HELLP症候群：臨床的問題と管理【総説】

2024年10月28日 12:21

少し前にHELLP症候群について調べる必要があった時に訳したものです。

The HELLP syndrome: Clinical issues and management. A Review - BMC Pregnancy and Childbirth

アブストラクト

背景

HELLP症候群は、溶血、肝酵素上昇、血小板数減少を特徴とする妊娠中の重篤な合併症であり、全妊娠の0.5～0.9％、重症子癇前症症例の10～20％に発症する。本総説では、発生、診断、合併症、サーベイランス、副腎皮質ステロイド治療、分娩様式、再発リスクについて概説する。

方法

2000年から2008年の間に発表された臨床報告とレビューをPub MedとCochraneデータベースを用いてスクリーニングした。

結果と結論

症例の約70％は分娩前に発症し、大部分は妊娠第27週から第37週の間に、残りは分娩後48時間以内に発症する。 HELLP症候群は完全なものと不完全なものがある。テネシー分類システムにおけるHELLPの診断基準は、LDHの上昇（600U/L以上）、ASTの上昇（70U/L以上）、および血小板＜100～109/Lを伴う溶血である。 Mississippi Triple-class HELLP Systemでは、さらに直前の血小板数によって障害を分類している。この症候群は進行性の病態であり、重篤な合併症が頻発する。保存的治療（48時間以上）は議論の余地があるが、妊娠34週未満の選択された症例では考慮されることがある。 HELLP症候群が妊娠34週以降に発症した場合、または胎児および/または母体の状態が悪化した場合は分娩の適応となる。経腟分娩が望ましい。子宮頸管が好ましくない場合は、子宮頸管が成熟してから陣痛を誘発するのが妥当である。妊娠週数が24週から34週の場合、多くの著者は胎児の肺成熟のためにコルチコステロイド療法を1コース、ベタメタゾン12mgを24時間間隔で2回投与するか、デキサメタゾン6mgまたは12時間間隔で2回投与して分娩に臨む。しかし、標準的なコルチコステロイド治療は、母体のHELLP症候群では臨床的価値が不確かである。高用量治療や反復投与は、胎児の脳に長期的な悪影響を及ぼす恐れがあるため、避けるべきである。妊娠34週以前に、母体の状態が悪化したり、子宮内胎児苦痛の徴候が現れたりした場合には、分娩を行うべきである。血圧は155/105mmHg以下に保つべきである。分娩後少なくとも48時間は母体の厳重な監視を続けるべきである。

背景

子癇前症が溶血、肝酵素上昇、血小板減少を伴うことは、以前から知られていた[1] 。 Weinsteinは、徴候と症状を重症の子癇前症とは別の病態とみなし、1982年にこの病態をHELLP（H＝溶血、EL＝肝酵素上昇、LP＝低血小板）症候群と命名した［2］。 HELLPは現在、重症子癇前症の変種または合併症とみなされている[3-9] 。

HELLP症候群の完全型の診断には、3つの主要な構成要素がすべて存在することが必要であるが、部分的または不完全型HELLP症候群は、3要素（HまたはELまたはLP）の1つまたは2つの要素のみからなる[3,7,8,10]。

HELLP症候群は、その完全な形で重篤な状態であり、母体と胎児に大きなリスクを伴う[3-6,11-14] 。さまざまな合併症が生じる可能性があり、診断および治療上の問題となる；分娩の時期と方法が重要である。

本総説の目的は、診断、合併症、サーベイランス、分娩のタイミングと様式、再発リスクに特に焦点を当て、本症の妊産婦の臨床的問題に関する最新情報を提示することである。周産期の死亡率と罹患率についても簡単に概説し、特に副腎皮質ステロイド（CS）治療については議論のあるところである。

方法

Pub MedとCochraneのデータベースを用いて、2000年から2008年の間に発表された臨床報告とレビューの系統的文献検索を行った。検索語は "HELLP症候群"、"HELLP症候群 "と "診断"、それぞれの "臨床症状"、"合併症"、"罹患率"、"死亡率"、"管理"、"治療"、"副腎皮質ステロイド"、"予後"、"分娩"、"分娩後"、"再発 "の組み合わせとした。オリジナルの研究、評価の高い先行研究、包括的なレビューに基づいて、レビューの対象となる出版物が選択された。抄録を読み、関連性があると思われる出版物は著者の判断で使用した。いくつかの出版物は、過去の出版物の参考文献リストにも掲載されている。

発症と臨床症状

HELLP症候群は、全妊娠の約0.5～0.9％、重症子癇前症の10～20％にみられる[15,16]。症例の約70％において、HELLP症候群は分娩前に発症し[14] 、その頻度は妊娠第27週から第37週の間にピークを迎える；10％は妊娠第27週以前に発症し、20％は妊娠第37週以降に発症する[6] 。 HELLP症候群の妊婦の平均年齢は、通常、子癇前症の女性よりも高い[3,17]。 HELLPの白人女性のほとんどは多胎である[10] 。分娩後、HELLP症候群は通常、分娩前に蛋白尿と高血圧があった女性では、最初の48時間以内に発症する[14] 。変動はあるが、HELLP症候群の発症は通常急速である[7] 。 HELLP症候群の女性の大部分は、高血圧と蛋白尿を合併しているが、10～20％の症例では合併していないこともある[9] 。 50％以上の症例で、過剰な体重増加と全身の浮腫が先行する[8] 。

典型的な臨床症状は、右上腹部または心窩部痛、吐き気、嘔吐である。上腹部痛は変動性で、疝痛様であることもある[9,18]。多くの患者は、来院の数日前に倦怠感を訴えている。女性の30～60％に頭痛がみられ、約20％に視覚症状がみられる[9] 。しかし、HELLP症候群の女性は、非特異的な症状や子癇前症の微妙な徴候、非特異的なウイルス症候群様の症状を示すこともある[9] 。症状は通常、継続的に進行し、その強さはしばしば自然に変化する。 HELLP症候群は、夜間の増悪と日中の回復を特徴とする[19] 。

