⑥ケネディ政策案：代謝の健康と疾患におけるpH恒常性の重要性:膜プロトン輸送の重要な役割
要約
要約
細胞内の有機酸から解離したプロトンは、部分的に緩衝されます。そうでない場合、それらは原形質膜を介して細胞外液に輸送され、循環中に緩衝されるか、尿と呼気ガスに排泄されます。モノカルボン酸トランスポーターやNa+/H+交換体などのいくつかのトランスポーターは、骨格筋や肝臓などの代謝組織の細胞における原形質膜を介したプロトンの取り込みと出力に重要な役割を果たしています。また、体液の生理的pHの維持にも貢献します。したがって、これらのトランスポーターの障害は、細胞の機能不全、疾患、および異常なpHに関連する身体能力の低下を引き起こします。また、Hb(ヘモグロビン)やアルブミンなどのpH緩衝液を含む血液とは異なり、間質液のpH緩衝容量が少ないため、代謝組織の間質空間の液液pHが変化しやすく、間質液のpHの低下がインスリン抵抗性の発症を媒介する可能性があることが知られています。対照的に、習慣的な運動と食事介入は、トランスポーターの発現/活性を調節し、体液のpHを維持し、健康的なライフスタイルが疾患の予後に及ぼすプラスの効果を部分的に説明できる可能性があります。
1. イントロダクション
体液のpHは、生細胞で生成される有機酸から生成されるプロトン(H+)の含有量によって決まります。乳酸(乳酸-/H+)は典型的なプロトン源であり、生理的pHの調節に関与しています。骨格筋や脂肪組織などの代謝組織では、解糖系の嫌気性代謝がグルコースとグリコーゲンの乳酸への変換を媒介します。乳酸のpKaは3.80であるため、生理学的条件下では直ちに乳酸(乳酸)と陽子に解離し、細胞内pHが低下します。解糖系の中間代謝産物であるピルビン酸(ピルビン酸-/H+)もプロトンの供給源ですが、乳酸に比べてプロトンの生成量ははるかに少なくなります。さらに、ケトン体などの代謝産物もプロトン源として機能します。典型的なケトン体であるβ-ヒドロキシ酪酸(β-ヒドロキシ酪酸-/H+)は、肝臓での脂肪酸代謝の結果として生成され、またβ-ヒドロキシ酪酸の陰イオンとプロトンに解離し、細胞内pHの低下につながります。
ほとんどの生細胞の細胞内pHは、電気化学的な力によって原形質膜を受動的に輸送される陽子によって生成されるpHと比較してアルカリ性です。重炭酸塩-炭酸塩系、タンパク質-プロトン結合、リン酸などの緩衝系に加えて、いくつかの膜トランスポーターがサイトゾルからのプロトン除去に関与し、細胞内のアルカリ性pHを維持する上で重要な役割を果たします(図1)。ほとんどの哺乳類細胞では、H+-モノカルボン酸共輸送体(MCT)は、プロトンとモノカルボン酸アニオンを共輸送することにより、乳酸、ピルビン酸、β-ヒドロキシ酪酸、アセトアセテートなどのモノカルボン酸の細胞膜を越える輸送に関与しています[1–3]。Na+/H+交換体(NHE)や重炭酸塩依存性交換体などの他のトランスポーターも、サイトゾルから細胞外空間へのプロトン押し出しに寄与します[4、5]。このレビューでは、細胞内および細胞外液のpH調節におけるプロトンの膜輸送系の重要な役割と、生理的恒常性の維持と疾患の発症予防におけるその重要性に焦点を当てています。
図 1.
