【論文紹介】数時間で変わる心、変わらない脳：最新治療が示す新事実
大うつ病性障害の治療に新たな希望をもたらすエスケタミン。その迅速な抗うつ効果は、多くの患者さんにとって救いとなっています。しかし、エスケタミンが脳にどのような影響を与えるのか、そのメカニズムは完全には解明されていません。今回、最新の研究によって、エスケタミンは症状を改善する一方で、脳の白質の構造は、短期間では変化させない可能性が明らかになりました。
エスケタミンとは？従来の薬と何が違う？
エスケタミンは、近年承認された新しいタイプの抗うつ薬です。従来の抗うつ薬が効果を発揮するまでに数週間かかるのに対し、エスケタミンは数時間から数日という非常に短い時間で効果が現れる点が大きな特徴です。この迅速な効果は、自殺念慮などの深刻な症状を抱える患者さんにとって、大きな希望となっています。
脳の「白質」って何？
脳は、神経細胞が集まった「灰白質」と、神経細胞から伸びる軸索が集まった「白質」で構成されています。白質は、脳の異なる領域間の情報伝達を担う、いわば「脳の高速道路」のようなものです。この白質の構造に異常が生じると、脳内の情報伝達がうまくいかなくなり、うつ病などの精神疾患の原因となる可能性があります。
最新研究で何がわかった？
今回、中国の研究チームは、エスケタミンを2週間投与した大うつ病性障害患者さんと健康な人の脳を、拡散テンソル画像というMRI技術を用いて比較しました。その結果、大うつ病性障害患者さんでは、健康な人に比べて、脳の広い範囲の白質で、その構造の指標となるFA値が低下していることがわかりました。特に、脳の深い部分と表面をつなぐ投射線維と呼ばれる部分で、FA値の低下が顕著でした。
さらに、エスケタミン治療によって、患者さんのうつ症状、不安、自殺念慮は改善し、認知機能も向上しました。しかし、驚くべきことに、2週間のエスケタミン治療では、脳の白質のFA値に変化は見られなかったのです。また、投射線維のFA値の低下は、不安や自殺念慮の強さと関連していることも明らかになりました。
今後の課題と展望
今回の研究は、エスケタミンが大うつ病性障害患者さんの症状を迅速に改善する一方で、少なくとも2週間の投与では、脳の白質の構造を変化させない可能性を示唆しています。これは、エスケタミンの効果が、従来の抗うつ薬とは異なるメカニズムで発揮されることを示しているのかもしれません。
ただし、本研究は20名の患者を対象とした小規模なもので、エスケタミンと同時に別の抗うつ薬も併用されているなど、結果の解釈には注意が必要です。エスケタミンの効果のメカニズムを完全に理解するためには、より大規模で、より長期間の投与、プラセボ対照群の設定といった、さらに詳細な研究が必要でしょう。
エスケタミンは、大うつ病性障害治療に新たな可能性を開く薬剤として期待されています。今後の研究によって、その効果のメカニズムがさらに解明され、より効果的で安全な治療法の開発につながることが期待されます。
参考文献：Liu X, Wei Z, Li L, et al. Effect of continuous esketamine infusion on brain white matter microstructure in patients with major depression: A diffusion tensor imaging study. J Affect Disord. 2024 Dec 2;372:173-181. doi: 10.1016/j.jad.2024.12.002.