部分的HELLP症候群の女性は、完全型の女性よりも症状が軽く、合併症の発症も少ない[3] 。しかし、部分的または不完全型のHELLP症候群が完全型に進展することもある[7] 。まれではあるが、症候群の部分的または全体的な逆転も時折起こることがある[18,20]。

溶血、肝酵素上昇、血小板減少の三徴候

本疾患の主な特徴の一つである溶血は、微小血管障害性溶血性貧血（MAHA）によるものである。損傷した内皮を高速で通過することによって生じる赤血球の断片化は、内膜の損傷、内皮機能障害およびフィブリン沈着を伴う小血管の病変の程度を表しているようである。末梢血塗抹標本に断片化した赤血球（分裂細胞）または棘状赤血球（Burr細胞）を伴う収縮した赤血球が存在することは、溶血過程を反映し、MAHAの発症を強く示唆する[6,21]。多色性赤血球も血液塗抹標本でみられ、網状赤血球数の増加は未熟赤血球の末梢血への代償的放出を反映している。溶血による赤血球の破壊は、血清乳酸脱水素酵素（LDH）値の上昇とヘモグロビン濃度の低下を引き起こす[22,23]。ヘモグロビン血症またはヘモグロビン尿症は、女性の約10％で巨視的に認められる。遊離したヘモグロビンは、脾臓で非抱合型ビリルビンに変換されるか、血漿中でハプトグロビンと結合する。ヘモグロビン-ハプトグロビン複合体は肝臓で速やかに除去されるため、中等度の溶血でも血中のハプトグロビン濃度は低いか検出されない。低ハプトグロビン濃度（<1g/L～<0.4g/L）は、溶血の診断に用いることができ[23 -26]、溶血の好ましいマーカーである[27]。したがって、溶血の診断は、高いLDH濃度と非抱合型ビリルビンの存在によって支持されるが、低濃度または検出不能なハプトグロビン濃度の証明は、より特異的な指標である。

肝酵素の上昇は、溶血過程だけでなく、肝臓の病変も反映している可能性がある。溶血はLDHの上昇に大きく寄与するが、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）とアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALAT）の上昇は、ほとんどが肝障害によるものである。血漿グルタチオンS-トランスフェラーゼ-a1（α-GSTまたはGST-a1）は、ASTやALATよりも急性肝障害の感度の高い指標となり、早期発見を可能にする可能性がある[28] 。しかし、α-GSTの測定は広く普及しておらず、ルーチンの診断手順にはまだ組み込まれていない。

妊娠中の血小板減少（血小板（PLT）＜150～109/L）は、妊娠性血小板減少症（GT）（59％）、免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）（11％）、子癇前症（10％）、およびHELLP症候群（12％）によって引き起こされる可能性がある[29]。 PLT＜100-109/Lは、子癇前症および妊娠性血小板減少症では比較的まれであり、ITPでは頻度が高く、HELLP症候群では必須である（Sibaiの定義による）。 HELLP症候群におけるPLT数の減少は、血小板消費量の増加によるものです。血小板は活性化され、損傷した血管内皮細胞に接着し、その結果、血小板のターンオーバーが増加し、寿命が短くなる[21,30,31]。

診断基準

現在、HELLP症候群の診断には大きく分けて2つの定義がある。テネシー分類システムにおいて、シバイは「真の」または「完全な」HELLP症候群の厳密な基準を提唱している（表1）[8,9]。血管内溶血は、末梢血塗抹異常、血清ビリルビン上昇（≧20.5μmol/Lまたは≧1.2mg/100mL）、LDH値上昇（＞600単位/L（U/L））により診断される[8,32]。

Mississippi-Triple Class Systemでは、疾患の経過中のいつでも、PLT数の下限値に基づいて、さらに分類が行われている（表1）[7]。クラス1とクラス2は溶血（LDH > 600 U/L）とAST濃度上昇（≥ 70 U/L）を伴うが、クラス3は特異的PLT数に加え、LDH > 600 U/LとAST > 40 U/Lのみを必要とする[7,33,34]。クラス3のHELLP症候群は、臨床的に重要な移行期、またはHELLP症候群が進行する可能性のある段階と考えられている[34] 。

HELLP症候群の診断は、しばしば異なる基準に基づいている[9] 。この病態は、単に生化学的証拠に基づいて診断することができる[4,9,14,35-37] 。 HELLPの診断には、生化学的証明とともに重症子癇前症の存在を必要とする著者もいる[5,38-42] 。また、HELLP症候群を部分的HELLPまたは不完全HELLPとして扱う者もいる[43,44]。溶血の疑いや証拠がない女性を対象とした研究も多い。溶血がない場合にもELLP症候群が報告されている[15,45]。異なる定義が用いられているため、発表されたデータの比較は困難である[9] 。 Smulianらによると、LDHの正常値の閾値は、採用する検査法によっては600 U/Lよりはるかに低いこともある[41] 。 VisserとWallenburgは、ALAT > 30 U/Lを異常の定義に用いた（病院内の平均値より2 SD高い）[20]。明らかに、診断基準範囲には使用する分析法が重要である。

鑑別診断

HELLP症候群は、ウイルス性肝炎、胆管炎、その他の急性疾患と誤診されることがある（表2）[6,46]。 HELLPを模倣する可能性のある、一般的ではないが重篤な他の疾患には、ITP、妊娠急性脂肪肝（AFLP）、溶血性尿毒症症候群（HUS）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、全身性エリテマトーデス（SLE）などがある[21,32]。これらの疾患は、高い妊産婦死亡率と関連しており、長期的な後遺症を引き起こす可能性がある[32] 。これらはHELLP症候群と間違われることがあり、治療法が全く異なるため、慎重な診断評価が必要である。

