【論文紹介】脳の白質は老化でどう変わる？性別と遺伝子がアルツハイマー病リスクに与える影響を大規模調査で解明
年を重ねるごとに、私たちの脳は少しずつ変化していきます。特に、脳の神経細胞をつなぐ「白質」と呼ばれる部分は、情報の伝達に重要な役割を果たしていますが、その変化には個人差があり、性別や遺伝的な要因が関係していることが分かってきました。
今回、国際的な研究チームが、9つの大規模な研究データを統合し、4,741人（平均73歳）もの脳の白質の変化を詳しく調べた研究成果を発表しました。これは、性別とAPOE ε4遺伝子（アルツハイマー病の強力なリスク遺伝子）が、加齢に伴う白質の変化にどのような影響を与えるのかを明らかにした研究です。
女性とAPOE ε4保有者で異なる白質の変化
研究チームは、「自由水補正後異方性比率（FAFWcorr）」と「自由水量（FW）」という、ちょっと難しい名前の指標を使って、脳の白質の状態を調べました。簡単に言うと、FAFWcorrは白質の「構造の健康度」、FWは白質に含まれる「水分の量」を表しています。
その結果、女性は男性に比べて、年齢を重ねるとFAFWcorrの値が低くなりやすいことが分かりました。特に、「結合線維」や「投射線維」と呼ばれる、脳の様々な場所をつなぐ重要な部分で、その傾向が顕著でした。つまり、女性は年齢とともに、脳の情報伝達ネットワークが弱くなりやすいことが示唆されたのです。
一方、APOE ε4遺伝子を持っている人は、持っていない人に比べて、年齢を重ねるとFWの値が高くなりやすいことが分かりました。特に、「辺縁系」や「後頭葉の交連線維」と呼ばれる、記憶や感情に関わる部分で、その傾向が顕著でした。つまり、APOE ε4遺伝子を持つ人は、年齢とともに、脳の特定の領域で水分の量が増えやすいことが示唆されたのです。
なぜこれらの違いが重要なのか？
これらの違いは、一見すると些細なことに思えるかもしれません。しかし、アルツハイマー病は、脳の白質にも異常が生じることが知られています。今回の研究で、女性とAPOE ε4遺伝子を持つ人で見られた白質の変化は、アルツハイマー病のリスクと関連している可能性があります。
つまり、この研究は、なぜ女性の方がアルツハイマー病になりやすいのか、なぜAPOE ε4遺伝子を持つ人はアルツハイマー病のリスクが高いのか、その理由を理解するための重要な手がかりを与えてくれたのです。
新技術で従来の指標では見えなかった変化を捉えた！
さらに注目すべきは、この研究では、従来の指標では見逃されていた、脳の白質の微細な変化を捉えることに成功した点です。研究チームは、自由水の影響を補正した、より精密な指標を用いることで、これまで見過ごされてきた、性別や遺伝子による白質の変化の違いを明らかにすることができたのです。
社会文化的要因も影響？人種による違いも
興味深いことに、この研究では、人種による違いも見られました。非ヒスパニック系黒人では、白質の変化と、性別やAPOE ε4遺伝子との関連が、あまり見られませんでした。 一方、非ヒスパニック系白人では、より明確な関連が見られました。
この結果は、社会経済的な状況や教育歴など、社会文化的な要因が、脳の白質の変化に影響を与えている可能性を示唆しています。
今後の研究で、アルツハイマー病の予防・治療に光
今回の研究は、性別とAPOE ε4遺伝子が、加齢に伴う脳の白質の変化にどのように影響を与えるのかを明らかにした、非常に重要なものです。しかし、これらの変化が、どのようにしてアルツハイマー病の発症につながるのか、そのメカニズムはまだ完全には解明されていません。
また、人種による違いをもたらす要因についても、さらなる研究が必要です。今後は、遺伝的な要因だけでなく、社会文化的な要因や生活習慣なども含めて、多角的に研究を進めていくことで、アルツハイマー病の予防や治療法の開発に大きく貢献することが期待されます。
この研究は、私たち自身の脳の老化について、そして、人類最大の課題の一つであるアルツハイマー病について、より深く理解するための、大きな一歩となるでしょう。
参考文献
Peterson A, Sathe A, Zaras D, et al. Sex and APOE ε4 allele differences in longitudinal white matter microstructure in multiple cohorts of aging and Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2024 Dec 22. doi: 10.1002/alz.14343.