専門家向け解説
already known（既知の知見）:
大うつ病性障害（MDD）は、少なくとも2週間以上続く抑うつエピソード、気分、興味、認知、身体的愁訴の著しい変化を特徴とする一般的な精神障害である。
MDDは世界中で約3億人に影響を与え、生涯有病率は約4.4%であり、世界的な疾病負荷の第2位となっている。
MDDの病因は複雑で、モノアミン神経伝達物質、視床下部-下垂体-副腎軸、γ-アミノ酪酸（GABA）/グルタミン酸（Glu）系などが関与している。
GABAは気分と認知機能を調節する抑制性神経伝達物質であり、グルタミン酸は脳内で最も豊富な興奮性神経伝達物質であり、GABAの直接的な前駆体である。
エスケタミンは、2019年に米国食品医薬品局（FDA）に承認された新規作用機序の抗うつ薬であり、グルタミン酸放出、グルタミン酸受容体刺激、神経栄養因子伝導を増加させることで、気分障害を調節するN-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬である。
エスケタミンは、急速かつ長期的な抗うつ効果を持つことが示されている。
前頭前野辺縁系の神経回路が、MDD患者の感情調節障害に関与している可能性があり、帯状回、扁桃体、海馬、線条体、前頭葉などの脳構造が関与していることが、先行する機能的および構造的磁気共鳴研究で示唆されている。
髄鞘は、神経細胞間の電気的伝達と軸索の電位伝達に不可欠な、脂質に富んだ電気絶縁体である。
オリゴデンドロサイトは中枢神経系の髄鞘細胞であり、髄鞘形成と再生に不可欠である。
髄鞘化の障害、オリゴデンドロサイトの形態学的変化、脳白質の異常は、うつ病などの精神疾患の重要なメカニズムである可能性がある。
拡散テンソルイメージング（DTI）は、白質の構造的完全性と線維の方向を研究するために使用できる拡散強調画像技術である。
トラクトベース空間統計（TBSS）は、脳全体の白質線維束の骨格上のDTI指標を、事前の仮定なしに解析する技術であり、白質線維束のより信頼性の高いアライメントを可能にし、被験者間の最適な解剖学的対応を得る問題を軽減する。
DTIは、MDD患者の白質微細構造の変化を研究するために使用されてきた。
unknown（未解明の点）:
エスケタミンが急速に抑うつ症状を改善できることは臨床試験で示されているが、一部の患者は十分に反応しない。
薬物反応の背後にある神経画像メカニズムはほとんど解明されていない。
エスケタミンの抗うつ効果の根底にある神経生物学的メカニズム。
エスケタミン治療後のMDD患者における脳白質微細構造の神経可塑性。
current issue（現在の問題）:
エスケタミンの抗うつ効果に関連する神経画像メカニズムを理解する必要性。
MDDにおける白質異常とエスケタミン治療への反応との関連を調査する必要性。
エスケタミンの抗うつ効果の根底にある神経生物学的メカニズムの解明、特に、脳白質微細構造の神経可塑性に焦点を当てる必要性。
purpose of the study（本研究の目的）:
エスケタミンの抗うつ効果の根底にある神経生物学的メカニズムを解明すること。
TBSSを用いて、エスケタミン治療を受けたMDD患者における脳白質微細構造内の神経可塑性を調査すること。
エスケタミンの抗うつ効果が、DTIを用いた白質線維の完全性の回復と関連しているかどうかを調査すること。
Novel findings（新規な発見）:
MDD患者では、健康な対照群と比較して、広範囲の白質線維の完全性低下が認められ、特に投射線維で顕著であった（FA値の低下）。
FA値の低下は、連合線維（鉤状束、上縦束、外包）、交連線維（脳梁膝）、投射線維（前放線冠、皮質脊髄路、後視床放線、後放線冠、上放線冠、内包後脚、内包前脚）など、複数の領域で認められた。
エスケタミン治療は、MDD患者の抑うつ症状、不安症状、自殺念慮、認知機能を改善したが、脳白質の構造的変化は認められなかった。
投射線維（前放線冠と皮質脊髄路）におけるFA値の低下は、HAMAおよびBSIスコアと相関していた。