AFLPの臨床徴候は様々であり、HELLP症候群との臨床的および生化学的特徴の重複が著しい[47] 。 AFLPは通常、妊娠第30週から第38週の間に発症し、倦怠感、食欲不振、悪心、嘔吐、中上腹部痛または右上腹部痛、頭痛、黄疸が1～2週間続く。高血圧と蛋白尿は通常みられない。さらに検査を進めると、正常または中等度以下のPLT数、プロトロンビン時間（PT）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）の延長、血清フィブリノゲンおよびアンチトロンビン濃度の低下を伴う、血液濃縮、代謝性アシドーシス、急性肝不全および低悪性度の播種性血管内凝固（DIC）が明らかになる[32,47,48]。血液検査異常には、白血球増加、クレアチニン、尿酸、アンモニウム、アルカリホスファターゼ、AST、ALAT、ビリルビンなどの肝酵素値の上昇も含まれる[32,49]。低血糖とプロトロンビン時間の延長は、AFLPとHELLP症候群とを区別する可能性がある[47] 。 AFLPの重症例では、肝臓の超音波検査でエコー原性の亢進が認められることがある。コンピュータ断層撮影（CT）では、肝臓の減弱またはびまん性減弱がよく認められる。肝生検は、診断を確定するための標準的な手順として推奨されるが、許容できる止血機能が必要である[32] 。消化管出血、急性腎不全、膵炎はAFLPを合併することがある。ほとんどの女性は分娩後1～4週間の経過で改善するが、AFLPは次の妊娠で再発することがある[47] 。

ITPは血小板減少を伴う臨床症候群であり、紫斑や点状出血を伴う出血性疾患として現れることがある。妊娠はITPの発症率を増加させることはなく、既存の疾患を悪化させることもない。血小板数が非常に少なくても、ほとんどの場合、母体や胎児の罹患率や死亡率はない[29,50,51]。

HUSとTTPは、内皮傷害、血小板凝集、微小血栓、血小板減少、貧血など、HELLP症候群の病態生理学的特徴の一部を共有する血栓性微小血管症である[49] 。血液塗抹標本異常、LDHおよびクレアチニン値の上昇は、鑑別に役立つかもしれない。 HUSにおける微小血管傷害は、主に腎臓に影響を及ぼす。 HUSは通常、分娩後に発症し、腎不全の徴候や症状を伴う[9] 。しかし、ほとんどの症例は、大腸菌O157:H7が産生する特異的なエンテロトキシンによって引き起こされる小児および青年期に発症する。まれに補体系の遺伝子異常によるものもある[52] 。 TTPは、妊娠中に発症する極めてまれな疾患で、神経機能障害、発熱、腹痛、出血を特徴とする。神経学的異常のスペクトルは、頭痛から視覚障害、錯乱、失語、一過性麻痺、脱力、痙攣に及ぶ。母体血清中の高分子量von Willebrand因子の高値は、この因子のレベルを制御するのに必要なメタロプロテアーゼADAMTS13酵素が実質的に存在しないことを反映している[32,53]。この遺伝性疾患に対する特異的検査は、ルーチンの臨床検査室では容易に利用できない。 HUSとTTPの死亡率は、血漿交換と集中治療の使用により減少している。

SLEは毛細血管への抗原抗体複合体の沈着を特徴とする自己免疫疾患であり、軽度から重度の臨床所見を示す。 SLEは複数の臓器系（腎臓、肺、心臓、肝臓、脳）を侵すことがある。ループス腎炎の女性の臨床所見と検査所見は重症子癇前症に類似している。抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント抗体および/または抗カルジオリピン抗体）は症例の30〜40％に認められ、血小板減少は40〜50％に、溶血性貧血はSLE女性の14〜23％にみられる。血管炎や脳血管閉塞のために脳病変や脳症状が出現し、発作を起こすことがある［32］。いわゆる抗リン脂質症候群（APS）では、抗リン脂質抗体は再発性の血栓症（動脈および静脈）および妊娠喪失と関連している。 APSはSLEとは無関係の原発性疾患として起こることもある。 APS症候群が確立している女性におけるHELLP症候群の発症は、以前考えられていたよりも頻度が高い可能性がある。

葉酸欠乏症は妊娠中によくみられるが、巨赤芽球症に進行することはまれである。葉酸欠乏による溶血性貧血、血小板減少症、凝固障害は、不完全型HELLP症候群を模倣することがある[55] 。

HELLP症候群の合併症

HELLP症候群は母体および新生児の合併症と関連している。報告された重篤な合併症の頻度を表3にまとめた[56 -77]。

表3 HELLP症候群で報告された合併症

母体の重篤な罹患リスクの75％以上を示す検査値の閾値は、LDH濃度＞1400U/L、AST＞150U/L、ALAT＞100U/L、尿酸濃度＞7.8mg/100ml（＞460μmol/L）である[6]。興味深いことに、頭痛、視覚変化、心窩部痛、悪心嘔吐などの臨床症状は、検査値よりも母体の有害転帰の予測因子であることが示唆されている[57]。

妊娠中の被膜下肝血腫の自然破裂は、まれではあるが生命を脅かす合併症であり、分娩数40,000～250,000件に1件の割合で発生し[63] 、HELLP症候群では約1％～2％未満である。破裂は右肝葉で起こることが多い[9,14,61 - 64]。症状は、突然発症する心窩部および右上腹部の背中への放散痛、右肩痛、貧血、低血圧である。この病態は、超音波検査、CTまたは磁気共鳴画像法（MRI）検査によって診断されることがある[61-63,78]。肝破裂は、分娩後にも起こることがある[79] 。抗リン脂質症候群やHELLP症候群に関連した肝梗塞の症例がいくつか報告されている[66] 。 HELLP症候群に合併したプロトロンビン遺伝子20210a変異および抗リン脂質抗体を有する女性においても、深部静脈血栓症および手掌皮膚病変の再発が報告されている[67] 。

より一般的で重篤な母体合併症は、胎盤早期剥離、DIC、それに続く分娩後の重篤な出血である（表3）[5]。網膜症（Pursher-like）に伴う両側の永続的な視力低下は、妊娠中のまれな眼科合併症である[80] 。文献には、HELLP症候群に伴う脳出血に関する症例報告がいくつかある[68-71] 。 SibaiらによるHELLP合併妊娠442例の転帰に関する報告では、脳出血は合併症として言及されていない[14] 。 Audibertらは、脳出血は症例の1.5％に起こると報告している[3]。これとは逆に、トルコの産科集中治療室に搬送されたHELLP症候群の女性37人を高度に選択したグループでは、15人（40％）に脳出血がみられた。この研究では、CTとMRIが診断手段として用いられた[36] 。脳卒中のリスクは、妊娠中自体は増加しない。しかし、脳梗塞や脳内出血のリスクは、分娩後数週間で増加する[81] 。このことは、HELLP症候群の合併症として分娩後に脳梗塞を発症したといういくつかの症例報告に反映されている[68-71] 。 HELLP症候群の生命を脅かす神経学的合併症はまれであるが、脳や脳幹部の大量出血、血栓症、梗塞、脳ヘルニアを合併した脳浮腫などがある[6] 。創部血腫と感染は、帝王切開を受けるHELLP症候群の女性に頻繁にみられる現象である[82] 。