専門家向け解説
already known（既知の知見）:
アルツハイマー病（AD）は、従来、灰白質の病理と関連付けられてきた。
近年、軸索喪失、脱髄、ミクログリア活性化など、ADにおける白質の異常が注目されており、これらの異常は発症の20年も前から生じうる。
家族性ADでは、若年期にアミロイドとタウが蓄積し、他の併存病理や血管リスク因子が少ないため、白質の微細構造損傷が海馬の体積変化や臨床症状の変化に先立って起こる。
女性、非ヒスパニック系黒人、APOE ε4キャリアは、臨床的ADのリスクが高い。
APOE ε4は、遅発性ADの最も強い遺伝的リスク因子である。
APOE ε4とADリスクとの関連は、女性および非ヒスパニック系白人においてより強い。
APOEはコレステロール輸送と脂質代謝において重要な役割を果たし、ミエリン維持にも関与している可能性がある。
unknown（未解明の点）:
性別とAPOE ε4というADリスク因子が、白質の微細構造に及ぼす影響は十分に解明されていない。
白質の微細構造がこれらの集団でどのように異なるかは、ADの格差を理解し、的を絞った介入策を開発するために重要である。
白質の微細構造における性差やAPOE ε4キャリア状態の差をもたらす生物学的・社会的経路は不明である。
性別とAPOE ε4キャリア状態が、黒人と白人において白質の微細構造に異なる影響を与えるかどうかは不明である。
大規模な縦断的データを用いて、性別とAPOE ε4キャリア状態が、加齢に伴う白質の微細構造の変化にどのように影響するかを調べた研究はほとんどない。
current issue（現在の問題）:
ADにおける白質障害は、微小血管疾患だけが原因ではなく、ADの発症を促進する病理学的メカニズムに少なくとも一部は関連している。
ADリスクにおける性差やAPOE ε4の影響の根底にあるメカニズムは完全には解明されていない。
人種カテゴリーは、最終的に認知に影響を与える社会的、経済的、環境的要因を含む社会文化的勢力の代理として機能する社会構造である。
非ヒスパニック系黒人は、非ヒスパニック系白人と比較して、ADおよび関連する認知症を発症する可能性が2倍高いが、アミロイド病理を有する可能性は低い。
これまでの白質の微細構造異常に関する研究の多くは、従来のDTIを使用しており、各ボクセルに組織と液体の両方のコンパートメントが含まれるため、部分容積効果による交絡がある。
purpose of the study（本研究の目的）:
加齢およびADにおける、性別とAPOE ε4キャリア状態が白質の微細構造に及ぼす影響について、これまでで最も包括的な全体像を明らかにすること。
性別とAPOE ε4キャリア状態が、白質の微細構造とどのように関連しているかを、自由水（FW）値を用いて縦断的に検討すること。
Novel findings（新規な発見）:
性別は、FAFWcorrと最も強く関連しており、女性は男性よりも時間経過とともにFAFWcorrが低かった。
性差は、結合線維と投射線維で最も顕著であった。
APOE ε4キャリア状態は、FWと全体的に関連しており、特に辺縁系と後頭葉の交連線維で最も強く、APOE ε4キャリアは非キャリアよりも時間経過とともにFWが高かった。
APOE ε4状態は、性別とFWまたはFAFWcorrとの関係を修飾しなかった。
従来の指標（例：AxDCONV）における全体的な関連は、細胞外水によるものであり、微細構造組織自体の違いによるものではないことを示唆している。
APOE ε4キャリアは、ADで影響を受けることが知られている管のFWメトリックに同じ変化を示す。
非ヒスパニック系黒人では、白質の微細構造指標とAPOE ε4または性別との間に限定的な関連しか見られなかったが、非ヒスパニック系白人ではより広範な関連が見られた。
Agreements with existing studies（既存研究との一致点）:
女性は感覚運動野の投射線維でFA値が低いことが、過去の研究と一致している。
結合線維は加齢に伴い影響を受けやすく、認知機能が低下した人では、認知機能が正常な人と比較して、FACONVとFAFWcorrの変化が大きいことが、過去の研究と一致している。
投射線維も異常な認知機能の老化と関連していることが示されているが、これらの関連はあまり確固たるものではない。
APOE ε4と白質の微細構造の違いとの関連は、過去の研究では一貫して見出されていない。
Disagreements with existing studies（既存研究との相違点）:
過去の研究とは異なり、APOE ε4キャリアと非キャリアの間で、FAFWcorrにほとんど差が見られず、FACONVには差が見られなかった。
