プログラマブルsiRNA治療薬

Makisey

年２回投与で治療効果見込めるという利点はあるが、自己免疫系への懸念とコストの問題が重大

Khvorova, Anastasia. “SiRNAs—A New Class of Medicines.” JAMA, June 12, 2023. https://doi.org/10.1001/jama.2023.4570 .

要約 written with ChatGPT4

作用

  • siRNA（小さな干渉RNA）は、小分子や生物製剤に加えて治療法の第三のクラスを代表するいくつかの核酸分子の一つです。siRNAは、遺伝子をオフにするための基本的な細胞メカニズムを利用して、任意の分子ターゲットを高い効力と特異性、そして長期間の効果でダウンレギュレートすることができます。

  • siRNAが目標とする組織の細胞に取り込まれると、RNA干渉（RNAi）と呼ばれる細胞の検索エンジンを利用して、病気の遺伝子をオフにします。siRNAは、RNA誘導サイレンシングコンプレックス（RISC）と呼ばれるRNAi機構を、目標遺伝子から転写された相補的なメッセンジャーRNA（mRNA）に結合するように誘導します。これにより、mRNAのクレベージが誘発され、タンパク質への翻訳が防止され、遺伝子が実質的にオフにされます。

  • siRNAの化学構造はその薬物動態と薬力学を駆動し、適切な組織への配送のために最適化されると、その組織内の任意の既知の遺伝子配列を、siRNA配列のみを変更することで沈黙させることができます。このプログラム可能性により、新たな潜在的な治療薬の探索と開発のパイプラインが3～6ヶ月で可能になり、化合物の臨床評価への迅速な進行が可能になります。

  • 肝臓疾患の承認されたsiRNA薬の基礎は、ガラクトースの糖誘導体（GalNAc）がsiRNAに結合して肝細胞への選択的な取り込みを可能にする化学構造にあります。肝外配送のためには、他の化学戦略が検討されています：リポイド結合、タンパク質結合、そして多価性。リポイド結合は、親油性とリポイド鎖の長さに部分的に駆動された広範な組織分布を支援します。

  • siRNAが投与されると、分布とクリアランスの最初の段階は数時間で発生します。細胞の内部化の主要なメカニズムは、エンドサイトーシスで、これにより大量のsiRNAカーゴが細胞のエンドソームやリソソームのコンパートメント内に閉じ込められます。この閉じ込めは、siRNAベースの治療法の効果の持続時間にとって鍵であり、RISCにローディングするために月単位でゆっくりと放出されるsiRNAの細胞内デポを作ります。リソソーム環境での分解を防ぎつつ、RISCと相互作用する能力を保持するためには、siRNA構造の化学的修飾が必要です。高度なsiRNA分子は、長期間の効果に必要な糖、バックボーン（糖間の結合）、及び末端リン酸の変化という組み合わせで化学的に修飾されています。




重要な臨床治療上の考慮事項　written with ChatGPT4

  • siRNAは、医師の治療ツールボックスを拡大する可能性があります。現在、承認されているsiRNA薬は5つあり、高コレステロール血症のためのインクリシラン、急性肝細胞性ポルフィリン症のためのギボシラン、初発性過酸化尿症タイプ1のためのルマシラン、および遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシスのためのパティシランとヴゥトリシランがあり、他にも臨床開発中の薬があります。結合siRNAの臨床効果の持続時間は1回の皮下注射後1から6ヶ月で、より新しいsiRNA化学では効果が9から12ヶ月持続するようになりました。

  • 年2回の投与が可能なことはsiRNAの利点です。これは、米国食品医薬品局（FDA）による最近のインクリシランの承認例に見られます。インクリシランは、PCSK9をダウンレギュレートし、血中コレステロールレベルを少ない副作用で低下させるために年2回の注射が必要です。インクリシランは初めてスタチン耐性の高コレステロール血症の患者のために開発されましたが、スタチンへの服用順守が問題となっているため、高コレステロール血症の患者の一次治療となる可能性があります。

  • 肝臓で発現するアンジオテンシノゲンを標的とするsiRNAであるジレベシランは、高血圧治療のために探求されています。希少な遺伝性疾患の治療から、siRNAの標的化に適したメカニズムを持つ一般的な疾患の治療へと、siRNA薬の応用が移行することは、一般的な臨床医学に長期的な影響を与える可能性があります。

  • siRNA薬の効果の持続期間の延長は、利点である一方で、特に検証が十分でない標的に対しては重要な安全性の考慮事項でもあります。siRNAの効果を逆転させるには時間が必要であるか、または薬剤特異的な阻害剤の開発が必要です。

以下は直接訳(DeepL)

価値

siRNAは、化学合成により容易に製造でき、保存が可能で、投与頻度も少ないことから、肝臓の適応症におけるsiRNA治療薬の価値は証明されている。siRNA治療薬の製造コストは低下しており、1年間の薬剤供給量（≒100-500mg）の材料費が消費者価格に大きく寄与することはないと予想されます。しかし、米国では現在、承認された薬剤で1年間治療した場合の価格は50万ドルを超えることもあります。

肝臓以外での有効性と安全性が臨床的に証明されれば、siRNAは多くの適応症に対して費用対効果の高い治療選択肢となる可能性があります。また、siRNAはプログラム可能であるため、ユニークな遺伝的変異に影響される個人の病気の治療にも適している可能性があります。

エビデンスベース

肝臓に送達するためのsiRNAの構造を確立した後、5つのsiRNA医薬品が急速に開発され、肝臓に関連する適応症で承認され、さらに多くの医薬品が後期臨床開発段階にあります。何千人もの患者が治療を受け、肝臓を標的とするsiRNAの安全性と有効性は確立され、承認された5つの薬剤（インクリシラン、ジボシラン、ルミシラン、パティシラン、ブトリシラン）についてエビデンスに基づく臨床ガイドラインが利用できます。中枢神経系、肺、筋肉、胎盤を含む疾患については、化合物は前臨床で有効性を示しているが、効果の持続時間や安全性プロファイルを決定するために臨床試験が必要である。

結論

プログラマブルsiRNA治療薬は、ますます多くの希少疾患の治療に有効であることが実証されている。このアプローチは、siRNAベースの介入に適したメカニズムを持つ一般的な疾患をターゲットとして、より一般的に使用されるようになっている。現実世界での効果、副作用、そして疾患治療におけるこの新しいアプローチの価値については、まだ多くのことが分かっていない。

Translated with DeepL

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