DIC

血管内皮および血小板の活性化、溶血および肝障害は、HELLP症候群に特徴的な基本的な病態生理学的特徴であり、それぞれがDICの素因となる[83,84] 。レトロスペクティブ・コホート研究では、HELLP症候群の妊婦の38％がDIC（PLT＜100～109/L、血清フィブリノゲン濃度低値（＜3g/L）、フィブリン分解産物（FDP）（＞40μg/ml＝40mg/L）を発症し、その多くは胎盤剥離に関連していた［45］。アンチトロンビン濃度の低下は、合成の減少を伴う肝機能障害や、DICにおける消費の増加によって引き起こされる可能性がある。 Paternosterらは、HELLP症候群の女性は正常妊娠や子癇前症よりもフィブロネクチンやDダイマーの濃度が高く、アンチトロンビン濃度が低かったと報告している[85] 。 HELLP症候群に伴う胎盤剥離は、肺水腫、腎不全（乏尿、無尿、血清クレアチニン高値）、輸血の必要性のリスクだけでなく、DICのリスクを大幅に増加させる[9,35,86]。急性腎不全の一因は、微小血管障害とDICである[4,59,60]。網膜剥離、硝子体出血、皮質失明などの視覚障害は、まれな合併症であるが、おそらくDICが関与している[34] 。

妊産婦死亡率

HELLP症候群合併妊娠442例からなる大規模レトロスペクティブコホート研究では、母体死亡率は1.1％であり[14] 、これは他の報告[3,9,87,88] と同様である。しかし、母体死亡率はもっと高く、25％にも達することが報告されている[11] 。 HELLPによる予期せぬ急速な死亡は、法医学の専門知識を必要とすることがある[89] 。 Islerらは、脳出血または脳卒中が26％の死亡の主因であり、さらに45％の死亡の最も大きな要因であることを明らかにした[90] 。肝破裂の母体死亡率は18～86％である[91] 。

HELLP、周産期死亡率と罹患率

HELLP症候群の周産期死亡率および罹患率は、母体よりもかなり高く、主に発症時の妊娠年齢に依存する[74,92]。 HELLP症候群に関連する周産期死亡率は7.4％～34％である[9,72,73]。妊娠32週未満で出産した新生児は、周産期死亡のリスクが最も高い[74,92]。 Gulらによると、周産期死亡率は妊娠32週以前で34％、妊娠32週以降で8％であった[72] 。未熟児、胎盤不全、子宮内発育制限（IUGR）の有無、胎盤剥離は、新生児死亡の主な原因である[6,15,21]。肝破裂の周産期死亡率は80％に達することがある[91] 。

新生児血小板減少症は症例の15％～38％にみられ[5,93]、脳室内出血（IVH）と長期の神経学的合併症の重大な危険因子である[5,94]。

HELLP症候群の新生児転帰については、論争がある[94] 。 HELLP症候群の母親から生まれた乳児は、妊娠週数に対して小さく（SGA）、周産期窒息症およびRDSのリスクが高くなる可能性が高く[94] 、妊娠32週以前に母親のHELLPが発生すると、呼吸器および心血管系の罹患率がさらに悪化する可能性があると報告する著者もいる[95] 。 HELLPまたはELLP症候群に合併した妊娠後に生まれた乳児の転帰に関するレトロスペクティブ研究が、2003年にRoelofsenらによって発表された。妊娠週数はHELLP群で29.9週、ELLP群で30.3週であった。 64％が妊娠32週以前に出生した。脳出血はHELLP群では3例（いずれも血小板減少（9-42-109/L）、ELLP群では0例）にみられた。 18ヵ月後、HELLP群では4人の乳児に大きな障害がみられたが、ELLP群ではみられなかった。

他の著者は、HELLP症候群の母親から生まれた乳児は、同じ妊娠月齢の健康な乳児と比較して、罹患リスクが増加することはないと報告しており[92,93,96,97]、また、分娩時の妊娠月齢と出生体重は、高血圧性疾患の重症度よりもむしろ、主に周産期死亡率に影響すると報告している[73] 。その結果、気管支肺異形成（BPD）、脳出血、HELLPにおける動脈管開存症など、早産に伴う典型的な合併症も報告されている[44] 。

Murrayらは2001年、5年間にわたるHELLP症候群20例の転帰を発表した。 85％が診断後24時間以内に帝王切開で出産した。 65％が早産であった。新生児の40％が呼吸窮迫症候群（RDS）を発症した。新生児の罹患率は分娩時の妊娠期間と最も密接に関連していた[77] 。

1993年から1996年にHELLPと診断された女性の周産期および新生児データの解析がSinghalらによって行われ、HELLPの神経発達転帰を出生時体重をマッチさせた対照群と比較した。 104人のHELLP症候群の女性から合計109人の乳児（平均妊娠週数32.6週、平均出生体重1766g）が生まれた。性別、アプガースコア、蘇生の必要性、RDS、敗血症、NEC、新生児室での死亡に有意差はなく、HELLP症候群の母親から生まれた乳児は死亡率や罹患率のリスクが高くなく、新生児合併症の大部分は未熟児に起因することが示唆された[94] 。妊娠年齢と出生体重が増加するにつれて、死亡率と罹患率は有意に減少した。体重1250g未満の乳児では、体重を一致させた対照群と比較して、新生児死亡率と罹患率に有意差は認められなかった。 3歳の時点で、HELLP群では脳性麻痺（CP）および知的障害のある子供が少なかった[94] 。

