COVID-19 VACCINE 成分

2021年9月4日 12:47

nobulartからのコピペです

2021年8月20日、ロバート・ヤング博士（ Dr. Robert O. Young CPC, MSc, DSc, PhD, Naturopathic Practitioner, ジョン・ホプキンス大学の元研究責任者 Former Head of Research for John Hopkins University ）は、位相差顕微鏡、透過型および走査型電子顕微鏡、エネルギー分散型X線分光法を用いて、4種類のCOVID-19「ワクチン」を分析した結果を発表しました。この研究結果は、Pablo Campra博士（スペイン・アルメリア大学）およびJuan F. Gastón Añaños博士（スペイン・バルバストロ病院）が行った先行研究を確認し、さらに発展させたものです。これらの調査結果は下の表にまとめられています。

スクリーンショット 2021-09-24 093244

これらの物質のほとんどは、酸化グラフェンナノ粒子に結合していることが観察された。GOナノ粒子は壊死性であり、血液-空気関門、血液-精巣関門、血液-脳関門、血液-胎盤関門を含む（ただしこれらに限定されない）生理学的関門を通過することができる。筋肉内注射後、数ヶ月の間に、GOナノ粒子「送達プラットフォーム」の75%もの量と、以下に挙げるほとんどの物質が、哺乳類の体全体、血液、脳、その他の器官に広範囲に輸送される。酸化グラフェンの数ある毒性作用の一つに心筋炎（血栓症）がある。

covid-19ワクチンの特定成分

これらの結果は、ファイザー社とモデルナ社の製品の宣言された内容物の一部と組成的に一致しています。今後、内容物をさらに定量的に分析することで、メーカーが明確に特定していない、可能性の高い化合物を特定できるのではないかと考えています（質量分析とモル質量の導出により）。

COVID-19ワクチン宣言成分

このキメラのような異質なカクテルには、少なくとも1つの特許が存在します。2020年9月に提出します。

酸化グラフェンを担体としたナノコロナウイルス遺伝子組み換えワクチン
https://patents.google.com/patent/CN112220919A/en
概要
本発明は、ナノ材料と生物医学の分野に属するものであり、ワクチン、特に2019-nCoVコロナウイルスの核組換えナノワクチンの開発に関するものである。また、本発明は、ワクチンの調製方法および動物実験への応用に関するものである。新コロナワクチンは、酸化グラフェン、カルノシン、CpG、新コロナウイルスRBDを含む；酸化グラフェンのバックボーンにカルノシン、CpG、新コロナウイルスRBDを結合させる；CpGのコーディング配列をSEQ ID NO 1として示す。新規コロナウイルスRBDとは、新規コロナウイルス蛋白質受容体結合領域のことであり、マウス体内でRBDを狙った高力価の特異抗体を生成することができ、新規コロナウイルスの予防・治療を強力にサポートします。
分類
A61K39/12 ウイルス抗原
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解説
酸化グラフェンを担体としたナノコロナウイルス遺伝子組換えワクチン

技術分野

本発明は、ナノ材料と生物医学の分野に属し、ワクチン開発プラットフォームの開発に関するものである。特に、2019-nCoVコロナウイルス核組換えナノワクチンの開発に関するものである。また、本発明は、動物実験におけるワクチンの使用を含む。

技術分野

ワクチンは、主要な感染症を排除するための最終兵器であり、他の治療法に比べて最も低コストで先行敵の利点が多く、間違いなく国民にとって希望の持てるものとなり、天然痘はワクチン接種によって人間が排除し、小児麻痺の患者は99％減少し、ジフテリアなどの感染症は稀であり、麻疹、新生児破傷風などの病気の発生率は著しく減少しています。ワクチンが人間の健康に与える影響は過大なものではなく、新しいワクチンが次々と誕生することは、人類が感染症を克服するための大きな勝利なのです今日まで、ワクチンのように人間の健康に重要で永続的な深い影響を与えることができる医療はなく、また、ワクチンのように最小限のコストで地球上から病気をなくすことができる治療法もありません。
SARS-CoV-2の流行後、中国のさまざまな研究所がウイルス株の分離を完了し、ワクチン開発を大きく前進させ、SARS-CoV-2撲滅のための最終兵器が間もなく完成すると信じている。しかし、現在までにCoV感染症の治療用として承認されたワクチンや薬剤はなく、コロナウイルスの感染と発生の治療または予防に有効な薬剤の開発が強く求められている。
SARSやMERSなどのコロナウイルスワクチンの研究によれば、既存のコロナウイルスワクチンの主な標的点はコロナウイルスのSタンパク質である。真に効果的なワクチンを作るためには、体液性免疫反応や細胞性免疫反応だけでなく、粘膜免疫反応を誘導し、アジュバントの助けを借りて、Th1とTh2のバランスのとれた経路を誘導する必要があるという。現在、より多くのSARSやMERSワクチンの研究は、主にウイルスベクターワクチンやサブユニットワクチンに焦点を当てており、多くの研究が、SARSやMERSの難しさは、長期記憶B細胞の生成を促すことができない点にあることを示している。治癒したSARSやMERS患者の長期記憶細胞は2～3年しか持たないため、免疫記憶が生成されず、ワクチン開発の失敗を招いており、現在、6種類のコロナウイルスワクチン候補が臨床研究段階に入っているが、有効なワクチンは1つも承認されていない。

