腎不全および尿路上皮癌と関連するアリストロキア酸を含む漢方薬：疫学的観察から因果推論までの概説

Chinese herbs containing aristolochic acid associated with renal failure and urothelial carcinoma: a review from epidemiologic observations to causal inference

Biomed Res Int. 2014

Chinese herbs containing aristolochic acid associated with renal failure and urothelial carcinoma: a review from epidemiologic observations to causal inference - PubMed

Chinese Herbs Containing Aristolochic Acid Associated with Renal Failure and Urothelial Carcinoma: A Review from Epidemiologic Observations to Causal Inference

要旨
アリストロキア酸（AA）を含む漢方薬は強力な発がん物質であると指定されている。本総説は、AAへの曝露と尿路上皮がんおよび腎症との因果関係を論証するための主要な疫学的証拠をまとめたものである。暴露シナリオは以下の通りである： ベルギーの女性による広防己（Guang Fang Ji）単体を含む痩身ピルの服用、台湾の一般人口および慢性腎不全患者における漢方製剤の混合物の消費、漢方薬剤師Chinese herbalistにおける職業上の暴露、ドナウ川流域の農村における食品汚染などである。このような関連性は、罹患患者から摘出した腫瘍組織から特異的なDNA付加体が検出されたことで裏付けられた。漢方薬の安全性を確保するためには、このような使用を禁止し、医療従事者や一般市民への教育を行う予防措置が必要である。

訳注：日本、中国とも歴代の本草書では、防已（ボウイ）、防己（ボウギ，ボウキ）の両者を用いているが、現代では日本薬局方では、防已（ボウイ）と規定され、中国では、薬典で防己（Fangji）と規定しており、両国で漢字表記も異なっている。

1. はじめに
疫学は通常、注意深い臨床観察から始まる。1993年、Vanherweghemらは、多くの若いベルギー人女性が漢方薬を含む痩身用ピルを服用し、その後腎不全と尿路上皮がんを発症したという珍しい観察を最初に報告した [1, 2]。痩身用ピルには、利尿薬や免疫調整薬として適応外使用されている漢方薬「広防己」が含まれていた [3] 。当時、一般大衆は漢方製品は無害であると信じていた。しかし、糸球体病変を伴わない腎皮質の広範な間質性線維症、圧倒的な上部尿路上皮がん（UTUC）という特殊な病理学的特徴、および漢方薬に含まれるアリストロキア酸（AA）の同定 [4] に基づき、Vanherweghem氏らは、アリストロキア属の漢方薬の摂取がベルギーでの流行の犯人である可能性があるという仮説を立てた。その後、腎不全や尿路上皮がんに関連する漢方薬が多くの国で報告された [5-8]。アリストロキア属のハーブへの曝露は、世界的な公衆衛生上の懸念を引き起こしている。

2. 疫学的アプローチ
AAはAristolochia属、Bragantia属、Asarum属の植物から抽出したエキスから得られるので、同様の曝露を受けた人においてAAと腎症との間に関連があるかどうかを調べる必要がある。

2.1. 台湾で処方された漢方薬による暴露
AAは多くの漢方薬に含まれる一般的な成分であり、例えば、馬兜鈴（Ma Dou Ling：Aristolochia debilis）、天仙藤（Tian Xian Teng ：Aristolochia contorta）、青木香（Qing Mu Xiang：Aristolochia cucurbitifolia）、広防己（Guang Fang Ji ：Aristolochia fangchi）、関木通（Guan Mu Tong ：Aristolochia manshuriensis）、細辛（Radix et Rhizoma Asari）などである [9-11]、 これらの漢方薬は、少なくとも肝炎、尿路感染症、膣炎、口腔潰瘍、上気道感染症、湿疹、頭痛、月経困難症、関節痛、神経痛、高血圧、脳血管障害、気管支炎、肺炎、心不全、浮腫を含む多くの異なる病気に対して一般的に処方されている [12] 。台湾では、漢方薬は国民の97％以上をカバーする国民健康保険制度を通じて定期的に償還されている［13］。謝らは、国民健康保険償還データベース（NHIRD）を分析することにより、AAを含む漢方薬が人口の3分の1以上に処方されていることを発見した［14］。

さらに、ベルギーで同様のAANの病理所見を有し、AAを含む漢方薬の服用歴がある患者が台湾で相次いで報告された [5, 6, 15, 16]。台湾は世界的に末期腎不全（ESRD）の発症率が最も高いと報告されたことがあることから [17, 18]、AA関連腎症は台湾におけるESRD発症の主要なリスク因子の一つであると考えられた。ベルギーにおける単一の漢方薬への暴露とは異なり、漢方薬は一般的に、効能を高めるため、および/または毒性を最小限に抑えるために、薬草の混合物を適用している [19, 20]。Laiらは、1997年から2002年までのNHIRDの系統的無作為標本を用いたレトロスペクティブ追跡調査を行い、台湾では、30g以上の木通または60g以上の広防己の処方が慢性腎臓病（CKD）のリスク上昇と関連していることを明らかにした［21］。