Kandlerらは、出産後6ヵ月から72ヵ月（中央値24ヵ月）の間に、HELLPの母親から生まれた子どもの90％が正常な発達を示すか、軽度の障害しか示さなかったと報告している。平均妊娠週数は33週、平均出生体重は1671gであった[97] 。しかし、新生児の転帰は、妊娠25週以前または出生体重700g未満では不良であり、妊娠26週以降または体重700g以上の乳児では、かなり良好である[74,92]。

新生児の転帰の違いは研究発表に依存し、また新生児ケアのレベルを反映していると考えられる。 HELLP症候群の母親から生まれた乳児は、血小板減少症やそれに伴うCPを発症する可能性がある。しかしHELLPそのものよりも、分娩時の妊娠低月齢が主な問題であると思われる。 HELLPの女性から生まれた新生児のほとんどは、長期的には正常に発育する。

HELLP症候群の妊婦の管理

一般に、重症子癇前症およびHELLP症候群の女性の管理には、3つの主要な選択肢がある[7,9,72,98]。これらには以下が含まれる：

妊娠34週以降では、即時分娩が第一選択となる。
評価、母体の臨床状態の安定化、CS治療後、48時間以内の分娩。　
妊娠27週から34週では、大部分の症例でこの選択が適切かつ合理的と思われる。
妊娠27週以前の妊婦では、48～72時間以上の期待的（保存的）管理が考慮される。　
この場合、CS療法がしばしば用いられるが、レジメンはかなり異なる。

保存的管理（48時間以上）

HELLP症候群の女性に対する保存的管理と即時分娩を伴う積極的管理の比較を目的とした大規模ランダム化臨床試験は欠落している。しかし、妊娠34週未満での予期管理は、母体および胎児の綿密なサーベイランス（降圧治療、超音波検査、ドップラー検査など）のもとで三次医療施設で実施される場合、選択された症例では許容可能な選択肢となりうる[99,100]。妊娠期間の延長が制限されることによる利点の可能性は、母体および胎児の合併症*（胎盤早期剥離*、急性腎不全、肺水腫、DIC、周産期および母体の死亡）のリスクの増大と慎重に比較検討すべきである[10] 。母体の状態が悪化すれば、即座の帝王切開は避けられない[99,100]。DICのある女性には、保存的治療は禁忌である[58] 。

HELLP症候群の一時的管理の有益性には疑問がある[10,101] ；24～48時間を超えて分娩前に母体の状態を最適化するための予期管理を警告する著者もいれば[10] 、保存的管理を軽視する著者もいる[73] 。しかし、オランダでは、HELLP症候群の妊婦の予期管理は、母体の安全性を条件として、一般的に行われている[20,102] 。

コルチコステロイド（CS）治療

脅威的早産における胎児の肺成熟促進

基礎疾患にかかわらず、早産（妊娠37週未満）は、胎児の肺でのサーファクタント産生が不十分であるため、新生児にRDSを引き起こすリスクがある。新生児はCSとサーファクタントで治療できる。出生前のCS治療は、サーファクタント脂質-タンパク質経路の分化をもたらすホルモンおよび細胞間シグナリングの複雑な相互作用を通じて、また肺コンプライアンスのあまり明確でない増加を通じて、胎児の肺の成熟を促進することが示されている[103] 。胎児の肺は、CSが成熟の「引き金」となる生物学的準備ができていなければならない。ヒトでは、肺の生物学的準備が整うこの時期は、妊娠26週から33週の間に最も多く起こるようである[103] 。

最近、デキサメタゾンの代わりにベタメタゾンが、脅迫的早産における胎児の肺成熟促進のための選択薬として推奨されている[104] 。臨床試験および観察研究では、出生前CS治療はIVHおよびCPのリスク低下と関連している[105] 。ベタメタゾンはデキサメタゾンよりも安全で、未熟な脳を保護する可能性がある[106] 。

妊娠週数24～31週の乳児883人からなるBaudらによるレトロスペクティブコホート研究では、嚢胞性脳室周囲白質軟化症のオッズ比（OR）が、ベタメタゾン投与群では無治療群と比較して0.5（95％信頼区間（CI）0.3～0.9）、デキサメタゾン投与群では1.5（95％CI0.8～2.9）であったことが報告されている[107] 。妊娠26週から34週の間に重症の子癇前症をベタメタゾンで治療すると、早産におけるRDS、IVH、周産期死亡の割合が有意に減少することが示されている[108] 。 2006年のコクラン・アップデートでは、妊娠26週から35週の間の妊娠週数における1コースの出生前CS（12mgのベタメタゾンを2回）が提唱されている[109] 。このように、重症の子癇前症を含む脅威的な早産では、1コースのCSが推奨されている。

複数回の投与はより効果的だが、胎児に悪影響を及ぼす可能性がある。

早産のリスクがある女性を対象とした2件のランダム化試験では、週1回のCS投与により、RDS、新生児の肺疾患の重症度、新生児の重篤な罹患率が減少し、機械的呼吸補助およびサーファクタントの使用の必要性が減少することが示された[110,111]。短期的な有益性から、初回投与から7日以上経過しても超早産のリスクが残る女性に対してCSを反復投与することが支持された。しかし、いずれの研究でも、反復投与群における新生児出生体重の低下について重大な懸念が提起された[110,111]。 2件の長期追跡研究が発表されている[112,113]。 1つは、CSコースの反復使用を支持するものである［112］。もう1つの研究では、反復投与群では有意ではないもののCPの発生率が高く（6対1）、現在の知見では長期的な有益性は明らかではなく、むしろ有害である可能性があると結論づけられており、初回コースの後に毎週妊産婦CSを投与すべきではないと主張されている[113] 。 CS投与を繰り返すと、死亡率が増加し、胎児の成長が制限され、胎児の副腎抑制が長期化する可能性がある[114,115]。母体のCS曝露の反復と新生児早期のデキサメタゾン投与の両方が、早産新生児にCPを引き起こす可能性がある[113,116,117]。超早産（妊娠週数24～30週）におけるCPの有病率の増加が報告されている。出生後のデキサメタゾン投与はCPの高率と関連していたが、出生前のCS投与は低率と関連していた[117] 。早期のデキサメタゾン治療は、慢性肺疾患の日常的な予防または治療のために推奨されるべきではない[118] 。