代謝組織の細胞内および細胞外液におけるプロトン産生とその輸送速度。代謝細胞における解糖系嫌気性代謝とβ酸化を上昇させることにより、乳酸やケトン体などの有機酸の生成が促進されます。体液のpHは、緩衝系、原形質膜からの流出、酸排泄によって厳密に維持されています。モノカルボン酸トランスポーター(MCT)およびNa+/H+交換体(NHE)は、サイトゾルから細胞外空間へのプロトン押し出しに寄与します。Hb(ヘモグロビン)やアルブミンなどの細胞内液や血液を含むpH緩衝液とは対照的に、間質液のpHは、タンパク質などの緩衝因子の利用可能性が限られているため、酸性ストレスによって容易に低下する可能性があります。
2. pH調節における原形質膜を横切るプロトン輸送
体液のpHの調節は、酵素タンパク質を介したほとんどの化学反応の活性が体液のpHに依存するため、ホメオスタシスの最も重要な生理学的機能の1つです。体液のpHの恒常性を維持するために、サイトゾルから細胞外空間、そして最終的には体外へのプロトン排泄に加えて、さまざまな緩衝システムが利用されています。しかし、有機酸の産生が進んだり、緩衝・排泄システムが損なわれたりすると、体液が酸性になり、異常状態につながります。典型的な例は、激しい運動に反応して骨格筋の乳酸産生が上昇することであり、これは体液アシドーシスを引き起こし、筋肉の収縮を防ぎます[6、7]。筋細胞の原形質膜を横切るプロトン輸送は、適切な細胞内pHを維持するために重要です。骨格筋は、特に収縮時に酸を生成する主要な代謝器官です。激しい筋肉の収縮は、細胞の緩衝能力に関係なく、40 mMを超える乳酸が蓄積すると、筋肉内pHが-6.5に劇的に低下する可能性があります[6–8]。いくつかの研究では、筋肉の収縮中に細胞内pHが低下し、プロトントランスポーターがないと回復段階で基底状態への回復が遅れることが示されています[9]。この遅延は、プロトントランスポーターがpHの恒常性を維持する上で重要な役割を果たしていることを示唆しています。実際、プロトントランスポーターの機能は、pH維持の能力に関与しています[9、10]。特に、細胞内プロトンの 80% 以上は、収縮する筋肉では乳酸共輸送を介して輸送されますが、残りの部分は NHE および重炭酸塩依存の輸送によって輸送されます [8, 11]。肝臓は、有機酸の代謝と密接に関連している別の器官であり、ケトン体(すなわち、アセト酢酸およびβ-ヒドロキシ酪酸)を生成し、脂質を代謝し、糖新生を介して乳酸をグルコースに変換します。したがって、この器官は酸性条件を生成し[12–14]、細胞内pHは緩衝機能とともにプロトン押し出しによって維持されるべきです。
MCTは、溶質キャリア(SLC)16の一部で、合計14のメンバーを含み、モノカルボン酸を共輸送することにより、原形質膜を横切るプロトン輸送に重要な役割を果たします。各アイソフォームは異なる輸送速度を持ち、特定の細胞内部位に特異的に位置しています。MCT1–MCT4は、乳酸、ピルビン酸、ケトン体などの脂肪族モノカルボキシレートを輸送し[2]、細胞膜を1:1で横切る輸送方向は、細胞内外のプロトンとモノカルボン酸塩の濃度勾配によって決定されることが示されています[15–17]].したがって、これらのアイソフォームは、細胞内のpHを維持するプロトン輸送に重要な役割を果たします。特に、2つのMCTアイソフォーム(MCT1およびMCT4)の発現は、筋肉における乳酸処理に関連しています。MCT1は高度に発現し、酸化筋のサルコレンマル膜とミトコンドリア膜の両方に位置します[18–20]。一方、MCT4は主に解糖筋の原形質膜に位置し、乳酸排出に寄与すると考えられています[19、21]。対照的に、MCT2は主に肝細胞の膜上に位置し、ケトン体の押し出しに寄与します[22]。ファミリーの他のメンバーは、異なる基質特異性を持っています。