発明の開示

本発明は、コロナウイルス組換えワクチンを提供することを目的とする。

本発明の他の目的は、ウイルスの組換えワクチンの調製方法を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、ウイルスの組換えワクチンの使用を提供することである。

発明が解決しようとする課題】現在、従来のワクチンの問題点をどのように変え、免疫反応を高めるかは、常に考えられている問題であり、免疫原の免疫力を高め、身体の免疫反応能力を高めるためには、免疫原とアジュバントを混合することが最も基本的な方法であり、免疫アジュバントは、免疫原に対する身体の免疫反応を高めることができる促進剤である。CpGオリゴデオキシヌクレオチド（ODN）は、近年発見された非常に有望なアジュバントである。CpG ODNは、動物を用いたin vivo、in vitro、臨床試験において、より優れたアジュバント活性を示すことがわかっており、最も優れた研究はCpG7909とCpG1018です。2017.11.9 米国FDAのDynavax Technologies社が承認し、CpG1018をアジュバントとして使用したB型肝炎ワクチンが発売されていますが、これは世界で初めて承認されたCpG ODNアジュバントワクチンであり、18歳以上の成人のHBV感染予防に使用されており、複数の臨床試験で複数の異なる種類のCpG ODNがアジュバントとして使用されています。CpGはTLR9と結合して、未熟なpDC細胞を活性化し、自然免疫応答および適応免疫応答を誘導するが、単一のCpG構造では免疫細胞の活性化効果が限定的であり、エキソヌクレアーゼによって速やかに加水分解されやすいため、生体内での安定性が不十分であり、副作用も発生している。また、配列中に合成されたCpGオリゴデオキシヌクレオチド（ODN）は、刺激効果を高めることができ、CpGを抗原などの他のタンパク質と結合させた後、CpGオリゴデオキシヌクレオチドを結合させることで、非常に明白な免疫活性化効果を発揮することができます。
グラフェンは、sp混成軌道にある炭素原子が六角ハニカム格子を形成した2次元カーボンナノ材料である。有機材料の中で最も安定なベンゼン6員環を基本構造単位としており、現時点で最も理想的な2次元材料である。酸化グラフェン（GO）は、酸化グラフェンの誘導体であり、剥離したものである。ユニークなSP2ハイブリッド化、完璧な二次元構造とエッジの高い反応性という特性により、ハイブリッド構造に基づく治療プラットフォームは、設計・開発において理想的なロードおよびグラフト担体として使用することができ、ナノドラッグデリバリーシステム、生物学的検出、腫瘍治療、細胞イメージングなどの側面において重要な役割を果たします。

