2024-08-28 Neurocrine (Q&A) 日本語
Topline Results for P2 Trial of NBI-1117568
Q1
非線形な用量反応に関連して、末梢および中枢神経系における各用量での曝露に関する情報を共有していただけますか？また、曝露に平坦域が存在するか、または一部の高用量が分離されない理由を説明できるものはありますか？少なくとも、仮説として20ミリグラムより優れていない可能性があるかもしれません。そして、少し視点を変えてみると、確かに精神薬で非線形な用量反応が見られることはありますが、ムスカリン系クラスでは特にこれが見られたことはありません。今回の化合物の真実と効果の大きさが、20ミリグラムと他の用量の間にあるという確信はどこから来るのでしょうか？そして、大規模な試験に進むにあたり、どうお考えですか？
見ての通り、非線形の用量反応曲線はよく見られるものです。
私が冒頭の発言で述べたように、これは様々な理由で発生する可能性があります。そしておっしゃる通り、ムスカリン系クラスではこれが見られたことはありませんでした。
これ以前の2つの薬剤、特にKarXTは30年間にわたり開発されてきました。30年間にわたり、多くの用量が研究されてきました。彼らは30年の試験を経て、効果が見られる場所を非常によく理解していました。ですから、これは予測できなかったことではないと思いますが、事前に予測できた可能性があります。
この試験は、効果的な用量を見つけ、安全性プロファイルを明らかにすることを目的としたものでした。安全性プロファイルを明らかにするために、複数の高用量を試しました。その点では非常に効果的でした。
なぜこの特定の分子、この特定のメカニズムでこれが見られたのかは、永遠に分からないかもしれませんが、20ミリグラムの用量が確実に実際の効果を持つということは明らかです。この効果は、データを徹底的に分析した結果、すべての分析方法で維持されています。つまり、ここで再現可能な反応を見ているということです。これは一次エンドポイントでの話です。
この反応は、プラセボと比較して早ければ1週目から分離し始め、3週目、4週目、5週目、6週目で統計的有意性が見られます。また、他のエンドポイントでも一貫してポジティブな結果が出ており、それが全体的にまとまり、非常に良好な効果の大きさを示しています。これが本当に重要なポイントです。ですから、一歩引いてこの状況を見てみると、我々や他の研究者がこのような用量反応曲線について満足のいく答えを得られるかどうかは、薬剤ごとに異なるかもしれませんが、確実に見られていることです。
本当に重要なのは、進めていく中で強い確信を持てる用量があるかどうかということです。我々にはそれがあります。
イリーがあなたの質問の最初の部分に答えます。
はい、ポール、これはかなり単純なことです。薬物動態に関して、曝露の平坦域は見られていません。末梢および中枢神経系の曝露に関して言えば、前臨床および第1相のデータに基づき、20ミリグラムの用量が患者にとって潜在的に効果的な曝露になると自信を持っていました。
ケビンが述べたように、用量反応に関しては、この種の試験で伝統的な用量反応が見られないのは珍しいことではありません。しかし、非常に励みになったのは、見られた高用量での忍容性と安全性でした。これにより、20ミリグラムの用量を第3相に進める明確な道筋が得られたと考えています。
Q2
568が直接アゴニストであることが、M4受容体を完全に分解する可能性があり、それが用量反応、あるいはその欠如を説明するものでしょうか？一方で、KarXTでは同じ効果が見られませんでした。
今、データが手に入ったので、568をアルツハイマー型精神病で検討する計画はありますか、それともその適応でより興味を持っている他の化合物がありますか？
私が言えるのは、ここで何らかの適応や感作が起こっているという証拠があるかどうかですが、そのようなことが起こっていることを示唆する前臨床や臨床の証拠はありません。したがって、どんな説明にも完全に結論を出せるわけではありませんが、これが説明の一つであることを示唆する証拠は手元にはありません。
他の適応症に関しては、いくつかの適応を進めています。M1を好むアゴニストや、M1とM4がバランスしたものなどがありますが、最も強い確信を持っているのは、M4における568です。これを進めていくつもりです。
Q3
スライド9を見ると、20ミリグラムの用量で治療効果が時間とともに増加し、5週目まで続いたようですが、その後20ミリグラムが少し後退し、PANSS（統合失調症症状評価尺度）で2ポイント減少したようです。4週目から6週目の間に何が起こったのか説明できますか？それとも、これは単にサンプルサイズの法則のようなものでしょうか？この点についてどのように考えればよいでしょうか？