Agreements with existing studies（既存研究との一致点）:
MDD患者における広範な白質異常は、多くの既存研究と一致している。特に、投射線維の関与は、皮質と皮質下構造を繋ぐ線維の異常を示唆する先行研究と一致している。
放射状冠におけるFA値の低下が、脳由来神経栄養因子のDNAメチル化と関連し、MDDの病態生理学的変化と特定の脳領域の構造的変化を結びつける可能性を示唆した先行研究と一致している。
臨床的に寛解したMDD患者と現在のMDD患者の両方で、放射状冠のFA値が有意に低下し、放射状冠の線維完全性の低下がMDDの神経解剖学的マーカーとなる可能性を示した先行研究と一致している。
帯状皮質への皮質脊髄路の部分的な投射、および皮質脊髄路の完全性の低下が帯状皮質における感情処理に間接的に影響を与える可能性は、先行研究と一致している。
左皮質脊髄路、上縦束、右視床放線の軸索拡散率の低下が、ストループ課題の反応時間と関連し、これらの領域における線維完全性の低下が、非高齢MDD患者の認知機能障害の原因の一つである可能性を示唆した先行研究と一致している。
左皮質脊髄路の拡散率の増加が、MDD患者の自殺スコアと関連し、自殺傾向をもたらす神経免疫メカニズムがApo-Eと関連している可能性があることを示した先行研究と一致している。
脳梁膝、鉤状束、上縦束、外包を含む交連線維と連合線維におけるFA値の低下は、先行研究と一致している。
脳梁が前頭前野、帯状回、島を統合し、感情、認知、感覚情報の処理に関与しているという知見と一致している。
上縦束が発話産生障害および遂行機能と関連しているという知見と一致している。
鉤状束が腹側前頭葉と側頭葉を接続し、感情調節に関与しているという知見と一致している。
外包が、島皮質に近い白質の薄い層であり、下前頭回と上側頭回を接続し、橋の構造の損傷が言語システムに影響を与える可能性があるという知見と一致している。
グルタミン酸伝達がうつ病の病態生理学において重要な役割を果たし、脳内の神経回路を調節することで感情行動を改善できるという知見と一致している。
ケタミンがグルタミン酸系に作用し、グルタミン酸放出の増加、AMPA受容体の刺激、神経栄養シグナルの増強を引き起こし、シナプス機能に有益な効果をもたらすという知見と一致している。
ケタミンがD2受容体を介してドーパミン作動性神経伝達を回復させ、動機づけと報酬に関与する脳領域を調節できるという知見と一致している。
セルトラリンが選択的セロトニン（5-HT）再取り込み阻害薬（SSRI）であり、シナプス間隙における5-HTの再取り込みを選択的に阻害し、薬理効果を発揮するという知見と一致している。
静脈内エスケタミンがMDD患者のうつ病と不安を有意に軽減し、自殺念慮を急速に改善することを示す結果は、エスケタミンの迅速な抗うつ効果に関する複数の二重盲検無作為化試験と一致している。
鼻腔内エスケタミンが様々な用量で有意な抗うつ効果を示した先行研究と一致している。
MDD患者の自殺念慮が、エスケタミン鼻腔スプレーの初回投与後24時間で有意に減少したことを報告した先行研究と一致している。
経口ケタミンや鼻腔内エスケタミンと比較して、静脈内投与はより高い生物学的利用能とより高い奏効率を示すという知見と一致している。
エスケタミンが血行動態を安定させ、外科的ストレスと炎症反応を軽減し、認知機能の術後回復を促進する可能性を示唆した先行研究と一致している。
Disagreements with existing studies（既存研究との相違点）:
エスケタミン治療後2週間で、脳の白質線維の可逆的な回復が観察されなかった点は、MDDにおける白質線維の可逆的な回復が抗うつ効果と関連していることを示した一部の薬物療法に関する先行研究とは異なる。
8週間のセルトラリン治療がMDD患者の帯状回のFA値を変化させ、MDDの治療反応を予測できる可能性を示した先行研究とは異なる。
セロトニン再取り込み阻害薬が、扁桃体と視床縫線核の間のFAの変化が寛解転帰を予測するために使用できることを発見した先行研究とは異なる。