本発明は、上記の研究に基づいて完成したものである。
本発明は、CpG分子と組換えタンパク質を担持するためのフレームワークとして機能する酸化グラフェン材料に基づいた、全く新しいワクチン開発方法を開示するものである。この技術プラットフォームに基づいて、SAR-CoV-2のSpikeタンパク質のRBD領域の組換えタンパク質を組み合わせて、新しいナノ新冠ワクチンを調製する。調製されたナノ新冠ワクチンは、マウス実験においてより強い免疫原性を有し、高力価の抗体を生成することができる。
一態様では、本発明は、酸化グラフェン、カルノシン、CpG、およびRBDを含むコロナウイルスワクチンを提供する。本発明の好ましい実施形態では、ワクチンはGO-CAR-カルノシン-CpG-RBDワクチンと命名される。
酸化グラフェン（GO）は、グラフェンの酸化物であり、酸化後、酸化グラフェン上の酸素含有官能基が増加するため、酸化グラフェンはグラフェンよりも活性が高くなる。例えば、酸化グラフェンのモノリス上には水酸基やエポキシ基がランダムに分布し、モノリスの端にはカルボキシル基やカルボニル基が導入される。酸化グラフェンの一般的な市販品は、粉末、フレーク、溶液の形をしており、色は茶色～黄色である。
カルノシンは、学名をβ-アラニン-L-ヒスチジンといい、β-アラニンとL-ヒスチジンの2つのアミノ酸からなるジペプチドからなる結晶性固体である。カルノシンは強い抗酸化力を持ち、活性酸素や、酸化ストレスにより細胞膜中の脂肪酸が過酸化されて生成されるα-β不飽和アルデヒドを消去することができます。
CpGモチーフは、生体の免疫系を活性化する効果があり、アジュバントとして使用することができる。好ましくは、CpGコーディング配列は、SEQ ID NO 1として示される。
本発明におけるRBD（スパイク受容体結合ドメイン）、具体的には、コロナウイルスタンパク質（Sタンパク質）の受容体結合ドメイン（RBD）である。例えば、RBDタンパク質は、以下のように選択することができる。
PNTNLCPFGVFNATRFASVYONRKRSCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTVYADSFVIRGEVRQIAPGQTGKIADYNKLPDDFTGCVIAWNSNLDSKVGNYLFRKPFERDISTEYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYVVLSFELLHAP（SEQ ID NO 2）。
本発明のコロナウイルスワクチンは、活性化酸化グラフェン上にカルノシン、CpG、新規コロナウイルスRBDを結合させることで得られる。
本発明により提供されるコロナウイルスワクチンにおけるGOの投与量は、フレームワークベースとして使用され、その投与量は通常過剰であり、カルノシンの投与量はGOの約2倍とすることができる。また、生体高分子としてCpGや新型コロナウイルスRBDが使用されていますが、その投与量は少なく、通常、質量比でGOの1万分の1程度です。そして、RBDはCpGの2倍以上の量で使用され、例えば、CpG：RBD＝1：2〜10、好ましくは、RBDの投与量はCpGの3〜6倍である。
別の態様では、本発明は、コロナウイルスワクチンを調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップを含む。
CpG、RBDリコンビナントタンパク質およびカルノシンを入手するステップと
凍結乾燥したGO粉末をリン酸緩衝液に添加し、超音波処理を行うステップと
EDCおよびNHSを添加してGO溶液を活性化し、反応溶液中の過剰なEDC/スルホ-NHSを限外濾過で除去し、反応溶液のpHを中性に調整する工程。
反応液にカルノシン、CpG、RBD組換えタンパク質を加え、活性化したGOとインキュベートする。
過剰な非共役タンパク質を反応溶液から除去し、滅菌して使用した。
好ましくは、超音波の持続時間は2〜3時間である。超音波の条件は、200W、40kHzであった。
好ましくは、リン酸塩緩衝液は中性のpHを有し、例えば、6.8〜7.6、より好ましくは7.0〜7.4、または7.2である。
好ましくは、過剰なEDC/スルホ-NHSまたは非共役タンパク質を除去する方法は、限外濾過である。
本発明の好ましい実施形態では、酸化グラフェン、カルノシン、CpG、およびRBDの比率は、以下の通りである。26mgである。40mgである。1.2μg: (3-6）μgである。
好ましくは、反応温度は20〜28℃である。例えば、室温が用いられる。