HELLP症候群の女性に対するコルチコステロイド（CS）治療

分娩がHELLP症候群の主な治療法であるのに対し、CS治療は付加的な治療法である可能性がある。現在のCS治療の選択肢は以下の通りである：

胎児の肺成熟を促進する標準的なCS治療
母親へのデキサメタゾン大量療法
妊産婦の罹病率を下げ、回復を早めるために反復投与する。

HELLP症候群に対するCS治療の母体への有益性は、1984年に初めて報告された[119] 。胎児肺の成熟促進に加えて、CS治療の母体への好ましい効果が示唆されている：浮腫の減少、内皮活性化の抑制および内皮機能不全の減少、血栓性微小血管障害性貧血の予防、サイトカイン産生の抑制によるHELLP症候群における抗炎症効果の誘発[27] 。 HELLP症候群に対するCS治療の有益性は、グレードIIIおよびIVH、壊死性腸炎（NEC）、retrolental fibroplasiaの頻度が少なく、新生児死亡が少なかったという1993年の発表で報告されている[120] 。胎児の肺成熟を促進することに加えて、妊産婦と胎児の継続的な監視期間中に、妊娠24週から34週の間に母体のPLT数が50-109/Lを超えるHELLP症候群の選択された症例において、IVHとNECのリスクを低減するために、出生前CSが使用されている[121] 。

したがって、HELLPの母体に対するCS治療は、理論的には魅力的に見える。

母体のHELLPに対する標準的CS治療の評価

胎児の肺成熟を誘導するための標準的なCS治療が、HELLPの女性に有益であることが説得力を持って示されているかどうかは、まだ不明である[9] 。 2004年のコクラン分析では、CS治療は母体死亡率や胎盤剥離、肺水腫、肝合併症などの転帰には影響しないと結論づけている。平均在院日数が短く（プラセボより副腎皮質ステロイドの方が4.5日有利）、48時間後のPLT数が増加する傾向があった[122] 。最近のレビューでは、CSはHELLP症候群の母体の罹患率を改善することなくPLT数を増加させることが確認された[37] 。したがって、標準的なCS治療は、HELLP症候群ではわずかな臨床効果しかない。 HELLP症候群の女性に標準的なCS治療を推奨する強力な証拠は提示されていない。

母体HELLPに対するデキサメタゾン大量療法

レトロスペクティブ研究や小規模ランダム化研究では、HELLP症候群における高用量デキサメタゾン（デキサメタゾン10mgを12時間ごと）の使用は、母体の罹患率を低下させ、PLT数をより迅速に改善させることが示唆された。その結果、局所麻酔の割合が増加し、経膣分娩が可能になった[27,87,123-128] 。 Martinらによる2006年の発表（レトロスペクティブな分析に基づき、経験と論文、および治療群の罹患率の低さを報告した分娩前期の2件の小規模ランダム化研究を参照）では、強力なGSの積極的な使用が、HELLP症候群クラス1および2の女性、または心窩部痛、子癇、重篤な高血圧、または主要臓器の罹患の証拠を伴うクラス3のHELLP症候群の女性に対する管理の基礎として推奨された[7] 。 CS治療は、短期的な介入としてのみ推奨された。超早発性HELLP症候群に対するCS投与後48時間以上妊娠を継続すると、母体および胎児の重大な罹患率および死亡率につながる可能性がある[7,129]。

Fonsecaらによるこれまでで最大のランダム化二重盲検プラセボ対照試験（デキサメタゾン対プラセボ）には、132人のHELLP症候群の女性が参加した。この研究には、妊娠中に発生したHELLP（n = 60）と分娩後に発生したHELLP（n = 72）の両方が含まれていた[130] 。この研究では、以前の小規模研究の良好な結果を確認することはできなかった。デキサメタゾン治療は母体の合併症（急性腎不全、肺水腫、乏尿など）を減少させなかった。血小板および新鮮凍結血漿の輸血率は有意に減少せず、臨床検査値の回復時間や入院期間も短縮しなかった。この研究結果は、高用量デキサメタゾンのルーチン使用を支持するものではなかった[130] 。

HELLP症候群におけるCS療法の総括と総論

脅迫的早産では、CSを1回投与することで胎児に副作用がなく、臨床的に有益であることが証明されている。十分に構造化された研究プロトコールを除き、複数回のコースは避けるべきである[131] 。 CS治療は重症子癇前症に有効であることが示されているが、HELLP症候群ではあまり有益ではないようである[9] 。高用量デキサメタゾンに関する最大のランダム化試験は、HELLP症候群の母体に対する高用量デキサメタゾン治療を支持しなかった。 Sibaiは、妊娠24週から34週の間に診断されたHELLP症候群の周産期転帰を改善するために、標準用量のCS治療（ベタメタゾンを12時間ごとに2回筋肉内投与するか、デキサメタゾン6mgを12時間ごとに静脈内投与する）を提唱し、CSの最終投与から24時間後に分娩することを勧めている[9] 。

最近のレビューで、VidaeffとYeomasは、CS治療が分娩前および/または分娩後のHELLP症候群に罹患した妊娠の転帰を改善できることを、利用可能なエビデンスが支持していないことを指摘した。 HELLP症候群の疾患修飾のためのCS治療による利益は、現在のゴールドスタンダードである即時分娩と個別に比較されるべきである[132] 。したがって、重症の子癇前症を含む早産では、標準的なCS治療の1コースを支持する強力なエビデンスがあるが、HELLP症候群のCS治療を支持する決定的なエビデンスはない。

HELLP症候群が疑われる、または診断された女性への実践的アプローチ

最初のステップは患者の評価である。臨床的な母体の状態、妊娠年齢（超音波検査で決定）、陣痛の有無、子宮頸部ビショップスコアを決定する必要がある。検査室検査では、全血球数、特にPLT数、凝固パラメータ、AST、LDH、ハプトグロビン、尿検査を行う。血圧測定、超音波検査、胎児評価検査（心音図検査とドップラー検査）も重要である[5] 。