例えば、MCT6は利尿薬であるブメタニドを輸送することが示されており[23]、MCT 8は甲状腺ホルモン輸送体として作用し[24]、MCT9は潜在的なカルニチン押出輸送体であり[25]、MCT10はヨードチロニンとともに芳香族アミノ酸の低親和性輸送体として同定されています[26]。さらに、NHEは、細胞内と細胞外のNa+濃度の間の化学勾配を使用して細胞内プロトンを細胞外Na+と交換することにより、細胞内pH恒常性に重要な役割を果たす別の主要なプロトントランスポーターとして知られています[4、27]。現在、哺乳類には10種類のアイソフォームが存在することが知られています。NHE1–NHE5は特定の組織の原形質膜上に位置し、NHE6–NHE9は細胞内小器官の膜上にあります[27–29]。特に、NHE1はユビキタスアイソフォームとして認識されており、代謝器官の恒常性維持に重要な役割を果たしています。
原形質膜を横切るプロトン輸送は、細胞内および細胞外液のpHの維持に重要です。特に、プロトン排泄と重炭酸塩再吸収は、腎尿細管の重要な機能として認識されています。尿中へのプロトン排泄は、主に、腎臓全体で発生する重炭酸塩再吸収の約80%に関与する近位回状尿細管の頂端原形質膜にあるプロトンATPaseとNHE3の両方によって媒介され、Hb(ヘモグロビン)やアルブミンなどのpH緩衝液も含む血液中の主要な緩衝系として機能します[30、31]。重炭酸塩は、頂端膜上の触媒性炭酸脱水酵素を介してプロトンと反応し、CO2を生成します。次に、基底外側のナトリウム-重炭酸塩共輸送体によって血液中に輸送されます[32]。
3. pHの乱れと疾患の発症
哺乳類の動脈血の正常な生理学的pHは厳密に7.40に維持されています。血液にはHb(ヘモグロビン)やアルブミンなどのpH緩衝液があります。正常なpHから0.05単位以上低下すると、アシドーシスが発生します。.糖尿病患者の体液は慢性的に酸性であり、血中のケトン体濃度の上昇によって引き起こされる特徴的なケトアシドーシスを示します[33、34]。骨格筋、脂肪組織、肝臓などの代謝組織におけるインスリン抵抗性は、グルコースの代わりに脂質をエネルギー基質として利用するのを促進します。糖代謝障害による過剰な脂肪分解は、遊離脂肪酸の循環につながり、脂肪酸の酸化による肝臓の糖新生を促進し、大量のケトン体を生成します。これにより、プロトン過剰がさらに加速し、糖尿病患者に見られる代謝性ケトアシドーシスにつながります。このような酸性状態は、ホスホフルクトキナーゼなどの代謝酵素の活性を妨げ、病的状態の進行をさらに加速します[33–35]。酸性の状態は、糖尿病患者の身体的疲労にもつながる可能性があります。したがって、正常なpHを維持することは、生理学的恒常性にとって重要です。
MCTの機能喪失は、体液のpHの変化を引き起こすことが示唆されています。MCT遺伝子のいくつかの点変異は、特異性と輸送活性の両方に影響を与えることが示されています。MCT1のドメイン8でアルギニン306からスレオニンへの自然発生的な変異は、輸送活性の低下をもたらしました[36]。さらに、MCT1 cDNAに変異を持つ被験者は、運動後の輸送速度が大幅に低下し、血中乳酸の低下が遅れることが示されています[37、38]。健康な被験者は、激しい運動後に激しい胸痛と筋肉のけいれんを感じ、筋肉からの乳酸排出の障害も感じます。さらに、多型に起因しない多くのアミノ酸の違いが、これらの被験者の筋肉組織から得られたMCT1に見出される[37、39]。したがって、MCT1の変異は、身体的疲労と運動パフォーマンスに関連しています。MCT機能障害は代謝障害につながる可能性があります。実際、MCT1およびMCT4の低レベルの発現は、正常なラットと比較して肥満ラットの骨格筋に見られます[40]。さらに、筋肉内の乳酸輸送の活性も、除神経と老化の両方によって減少します[41、42]。ヒトでは、循環乳酸のレベルとインスリン感受性の程度との間に有意な負の相関が見られ[43]、MCT機能の低下によって引き起こされる乳酸処理の低下がインスリン抵抗性と関連していることを示唆しています。
