アムジェン、PCSK９阻害薬レパーサLDL-C長期間低下の結果発表

アムジェンは2022年９月２日、2022年欧州心臓病学会（ESC）学術集会でPCSK９阻害薬レパーサ（一般名：エボロクマブ）の８年以上の長期間低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値を低下と、忍容性の確認結果を発表した。

レパーサの早期治療は心血管死を含む主要心血管イベントの発生率を低下させ、患者80％が12週時のガイドラインに示されるLDL-C値＜55 mg/dLを達成したとしESCの他、 Circulation 誌にも発表した。

レパーサーにより、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値が持続的に低下し、患者80%のLDL-C値が55 mg/dL未満を達成した。また、ベースラインからのLDL-C値の減少率は、レパーサの260週の長期追跡調査期間を通して58％と一貫していた。FOURIER-OLE試験の探索的解析では、FOURIER試験で最初にプラセボ群とRepatha群との比較では、心血管死を含む主要心血管イベントの発現率が低いことが明らかになった［主要心血管イベントの相対リスク減少率は20％、心血管死の相対リスク減少率は23％］。

FOURIER-OLE試験は、米国、欧州の参加者から6635例（最初の3355例はレパーサ群、3280例はプラセボ群に無作為割り付け）を評価。臨床的に明らかなASCVDを持つ成人を対象に、レパーサの長期安全性及、忍容性を評価するためにデザインされた。追跡期間の中央値は最長５年間、FOURIER試験とFOURIER-OLE試験を統合したRepathaの最大投与期間は8年以上だった。新たな長期安全性の所見は認められていない。

同社の研究開発担当 エグゼクティブ・ヴァイス・プレジデントは「本試験では、継続的な長期使用と併用してレパーサによるLDL-Cの低下を早期の開始で、主要心血管イベントや心血管死亡のリスクがさらに低下することが示された」とコメントしている。

血管疾患（CVD）は世界的な死亡の主因で、障害と医療コスト上昇の主な原因とされる。米国では40秒毎に心臓発作が起きているとされ、61.4％に脂質低下強化療法が推奨されている。しかし、米国の医療制度上の課題から、実際に脂質低下強化療法を受けているのは、推定1870万人の成人に過ぎず、ASCVD患者のわずか3.2％でしかない。PCSK９阻害薬未投与のASCVD患者は、１年以内に心臓発作や脳卒中などの心血管イベントを発生するリスクが11%高くなっている。

【REPATHACardiovascular Open-Label Extension(FOURIER-OLE)試験デザイン】
FOURIER（20110118）試験は、スタチン療法を受けているASCVD患者を対象としたevolocumabの無作為化プラセボ対照試験。FOURIER-OLEは、FOURIER試験（20110118）を完了した被験者を対象として、レパーサの長期安全性を評価を目的にデザインされた多施設共同、非盲検延長投与試験。FOURIER-OLE試験はFOURIER試験（20110118）を完了した20130295と20160250の2つの試験から構成される。

それぞれから5035例と1600例がFOURIE-OLE試験に組み入れられ、非盲検下レパーサが投与され、それぞれ中央値で5年、4.6年間追跡調査された。延長投与プログラムに参加した全患者はオープンラベル下でレパーサの投与を受け、この期間中にプラセボ群は投与されていない。すべての患者がFOURIER-OLEに参加してはいない。ベースライン特性は最初に無作為化した投与群間でおおむね類似していたため、両群間で合理的に交絡のない探索的比較が可能だった。

【FOURIER試験デザイン】
FOURIER試験は、国際共同第3相無作為化二重盲検プラセボ対照試験。レパーサとスタチンの併用投与がプラセボとスタチンの併用投与と比較して心血管イベントを減少させるかを評価が目的。主要評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症による入院、又は冠動脈血行再建までの時間。主な副次評価項目は、心血管死、心筋梗塞又は脳卒中までの期間です。高コレステロール（LDL-C≥70 mg/dL又は非高比重リポ蛋白コレステロール［non-HDL-C］≥100 mg/dL）で臨床的に明らかなASCVDを持つ世界中の1300ヵ所超の治験実施施設から適格患者を抽出。レパーサを140mgの用量で隔週皮下投与群、420mgの用量で月1回投与群と、有効量のスタチンを併用する群に無作為に割り付けた。また、プラセボを2週ごとか、月1回皮下投与+有効量のスタチンを投与した。最適化されたスタチン療法は、アトルバスタチン20 mg/日以上、それと同等だった。承認下を前提に、アトルバスタチン40 mg/日以上、それと同等であることが推奨と定義した。同試験はイベント主導型試験で、1630例が重要な副次評価項目を達成するまで継続した。

【FOURIER試験デザイン】
FOURIER試験は、国際共同第3相無作為化二重盲検プラセボ対照試験。レパーサとスタチンの併用投与がプラセボとスタチンの併用投与と比較して心血管イベントを減少させるかを評価が目的。主要評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症による入院、又は冠動脈血行再建までの時間。主な副次評価項目は、心血管死、心筋梗塞又は脳卒中までの期間だった。高コレステロール（LDL-C≥70 mg/dL又は非高比重リポ蛋白コレステロール［non-HDL-C］≥100 mg/dL）で臨床的に明らかなASCVDを持つ世界中の1300ヵ所超の治験実施施設から適格患者を抽出。レパーサを140mgの用量で隔週皮下投与群、420mgの用量で月1回投与群と、有効量のスタチンを併用する群に無作為に割り付けた。また、プラセボを2週ごとまたは、月1回皮下投与+有効量のスタチンを投与した。最適化されたスタチン療法は、アトルバスタチン20 mg/日以上、それと同等だった。承認下を前提に、アトルバスタチン40 mg/日以上、それと同等が推奨と定義した。同試験はイベント主導型試験で、1630例が重要な副次評価項目を達成するまで継続した。