次のステップは、痙攣を予防するために、点滴、降圧剤（ラベタロールやニフェジピンなど）、硫酸マグネシウムを用いて母体の臨床状態を安定させることである[5,7,9,15]。母体のバイタルサインと体液バランスを注意深くモニターすることが最も重要である[5] 。われわれは、母体と胎児の利益を最大にするために、一般的に即時帝王切開を推奨せず、CS治療後24～48時間後に経腟分娩または帝王切開分娩を推奨するSibai[9] および他の研究者[7,133] の提案に同意する。しかし、最近の文献によると、HELLP症候群におけるCS治療後の有益な効果に関する強い証拠はない。 HELLP症候群が妊娠24週以前に発症した場合は、妊娠の終了を強く考慮すべきである[134] 。

その他の治療法

アンチトロンビンによる治療は、子癇前症に対する可能な治療選択肢として示唆されている[135] 。重症子癇前症のランダム化研究では、アンチトロンビンの補充は、凝固性亢進を是正し、プロスタサイクリン産生を刺激し、トロンビン誘発性血管収縮を調節し、胎児の状態を改善し（胎児の生物物理学的プロフィールを改善し、胎児の苦痛を減少させる）、胎児の成長を促進することが示された[136] 。ヘパリンの使用とは対照的に、アンチトロンビンは出血のリスクを増加させないことが示されている。しかしながら、アンチトロンビン治療はHELLP症候群の女性を対象としたランダム化試験では、今のところ検討されていない。 HELLP症候群の女性に対するアンチトロンビン治療が有益である可能性は、将来、よくデザインされた多施設共同試験で検証されるべき妥当な目的かもしれない。

HELLP症候群ではグルタチオン濃度が低下していることはよく知られている。細胞内のグルタチオンを増加させることは、過酸化水素による損傷から保護する可能性がある。子癇前症およびHELLP症候群患者におけるグルタチオンレベルの正常化は、将来有望な治療法となるかもしれない[137] 。さらに、重症の子癇前症の女性にS-ニトロソグルタチオンを注入すると、母体の平均動脈圧が低下し、血小板の活性化と子宮動脈抵抗が減少するが、胎児のドップラー指標はさらに悪化しない[138] 。被膜下肝血腫が破裂した場合は、帝王切開を行わなければならない。破裂していない場合は、通常、手術による治療は必要ない[38] 。被膜下肝血腫の自然破裂は、手術（肺葉切除術よりもガーゼによるパッキングが望ましい）、動脈結紮術または選択的動脈塞栓術、あるいは肝移植によって治療されることがある[61-63,65,78]。遺伝子組換え第VIIa因子は、拡大または破裂した被膜下肝血腫を有する子癇前症患者の治療に有効な補助薬である[64] 。肺水腫は、早期に血液透析を行うことで、より効果的に治療できる可能性がある[139] 。硫酸マグネシウムの胎内曝露がCPの発症を予防する可能性があることは興味深い[140,141]。その神経保護効果は、実験的脳病変を有する新生児動物で示されている[94] 。

分娩のタイミングと方法

HELLP症候群の女性に対する経膣分娩または帝王切開後の母体および新生児の転帰を比較した無作為化試験は確認されていない。 HELLP症候群の分娩適応、分娩時期、分娩方法は、多かれ少なかれ経験と地域の伝統に依存しており、一般的な合意はない。クラス3のHELLP症候群の妊婦は、正期産での自然分娩を待つことができる[15] 。妊娠34週を経過した中等度（クラス2）、完全または重症（クラス1）のHELLP症候群の妊婦は、母体の高血圧をコントロールした後、直ちに分娩すべきである[15] 。分娩経路は、子宮頸管の状態、産科歴、母体および胎児の状態を含む産科的適応に基づいて選択すべきである。子宮頸管が陣痛誘発に好ましくない場合は、子宮頸管を熟成させることが最初のステップである[21] 。

妊娠34週以前に、母体の状態を迅速にコントロールできない場合、母体の状態が悪化した場合、または子宮内胎児苦痛の徴候が発現した場合は、分娩を選択すべきである。即時分娩の母体適応には、降圧薬による治療にもかかわらず血圧が160/110mmHgを超える場合、臨床症状が持続または悪化している場合、腎機能が悪化している場合、重度の腹水、胎盤剥離、乏尿、肺水腫または子癇が含まれる[72] 。このような場合、おそらくほとんどの臨床医は帝王切開を好むであろう。

妊娠24週から34週の妊婦では、母体の安定（特に血圧と凝固異常）後、24時間後に誘発分娩を行うCSのフルコースが提唱されている[7,9]。しかし、前述のように、このレジメンに対する支持は弱い。帝王切開は、妊娠30週以前にHELLP症候群を発症した女性[9,142] 、および乏羊水症および/またはBishopスコアが不良と診断された女性に実施すべきである[9] 。局所麻酔は、PLT数が100～109/L未満の症例に適応となる。しかし、硬膜外麻酔はPLT数が75-109/L未満の場合には禁忌である[9] 。また、血小板数が100-109/L未満の場合は局所麻酔は禁忌であると主張する著者もいる[143] 。帝王切開前の血小板輸血は、クラス1のHELLP症候群、経腟分娩でPLT数が20～25-109/L未満の場合に推奨されている[21] 。血圧を155/105mmHg未満に保つために降圧剤を投与し、分娩後少なくとも48時間は女性を注意深くモニターすべきである[10] 。ほとんどの患者は、この間に消失の証拠を示す。

分娩後HELLP症候群の管理

HELLP症候群のほとんどの女性において、母親のPLT数は分娩直後から減少し続け、3日目には増加傾向になる[6] 。 HELLP症候群の約30％は出産後に発症し、大部分は最初の48時間以内である。しかし、発症の時期は、分娩後数時間から7日まで幅がある[10] 。分娩後HELLP症候群の女性では、腎不全と肺水腫のリスクが、出生前に発症した女性と比較して有意に増加する[59,86]。分娩後早期に高用量CSを投与すると回復が早まる可能性があるため[128] 、CSのルーチン投与が強く推奨されている（デキサメタゾン10mgを12時間ごと）[6,144-146] 。