そうですね、これはノイズのようなものです。我々の見解としては、これはよく見られる現象です。ここで最も重要なのは、全体の曲線の形状だと思います。再度強調すると、3週目から6週目までがすべて統計的に有意です。5週目まで効果がないわけではありません。そして6週目に下落が見られたとしても、それが統計的に有意であることを示すものではありません。実際、これはシステムのノイズ、こういった試験のノイズだと考えています。
他に何か付け加えることはありますか？
ええ、追加すると、私も完全に同意します。これは患者ごとや週ごとに多くの変動があるインタビュースケールで行われているもので、これが通常の範囲内だと考えています。
Q4
ムスカリン系プログラムについての知見が増える中で、試験間の比較が難しくなっている点についてお聞きしたいです。プラセボ調整後のPANSSスコアでは、KarunaやCerebellが行った以前の研究ほど印象的ではないように見えますが、絶対的なPANSSの減少や効果の大きさを考えると、より一致しているように思えます。他の研究との比較をどのように解釈していますか？
試験間の比較は常に難しいですが、あなたの指摘は非常に的確です。だからこそ、20ミリグラムの用量に対して高い自信を持っているのです。ここでの絶対PANSS低下が主な評価項目で18.2であり、これは効果の観点から非常に説得力があると考えています。
また、プラセボ反応の度合いにも非常に満足しています。これは、フェーズで実際に見られる可能性が高いものをより示唆していると考えているからです。その理由はいくつかあります。この研究は適応型の少し異なる試験デザインであり、以前の研究よりも多くのセンターが含まれていました。また、クラス内で三番目の薬であるため、期待バイアスがあったと考えられ、この試験がポジティブであると予想されていた可能性があります。そのため、プラセボ反応を見られたことに非常に満足しています。その結果、7.5が得られたということです。
Q5
プレスリリースと以前の自殺に関するデータには、化合物の心血管（CV）効果について言及されていますが、 adverse event（副作用）表には含まれておらず、詳細もあまりありません。もう少し詳しく説明していただけますか？568の心血管効果にはどのようなものがあり、どれほどの重症度で、どのくらい持続するのでしょうか？
はい、お答えします。心血管（CV）効果が副作用表に含まれていないのは、実際には何も見られなかったからです。それは私たちにとって非常に励みになりました。この試験でテストされたすべての用量において、特に臨床的に関連性のある高血圧の信号は見られませんでしたし、以前に見られた起立性低血圧の問題もありませんでした。全体として、心血管の安全性プロファイルについては、すべての用量において非常に良い結果が得られたと感じています。
Q6
20ミリグラムの用量を見てみると、その用量群で他の群に比べてドロップアウトが少し多かったように見えます。ドロップアウトの理由についてもう少し詳しく教えていただけますか？また、その患者のPANSSデータがどのように補完されたかについても説明してください。
それから、40ミリグラム1日1回の群に割り当てられた患者で、用量調整ができずに20ミリグラムのままの患者がいた場合、その患者のPANSSスコアの改善度についても教えていただけますか？
いいえ、実際には、すべての患者が割り当てられた用量レベルまで調整できました。ドロップアウトに関しては、これは小規模な研究であるため、グループ間でドロップアウト率に若干の違いが見られるのは当然です。ドロップアウトの定義としては、研究において少なくとも1回のベースライン後の評価が必要でした。実際に、ドロップアウトの影響を検討した場合も、その点については考慮されています。
Q7
40ミリグラムの用量群には最初に20ミリグラムの導入が1週間ありました。そして、1週間で20ミリグラム用量群での効果の分離が見られました。40ミリグラムの患者で20ミリグラムから開始した場合、その1週間の間に臨床的な利益は見られましたか？
それと、カイルが次期CEOになるとのことですが、データに対するご感想をお聞かせいただければと思います。
現実として、サンプルサイズは比較的小さいです。初回の中間分析で見た患者数に関しても、1週間時点での効果は比較可能でした。そして、その時にお伝えしたように、そのグループ全体が良好な忍容性により40ミリグラムの用量レベルに移行しました。
