早期アルツハイマー病におけるレカネマブ

昨日の勉強会で読んだー。今話題のアルツハイマー病治療？薬です。
Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease
N Engl J Med 2023; 388:9-21

BACKGROUND

The accumulation of soluble and insoluble aggregated amyloid-beta (Aβ) may initiate or potentiate pathologic processes in Alzheimer’s disease. Lecanemab, a humanized IgG1 monoclonal antibody that binds with high affinity to Aβ soluble protofibrils, is being tested in persons with early Alzheimer’s disease.
可溶性および不溶性のアミロイドβ（Aβ）凝集体の蓄積は、アルツハイマー病における病理学的プロセスを開始または促進する可能性がある。Aβ可溶性プロトフィブリルに高親和性で結合するヒト化IgG1モノクローナル抗体であるレカネマブは、初期のアルツハイマー病患者を対象に試験が行われている。

METHODS

We conducted an 18-month, multicenter, double-blind, phase 3 trial involving persons 50 to 90 years of age with early Alzheimer’s disease (mild cognitive impairment or mild dementia due to Alzheimer’s disease) with evidence of amyloid on positron-emission tomography (PET) or by cerebrospinal fluid testing. Participants were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive intravenous lecanemab (10 mg per kilogram of body weight every 2 weeks) or placebo. The primary end point was the change from baseline at 18 months in the score on the Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes (CDR-SB; range, 0 to 18, with higher scores indicating greater impairment). Key secondary end points were the change in amyloid burden on PET, the score on the 14-item cognitive subscale of the Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-cog14; range, 0 to 90; higher scores indicate greater impairment), the Alzheimer’s Disease Composite Score (ADCOMS; range, 0 to 1.97; higher scores indicate greater impairment), and the score on the Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment (ADCS-MCI-ADL; range, 0 to 53; lower scores indicate greater impairment).
早期アルツハイマー病（アルツハイマー病による軽度認知障害または軽度認知症）で、ポジトロン断層撮影（PET）または脳脊髄液検査でアミロイドが認められた50～90歳の患者を対象に、18ヵ月間の多施設共同二重盲検第3相試験を実施した。参加者は、レカネマブ静脈内投与（体重1kgあたり10mgを2週間ごとに投与）とプラセボ投与に1：1の割合で無作為に割り付けられた。主要エンドポイントは、CDR-SB（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes；範囲0～18、スコアが高いほど障害が大きいことを示す）の18ヵ月時点におけるベースラインからの変化であった。主な副次評価項目は、PETによるアミロイド負荷の変化、アルツハイマー病評価尺度（ADAS-cog14）の14項目の認知機能サブスケールのスコア（ADAS-cog14、範囲：0～90、スコアが高いほど障害が大きいことを示す）、アルツハイマー病複合スコア（ADCOMS、範囲：0～1. 97；スコアが高いほど障害が強いことを示す）、Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment（ADCS-MCI-ADL；スコアの範囲は0～53；スコアが低いほど障害が強いことを示す）のスコアである。

RESULTS

A total of 1795 participants were enrolled, with 898 assigned to receive lecanemab and 897 to receive placebo. The mean CDR-SB score at baseline was approximately 3.2 in both groups. The adjusted least-squares mean change from baseline at 18 months was 1.21 with lecanemab and 1.66 with placebo (difference, −0.45; 95% confidence interval [CI], −0.67 to −0.23; P<0.001). In a substudy involving 698 participants, there were greater reductions in brain amyloid burden with lecanemab than with placebo (difference, −59.1 centiloids; 95% CI, −62.6 to −55.6). Other mean differences between the two groups in the change from baseline favoring lecanemab were as follows: for the ADAS-cog14 score, −1.44 (95% CI, −2.27 to −0.61; P<0.001); for the ADCOMS, −0.050 (95% CI, −0.074 to −0.027; P<0.001); and for the ADCS-MCI-ADL score, 2.0 (95% CI, 1.2 to 2.8; P<0.001). Lecanemab resulted in infusion-related reactions in 26.4% of the participants and amyloid-related imaging abnormalities with edema or effusions in 12.6%.
合計1795人が登録され、898人がレカネマブ投与群に、897人がプラセボ投与群に割り付けられた。ベースライン時の平均CDR-SBスコアは両群とも約3.2であった。18ヵ月時のベースラインからの調整最小二乗平均変化量は、レカネマブ群で1.21、プラセボ群で1.66であった（差、-0.45；95％信頼区間[CI]、-0.67～-0.23；P<0.001）。698人の参加者を対象としたサブスタディでは、レカネマブの方がプラセボよりも脳アミロイド負荷の減少が大きかった（差、-59.1センチロイド；95％CI、-62.6～-55.6）。ADAS-cog14スコアでは-1.44（95％CI、-2.27～-0.61、P<0.001）、ADCOMSスコアでは-0.050（95％CI、-0.074～-0.027、P<0.001）、ADCS-MCI-ADLスコアでは2.0（95％CI、1.2～2.8、P<0.001）であった。レカネマブの投与により、26.4％に注入関連反応が、12.6％に浮腫または胸水を伴うアミロイド関連画像異常が認められた。

CONCLUSIONS

Lecanemab reduced markers of amyloid in early Alzheimer’s disease and resulted in moderately less decline on measures of cognition and function than placebo at 18 months but was associated with adverse events. Longer trials are warranted to determine the efficacy and safety of lecanemab in early Alzheimer’s disease. (Funded by Eisai and Biogen; Clarity AD)
レカネマブは、早期アルツハイマー病におけるアミロイドのマーカーを減少させ、18ヵ月後の認知機能と機能の測定においてプラセボよりも中等度の低下をもたらしたが、有害事象と関連していた。早期アルツハイマー病におけるlecanemabの有効性と安全性を明らかにするために、より長期間の試験が必要である。

対象者が凝集アミロイドβがあって、認知機能が低下している人ということで、重症のアルツハイマー病患者さんではないです。本当に使うとなると、かなり人を選ぶことになるでしょう。PETが必須とか・・。
対象薬剤はモノクローナル抗体です。普段から、副作用の点でいろいろと気をつけている種類の薬剤なので、使うことにも抵抗がありますね。

論文としてちゃんと作られている、という議論よりも、予防的な治療（っておかしな単語ですね）を健康保険で行うことについての議論のほうが多かったです。なんだか考えさせられる論文でした。