しかしながら、あるランダム化試験では、重症の子癇前症の産後患者に対するデキサメタゾン静注の補助的使用は、疾患の重症度または期間を減少させないことが示された[147] 。さらに、産後HELLP症候群の女性105人を対象としたランダム化プラセボ対照試験では、産後HELLP症候群におけるデキサメタゾンの有益性は検証されなかった。母体の罹患率、入院期間、レスキュースキームの必要性、血液製剤の使用には群間で差はなく、PLT数、回復、AST、LDH、ヘモグロビン、利尿のパターンに関しても差はなかった。これらの所見は、HELLPの女性の回復のために産褥期にデキサメタゾンを使用することを支持するものではなかった［148］。

ビリルビンまたはクレアチニンの進行性上昇が分娩後72時間以上認められるHELLP症候群の女性には、新鮮凍結血漿による血漿交換が有効である[149-151] 。溶血が続き、血小板減少および低タンパク血症が持続する場合は、分娩後の赤血球および血小板の補充、ならびにアルブミンの補充が標準的な治療レジメンである[5,21]。クラス1 HELLP症候群の女性を対象とした最近の研究では、標準的なCS投与に血小板輸血を追加しても、回復率は増加しなかった[152] 。 Ertanらは、産褥期に利尿障害のある女性をフロセミドで治療し、DICに対してアンチトロンビンまたは低用量ヘパリンによる予防を行った[5] 。メタアナリシスでは、フロセミドは成人における急性腎不全の予防や治療に有益ではないと結論している[153] 。 水分量が少なすぎると、すでに血管収縮を起こしている血管内容積を悪化させ、重症子癇前症やHELLP症候群の腎障害につながる。乏尿が続く場合は、250～500mlのボーラス静注を行い、必要であれば患者の中央監視を行うことが推奨される[6] 。

HELLP症候群の患者、特にDICの患者の中には、分娩後の回復が遅れたり、悪化したりすることさえある[101] 。そのため、子癇前症、HELLP症候群、DICの患者にヘパリンを使用することが提案されている。分娩後にDICを発症した女性のレトロスペクティブ分析によると、9人中6人が後腹膜血腫を含む分娩後出血を発症していた。ヘパリンによる治療は、分娩後出血に対しては推奨されなかった[84] 。したがって、ほとんどの著者はヘパリンのルーチン使用に反対している。

再発リスクと妊娠前カウンセリング

シバイは、HELLP症候群の既往のある女性では経口避妊薬が安全であることを示している[8] 。 HELLP症候群の既往がある女性は、その後の妊娠で何らかの妊娠高血圧症候群が再発するリスクが少なくとも20％（範囲5～52％）高くなる[7,11,101,142,154]。

その後の妊娠において、指標妊娠中の妊娠28週以前にHELLP症候群の既往がある女性は、いくつかの産科合併症（早産、妊娠高血圧症候群、新生児死亡率の増加）のリスクが高い[154] 。重症で早期発症の子癇前症の既往がある患者では、プロテインS欠損症、活性化プロテインC抵抗性（APC抵抗性）、高ホモシステイン血症および抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント（LA）および抗カルジオリピンの両方）の検索を含む血栓症スクリーニングが提案されている[155] 。

結論

HELLP症候群の診断には、これまでさまざまな定義や分類が用いられてきた。このため、多くの臨床報告の有用性は限られていた。テネシーとミシシッピの分類は、比較を容易にするのに適している。今後の報告で使用する分類は、これらのいずれかに限定すべきである。

HELLP症候群の女性の分娩に関するランダム化試験やコクラン評価は行われていない。重篤な合併症のリスクを軽減するために、妊娠34週以降にHELLP症候群が発症した場合には早期分娩が適応であるというコンセンサスが得られている。妊娠34週以前に発症したHELLP症候群の予期管理とCSの使用は、主に論争の的となっている問題である。分娩のタイミングと最良の分娩方法については、一般的な合意は得られていない。妊娠24週から34週の間の分娩では、通常、母体の状態が安定した後に標準的なCSコースが推奨され、その24時間後に分娩が行われる。重症子癇前症の患者には母体への有益性が証明されているが、HELLP症候群の患者ではこの効果は限定的か、あるいは欠如しているようである。 CSの反復投与やデキサメタゾンの大量投与は、現在のところ推奨できない。分娩前および分娩後のHELLP患者において、CSの投与量、高用量デキサメタゾンと標準的なCSの投与量に関して、十分な規模の無作為化プラセボ対照試験が必要である。 HELLP症候群の複雑な病態生理に対する洞察が深まれば、新たな治療選択肢や臨床管理の改善につながる可能性がある。 HELLP症候群におけるDIC対策としてのアンチトロンビンの有用性を検証する、よくデザインされた多施設共同研究が奨励されるべきである。

略語

α-GST: glutathione S-transferase
AFLP: acute fatty liver in pregnancy
ALAT: alanine aminotransferase
APS: antiphospholipid syndrome
AST: aspartate aminotransferase
CI: 95% confidence interval
CS: corticosteroid
CP: cerebral palsy
CT: computerized tomography
DIC: disseminated intravascular coagulation
ELLP: elevated liver enzymes, low platelets
FDP: fibrin degradation products
GT: gestational thrombocytopenia
HELLP: hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets
HUS: hemolytic uremic syndrome
IUGR: intrauterine growth restriction
ITP: immune thrombocytopenic purpura
IVH: intraventricular hemorrhage
LA: lupus anticoagulant
LDH: lactate dehydrogenase
MAHA: microangiopathic hemolytic anemia
MRI: magnetic resonance imaging
NEC: necrotizing enterocolitis
OR: odds ratio
PLT: platelet
PT: prothrombin time
PTT: partial thromboplastin time
RDS: respiratory distress syndrome
SGOT: glutamic oxaloacetic transaminase
SGPT: serum glutamic transaminase
SLE: systemic lupus erythematosus
TTP: thrombotic thrombocytopenic purpura
U/L: units/L.