私からのコメントですが、NeurocrineではNxeraと共にムスカリン作動薬単体または併用について考えています。この分野で12年以上の経験があり、今日がとても充実している理由がいくつかあります。
一つは、Ingrezzaと遅発性ジスキネジアを考えると、抗精神病薬の長期使用によって引き起こされる疾患を治療する医薬品です。Neurocrineでは常に長期的なビジョンを持ち、現在サービスを提供している患者に対して遅発性ジスキネジアがない代替医薬品を提供することを目指してきました。ムスカリン作動薬、特に568でその機会があると考えています。
もう一つの興奮する点は、ここで示された有効性は基本的なものであり、さらに安全性、忍容性、1日1回の投与の利便性（食事の影響がない）などが加わることで、他の適応症や異なる患者集団に安全かつ便利に展開できる可能性があることです。
Q8
もう一つ、プラセボ反応について質問させてください。
患者さんに対して、ウォッシュアウトは行われましたか？それがプラセボ反応に影響を与えた可能性はありますか？
また、実際の世界では、今後二つのムスカリン作動薬が効く患者においてプラセボ反応が改善する可能性があることは理解していますが、数年後にこのアセットをどのように他の先行薬と差別化するつもりですか？
まず最初にウォッシュアウトについてですが、はい、被験者は研究に入る前に治療を中止していました。このようなプログラムでは珍しくないことですし、最近実施された急性統合失調症の研究と一致しています。ただし、私たちはこの研究で見られたプラセボ反応には非常に満足しています。これは、これらのタイプの研究が行われる広い環境での状況をより反映していると考えています。
差別化の観点からは、非常に説得力のあるベネフィット・リスクプロファイルを持っていると信じています。これは、PANSSの低下に関する効果データの強さ、絶対値および効果サイズ、さらに忍容性と安全性プロファイルを含んでいます。カイルが言及した通りです。
それに追加すると、ムスカリン系のクラスにおいては、ムスカリンシステムを活性化するために三つの異なるアプローチがあると見ています。20年以上この分野に関わってきた私としては、ムスカリン系の薬理学を活性化しようとする三つの全く異なるアプローチを見るのは初めてです。
まず一つのアプローチとして、KarXTがあります。これは広範なアゴニズムアプローチを採用しており、ムスカリンのサブタイプの一部にオフターゲット効果があります。この解決策は、オフターゲットの薬理学に関連する副作用をブロックする広範なムスカリン拮抗薬を追加することです。しかし、完全に適合するわけではありません。そのため、アゴニストの安全性およびトレラビリティの懸念と、広範な拮抗薬の安全性およびトレラビリティの懸念の両方があります。また、1日2回の投与であり、異なる患者集団で見られるように、3回投与の場合もあります。
それに対して、568の差別化は非常に明確です。効果、安全性、トレラビリティ、1日1回の投与の利便性、食事の影響がないことなど、リストは続きます。これは非常に明確なアプローチであり、今後の差別化に向けて頼りにするつもりです。
システムを活性化する他の方法として、M4陽性のアロステリックモジュレーターがあります。アゴニストとは異なり、PANSSはアセチルコリンレベルの存在を要求します。
Q9
1QにR&D部門の能力についてケビンに質問したと思います。その時には、すべてを実行することはできないという認識があったと思いますが、その後、Ampaをフェーズ3に進め、さらにこのプロジェクトも進めています。つまり、実質的にすべてを実行しているように見えます。その中には、他の中期ポートフォリオの優先順位に関する何らかの前提が含まれているのでしょうか？また、今後のR&Dラインについてどのように考えるべきかについての考えがあればお聞かせください。ありがとうございます。
はい、まずは私からお答えしますが、その後は今後一緒に仕事をすることになる人たちにもお話ししてもらうつもりです。
まず言いたいのは、私たちは予想を超えて成功していますね。ここ数週間で精神疾患の治療において非常に重要な二つのメカニズムが明らかになり、どちらも非常に良い結果が出ましたので、これらには絶対に投資を続ける価値があります。
私たちは常に優先順位の見直しを行っています。逃げるつもりはありません。進むにつれて失敗もあれば、成功もあるでしょう。自然が一部の優先順位を決めることになりますが、マネジメントとしては優先順位を慎重に管理する責任があります。
データには本当に恵まれています。
Q10
統合失調症における 568 の用量反応を考慮すると、アルツハイマー型精神病などの他の適応症に対する用量をどのように考えるべきでしょうか?