本発明の好ましい実施形態では、GO-Car-カルノシン-CpG-RBDワクチンを以下の方法で調製する。EDC-NHS反応の改良を用いてGOをカルノシンに結合させ、26mgのGO凍結乾燥粉末を5.20mLのリン酸緩衝液（PBS、pH=7.4）に加え、25℃で3時間超音波処理（200W、40kHz）した。6.82 mg EDC（N1-((エチルイミノ)メチル-エン)-N3, N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、中国語：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド）と7.73 mg NHS（N-N-ヒドロキシスクシンイミド）を25℃で添加して、GO溶液を活性化した。反応液から過剰なEDC/スルホ-NHSを限外濾過で除去し、その後、溶液のpHを7.4に調整した。続いて，カルノシン40mg，CpG 1.2ug，RBD組換えタンパク質を様々な濃度で加え，活性化したGOと25℃で2時間反応させた後，限外ろ過により反応液から過剰な未結合タンパク質を除去した。これを「GO-Car-カルノシン-CpG-RBDワクチン」としました。最後に、GO-Car-カルノシン-CpG-RBDワクチン溶液を無菌フィルター(0.22um)に接触させ、その後の実験のために4℃で無菌容器に保存した。
本発明は、ヒトの免疫系を迅速に刺激することができ、感染ウイルスが確認された後に大量の予防ワクチンを迅速に生産することができるナノリコンビナントタンパク質ワクチン調製技術プラットフォームを確立したものである。この技術プラットフォームは、酸化グラフェンの表面にCOOH基や水酸基などの基が設けられているという特徴を十分に活かし、π-π結合の相互作用を利用して、スクリーニングされたRBD組換えタンパク質、CpG分子、カルノシンを一緒に組み立て、酸化グラフェンを骨格とするナノ組換えタンパク質ワクチンを調製する。このワクチンは、生体を刺激してSAR-CoV-2を狙った高力価のRBD中和抗体を生成させることができ、コロナウイルス感染症や将来の大規模な同種の流行を予防・治療するための技術的基盤を築くことができるものである。
別の態様では、本発明は、GO-Car-カルノシン-CpG-RBDワクチンの応用、すなわち、新たなコロナウイルスを予防するための医薬の調製におけるGO-Car-カルノシン-CpG-RBDワクチンの応用を提供するものである。
好ましくは、本組成物の適用により、新型コロナウイルスに対する生物の免疫力を向上させることができる。
好ましくは、GO-CAR-カルノシン-CpG-RBDワクチンは、RBDを狙った特異的な抗体を生成することができ、その特異的な抗体価が高いことである。本発明の実施形態において、ナノネオコロナワクチンは、マウス試験においてより強い免疫原性を実現し、高力価の抗体を生成することができる。
本発明は、以下のような有益な効果を有する。
本発明は、酸化グラフェン材料をベースにしたフレームワーク担持CpG分子と組換えタンパク質の全く新しいワクチン技術プラットフォームを開発し、SAR-CoV-2のSpikeタンパク質のRBD領域の組換えタンパク質と組み合わせて、新規ナノコロナウイルスワクチンを調製し、マウス体内でRBDを狙った高力価の特異抗体を生成することができ、新規コロナウイルスの予防と治療を強力にサポートすることができるという有益な効果がある。
図面
本願の実施形態における技術的解決策をより明確に説明するために、以下に実施形態に必要な図面を簡単に説明するが、以下の説明における図面は本願の一部の実施形態に過ぎず、当業者であれば創造的な努力なしに他の図面を得ることができることは明らかである。
図1は、GO-Car-カルノシン-CpG-RBDワクチンのマウス免疫を模式的に示した図であり、時間概略図である。
図2は、マウスを免疫してから28日後の血清中の特異的RBD抗体の変化と、マウスを免疫してから42日後の脾臓細胞によるサイトカイン産生の変化を示す図である。
詳細な説明
本願の実施形態における技術的解決策は、以下に明確かつ完全に説明され、説明された実施形態は、本願の実施形態の一部に過ぎず、すべての実施形態ではないことが理解されるべきである。本明細書で与えられた実施形態から、当業者が創造的な努力をすることなく導き出すことができる他のすべての実施形態は、本願の保護範囲に含まれるものとする。具体的に記載されていない方法および技術は、当該技術分野で従来から知られている技術を用いて行うことができる。例えば、cold spring harborのmolecular cloning handbookを参照されたい。