4. 間質液のpHと疾患の発症
体液アシドーシスも代謝性疾患の発症に寄与する可能性があります。私たちの最近の研究では、糖尿病症状が発症する前に、大塚ロングエバンス徳島脂肪(OLETF)ラットの腹水および代謝組織の間質液pHが正常なpH(7.40)よりも低いことが示されています[44]。緩衝能力は、サイトゾルと血液では比較的高いですが、タンパク質などの緩衝因子が限られているため、間質液では低くなります[45、46]。したがって、代謝組織の間質液のpHは容易に変化し(図1)、インスリン抵抗性の発症に寄与する可能性があります。我々は、L6ラット筋管におけるインスリンシグナル伝達経路に対する細胞外pHの阻害効果を示しました。インスリン受容体のリン酸化レベルとインスリンへの結合親和性は、低pHの培地では大幅に減少しました[47]。さらに、インスリン受容体の下流であるAktリン酸化のレベルも、グルコース取り込みの減少とともに、低pH培地で減少します。これらのin vitro観察は、細胞外pHの低下が骨格筋細胞にインスリン抵抗性を引き起こす可能性があるという仮説を支持しています。他の研究[48–50]は、2型糖尿病患者と健康な被験者の両方において、有機酸産生とインスリン感受性との間に密接な相関関係があることを示唆しています。1,000人以上の被験者を対象とした横断研究[48]では、体重と胴囲がインスリン感受性と尿pHの両方と負の相関があることが実証されています。メタボリックシンドロームの患者は、正常な被験者と比較して24時間尿のpHが有意に低く、平均24時間尿pHとメタボリックシンドローム異常の数との間に負の相関があることも報告しています[49、50]。代謝性アシドーシスに起因する血清重炭酸塩のレベルの低下と陰イオンギャップのレベルが高いことは、インスリン感受性の低下と関連していることが示唆されています[51]。高乳酸血症は、肥満および2型糖尿病の患者に見られ[43]、酸性状態とインスリン感受性との間に強い関係があることを裏付けています。健康な被験者であっても、酸レベルは2型糖尿病の発症の独立した危険因子である可能性があります[52]。
インスリン抵抗性は、代謝障害の主要な症状の1つであり、高血圧、高血糖値、内臓肥満、および脂質異常症と頻繁に関連しています。インスリン抵抗性はまた、2型糖尿病を引き起こし、癌や心血管疾患の発症に重要な役割を果たします。したがって、pHの異常は、未病状態で異常な代謝調節を引き起こす可能性があります。最近、記憶の重要な領域である海馬[53]の周りの間質pHが、糖尿病のOLETFラット(26週齢)では正常なWistarラット[54]よりも低いという観察結果を見つけました。糖尿病患者は認知症やアルツハイマー病を発症するリスクが高く[55]、記憶機能に欠陥がある可能性があることが報告されています。インスリン作用は、中枢神経系内のニューロンの生存に必要です[56]。インスリンの欠陥に起因する血糖値の変動は、アポトーシス、エネルギー飢餓、神経突起斑や神経原線維変化の形成、アルツハイマー病の特徴病変、海馬のアセチルコリンレベルの変化につながることが示唆されています[57、58]。したがって、間質液のpHを正常範囲内に維持すること、または間質性のpHを正常範囲に回復させることが、代謝性脳疾患の分子および細胞治療を開発する上で最も重要な要因の1つである可能性があることを示しています。
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#アンネの法則の山下安音です。私のライフワークは、平和学研究とピースメディア。VISGOのプロデューサーに就任により、完全成果報酬型の教育コンテンツと電子出版に、専念することになりました。udmyとVISGOへ動画教育コンテンで、世界を変える。SDGs3,4の実現に向けて一歩一歩