次に、PANSS の正のサブスケールと負のサブスケール スコアについて、さらなる見解はあるでしょうか？ 認知に関連するものなど。
明らかに、ここで 20 ミリグラムの用量レベルで得られたデータに非常に自信を持っており、非常に満足していると言いたいと思います。そして、それを統合失調症にも応用でき、その用量を考慮すると、それもまた、他の兆候に対しても有利な立場にあります。
明らかに、他の適応症について検討する際には、用量の観点からさらに検討する予定であり、サブスケールに関して前進する際には必ず最新情報をお知らせします、とプレスリリースで報告しました。そして私たちのプレゼンテーションでは、サブスケールは陽性と陰性であり、どちらも主要エンドポイントで統計的に有意でした。
そうする理由は、この分野ではこれらがより臨床的に代表的であり、理解することが重要であると実際に一般的に信じているためです。効果がなかったり、PANSSのサブスケールでの発見が無いからこれだけを提示したわけではありません。実際、PANSSのサブスケールで確認されたのは統計的なものでした。
Q11
フェーズ3の試験を見据えて、20ミリグラムの1日1回用量を超える追加の用量を検討する予定はありますか、それともプラセボ対照の1対1のランダム化試験に絞って進めるつもりでしょうか？ちょっと気になったもので。ご存じの通り、AbbVieは現在、いくつかの決定的な研究で用量の探索を続けています。どうぞよろしくお願いします。
その点については最終的な決定はしていません。データはまだ比較的新しいですし、それでも、前臨床およびフェーズ1のデータから、20ミリグラムの用量が効果的である可能性が高いという自信は持っています。
低用量の検討の可能性についてですが、それは今後の議論の一部になるでしょう。そのため、まだ最終的な判断はしていません。
ただし、フェーズ3の試験においては、できるだけシンプルで分かりやすいデザインを目指すつもりです、という点はご指摘の通りです。
Q12
568についてですが、なぜフェーズ1bでの有効性の結果よりも劣っていると思われるのでしょうか？これは、アセチルコリンのレベルが低下している患者において、オルソステリックよりもアロステリックがより効果的である可能性を示唆しているのでしょうか？
この結果は、エムラプラジンで見られた結果と意味のある違いがあるとは考えていません。
私たちは、総PANSSスコアの低下には非常に自信を持っています。この研究でのプラセボからの変化の違いは、基本的には異なるプラセボ反応によって引き起こされていると考えています。具体的には、より高いプラセボ反応が見られ、これは他の試験で見られるであろう反応をより反映していると思われます。
また、効果量を見てみると、それらはほぼ同じ水準です。
Q13
これまでに見られた心血管系への影響、またはその欠如についてフォローアップしたいと思います。 それに基づいて、追加の研究を行う必要はないと予想されているのでしょうか？具体的には、高血圧や血圧に対する心血管系の影響をより詳細に説明するために、追加の研究が必要ないということでしょうか。また、フェーズ3の研究では変動を最小限に抑えるためにどのような手順を踏んでいるのでしょうか？ 何かコメントを追加していただけると幸いです
はい。 心血管研究についてですが、クラスを考慮すると、その実施が求められると完全に予想しています。フェーズ2のデータに基づいて、その点について心配する必要がないという自信は持っていますが、このクラスの薬剤にはその要求があることは予想されるでしょう。
また、変動の管理に関しては、まずはサミール・ジャズさんと全ての臨床開発チームに感謝の意を表したいです。フェーズ2の臨床試験では、変動を管理するために非常に厳密な運営を行い、サイトとの連携や継続的な作業が必要であることを理解していました。このアプローチはフェーズ3でも継続していく予定です。
Closing Remarks by Kevin Gorman, Ph.D.
皆さんからの質問に感謝しています。伝統的な用量反応が見られないことは、物足りないと感じるかもしれないと理解しています。
ですが、皆さんの質問は核心を突いており、私たちに挑戦してくれました。私たちの回答には高い自信が示されており、その自信は20ミリグラムの用量に基づいたデータによって支えられています。非常に良い用量を特定し、前進するためにわずかに残る用量ではないと判断しました。
この用量、試験、そして20ミリグラム用量に関するデータをあらゆる角度から検討しても、それが崩れることはありません。むしろ、非常に堅牢です。アイリーが言ったことは、精神科試験ではあまり耳にすることがないかもしれませんが、高いプラセボ効果が見られたことに非常に喜んでいます。それは、実際に非常に満足のいく結果です。フェーズ2の試験がフェーズ3で見られるであろう結果を示すものであると考えています。
フェーズ3では、フェーズ2で発見したプラセボ効果を改善する要素があり、フェーズ2に比べてプラセボ反応を追加する要素も見られるでしょう。
総じて、私たちの信念は、試験に関わっているこのチームのメンバーたちの30年の経験に基づき、プラセボ反応が今回のように見えるだろうというものです。そして、フェーズ3でこのような効果サイズを期待しています。
市場に出ている製品や競合他社のデータを見ると、すべてのエンドポイントがその時点ごとに一致していることがわかります。私たちの方で防御的な姿勢は見られないと思います。
私たちが伝えようとしているのは、一貫性、効果の堅牢性、そしてこの患者集団および今後この薬で研究する患者集団にとって同様に重要な安全性です。
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