実施例1
酸化グラフェン（GO）-カルノシン-CpG-RBD組換え蛋白質ワクチン製剤の調製工程
ヒトとマウスの両方に交差反応するTLR9受容体核酸配列CpG ODN M362を選択し、その具体的な配列は以下の通りである。5 '-TCGTCGTCGTTC: GAACGACGTTGAT-3' (25 mer, SEQ ID NO 1), EDC-NHS反応の改良を用いてGOとカルノシンをカップリング, 凍結乾燥したGOの粉末26mgを5.20 mLのリン酸緩衝液(PBS, pH = 7.4)に加え、25℃で3時間超音波処理(200W, 40 kHz)した。6.82 mg EDC (N1- ((ethylimino) methyl-ene) -N3, N3-dimethyl propane-1,3-diamine, Chinese: 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide) と 7.73 mg NHS (N-N-hydroxysuccinimide) を 25 ℃で添加して GO 溶液を活性化した。反応液から過剰なEDC/スルホ-NHSを限外濾過で除去し、その後、溶液のpHを7.4に調整した。続いて，カルノシン40mg，CpG 1.2ug，RBD組換えタンパク質を様々な濃度で加え，活性化したGOと25℃で2時間反応させた後，限外ろ過により反応液から過剰な未結合タンパク質を除去した。これを「GO-Car-カルノシン-CpG-RBDワクチン」としました。最後に、GO-Car-カルノシン-CpG-RBDワクチン溶液を無菌フィルター（0.22um）に接触させ、その後の実験のために4℃で無菌容器に保存した。
実施例2
酸化グラフェン（GO）-カルノシン-CpG-RBD組換え蛋白質ワクチン免疫マウスの試験
6週齢の雌のBALB/cマウスを、図1に示すスケジュールに従って、0、14、28日目にそれぞれ皮下注射で免疫し、、で採血し、血清を分離して、RBDに対する特異的な抗体を検査した。42日目にマウスを犠牲にし、脾臓細胞を分離し、特異的なT細胞免疫反応とサイトカイン分泌を検査した。
免疫したマウスのグループ分けと投与量の決定。
1. (酸化グラフェン＋カルノシン）＋1.2ug cpG＋3ug RBD
(酸化グラフェン＋カルノシン）＋1.2ug cpG＋6ug RBD
3. 水酸化アルミニウム +6ug RBD (1: 1)
4. 6ug RBD
5. リポソーム（lipo） +6ug RBD群
マウスの系統 BALB/c mic (n = 6)。
GO-Car-carnosine-CpG-RBDワクチンをマウスに免疫するスケジュールは、採血して1回目の免疫を行い、マウスの免疫の起点とした。そして、（5）7日目に2回目の採血を行い、新しいコロナウイルス添加システムを検査して原理をマスターする。14日目に3回目の採血を行い、免疫力を高めます。28日目に4回目の採血を行い、免疫力を高め、血清中の抗体を検出し、陽性であれば脾臓細胞の採取を準備する。42日目に5回目の採血を行い、その後、血液を犠牲にして脾臓細胞を分離し、サイトカインの実験を行った。
試験の結果、GO-Car-カルノシン-CpG-RBDワクチンの3ug群および6ug群は、マウスを免疫した後、RBDに対する高力価の特異抗体を生成し、GO-Car-カルノシン-CpG-RBDワクチンは、従来のアジュバント群、RBD群およびリポソーム群と有意に異なることがわかりました（図2）。さらに、脾臓から分離したT細胞の特異的な免疫反応を解析した結果、GO-Car-カルノシン-CpG-RBDワクチンは、生体を刺激して特異的なIFN-γサイトカインを生成させ、生体の免疫力を向上させ、新型コロナウイルスの流行状況に対抗できることがわかりました。
以上の説明は、本願発明の具体的な実施形態についてのみであるが、本願発明の範囲はこれに限定されるものではなく、本開示の技術的範囲内で当業者が容易に想到し得る変更や置換は、本願発明の範囲に包含されるべきである。したがって、本願の保護範囲は、特許請求の範囲の保護範囲に従うものとする。
シーケンスリスト
<110> Shanghai nanotechnology and applied national center for engineering research Ltd
<120> nano novel coronavirus recombinant vaccine using graphene oxide as carrier
<130> 20200920
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial sequence
<400> 1
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<220>
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<400> 2
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1 5 10 15
Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys
20 25 30
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35 40 45
Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr
50 55 60
Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln
65 70 75 80
Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu
85 90 95
Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu
100 105 110
Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg
115 120 125
Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr
130 135 140
Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr
145 150 155 160
Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr
165 170 175
Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro
180 185 190

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製薬会社やバイオテクノロジー企業の多くは、少なくとも10年前から中国の企業と深く関わっていたようです。

1980年代以降、ファイザーは5億ドル以上、グラクソ・スミスクライン（GSK）は4億ドル以上、アストラゼネカは1億4千万ドル以上を中国に投資しています。アストラゼネカは上海に東アジア臨床試験センターを開設し、ロシュは上海にアジア初の研究開発センターを設立し、イーライリリーも上海に研究開発施設を開設し、ノボノルディスクは北京中関村（ZGC）ライフサイエンスパークに研究開発施設を設けています。また、GSKやPfizerも中国に研究開発センターを設置しています。