ヒトの老化と神経変性の新たな特徴である腸内細菌叢について

第518巻、2023年5月10日、141-161ページ
レビュー
ヒトの老化と神経変性の新たな特徴である腸内細菌叢について

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306452223000921?via%3Dihub

Gut Microbiota, an Additional Hallmark of Human Aging and Neurodegeneration

著者リンク オーバーレイパネルNatalia Molinero a, Alejandro Antón-Fernández b, Félix Hernández b, Jesús Ávila b, Begoña Bartolomé a, M. Victoria Moreno-Arribas a
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https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2023.02.014Get 権利と内容
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ハイライト

腸-脳軸は、アルツハイマー病などの老化関連神経疾患に関与している。

口腔内および腸内細菌異常症は、認知機能低下のバイオマーカーと関連している。

微生物由来の代謝物がタウとβ-アミロイドの沈着を調節する可能性がある。

腸内細菌がエピジェネティックな変化を介して脳活動に影響を与える可能性がある。

ヒトの老化と神経変性の新たな特徴としての口腔と腸のディスバイオシス
要旨
腸内細菌叢は、消化管に生息する多様でダイナミックな微生物集団であり、宿主の健康や疾病に影響を与える。消化管の細菌コロニー形成は出生時に始まり、生涯を通じて変化し、加齢はその活力の調整要因の1つである。加齢は、ほとんどの神経変性疾患の主要なリスクファクターでもあります。中でもアルツハイマー病（AD）は、腸内細菌叢の異常との関連性が最も研究されている疾患であろう。特に、腸内細菌由来の代謝物は、AD患者におけるβアミロイドの形成や脳アミロイド沈着、タウのリン酸化、神経炎症と関連しているとされています。さらに、一部の口腔内細菌がAD発症のリスクを高めることも示唆されている。しかし、マイクロバイオーム、アミロイド・タウ相互作用、神経変性との因果関係については、まだ解明されていない。本論文では、ADに焦点を当て、口腔内および腸内細菌と神経変性の関連性に関する文献の新たなエビデンスを要約する。細菌の分類学的特徴、およびADバイオマーカーに関連する微生物の機能変化が主なレビューのポイントである。また、臨床研究からのデータ、マイクロバイオームとADの臨床的決定要因との関連も特に強調されている。さらに、腸内細菌叢と年齢依存性のエピジェネティックな変化や他の神経疾患との関係についても述べられている。これらの証拠を総合すると、ある意味、腸内細菌叢は人間の老化と神経変性の新たな特徴として見ることができることが示唆される。
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キーワード
老朽化
神経変性
アルツハイマー病
腸内細菌叢
口腔腸脳軸
エピジェネティック改変
略語の説明
西暦
アルツハイマー病
ADL
日常生活動作
じどうでんあつきりかえ
筋萎縮性側索硬化症
ビーエーエス
胆汁酸類
BBB
血液脳関門
中枢神経系
中枢神経系
シーエスエフ
のうせきずいえき
せいぎょりょういき
コール酸
CDR
臨床的認知症評価
ディーシーエー
デオキシコール酸
ディーエス
ダウン症
イーエヌエス
腸管神経系
ジーシーエー
グローバル皮質萎縮症
エイチピーエー
視床下部-下垂体-副腎軸
リポ多糖
リポ多糖
けいどにんしきしょうがい
軽度認識障害
エムエムエスイー
ミニメンタルステートエグザミネーション
モカ
モントリオール認知機能評価
MRI
磁気共鳴イメージング
NIA-AA
国立老化研究所-アルツハイマー病協会
エヌピーアイ
神経精神医学インベントリー（Neuropsychiatric Inventory
ピーディー
パーキンソン病
PET
陽電子放射断層撮影法（Positron Emission Tomography
SCFAs
短鎖脂肪酸
SCD
自覚的認知機能低下
SUVR
標準化された取り込み値比
ティーエムエーオー
トリメチルアミンN-オキシド
はじめに
細菌はさまざまな身体部位に存在し、最大の微生物ニッチは消化管にある。腸内細菌叢は、宿主のホメオスタシスと疾患の制御に重要な役割を果たし、さまざまな胃腸障害や代謝障害と直接関連しています（de Vos et al., 2022）。また、腸内細菌が中枢神経系（CNS）、自律神経系、腸神経系（ENS）、視床下部-下垂体-副腎軸（HPA）に及ぼす影響についてもかなりの証拠が蓄積されており、満腹感、統合失調症、うつ、ストレスなど多くの生理的・病理的プロセスに関与しすぎています（Foster and McVey Neufeld, 2013, Liu et al、 2020b、Varesi et al.、2022）、一方で、腸内細菌叢が認知障害や神経変性疾患に関与している可能性も示唆されています。この双方向の相互作用、いわゆる「腸脳軸」は、免疫、代謝、神経内分泌メディエーターを通じて脳と腸をつなぐCNSとENS間の直接・間接のシグナル伝達経路からなり、脳は腸の動き、腸の透過性、腸反射、腸内分泌シグナルを調節し（Carabotti et al.,2015, Morais et al.,2021） 、腸マイクロバイオームの信号は脳機能に対して影響を与えます。さらに最近では、口腔マイクロバイオータが神経変性疾患の病態にも関与しており、「腸-脳軸」という言葉を「口腔-腸-脳軸」へと拡大しています（Narengaowa et al.、2021年）。
アルツハイマー病（AD）は、加齢に伴う認知症の中で最も一般的なものとして認識されています（Katzman, 1976）。高齢者の依存症の主な原因であり、世界的に見ても5番目に大きな死因となっています。2030年には認知症患者数が7500万人に達し、この疾患のコストは1兆8600億ユーロに上り、医療制度の崩壊を招きかねない負担になると推定されています（Nichols et al.、2016、Wimo et al.、2017）。過去数十年にわたる大きな進歩にもかかわらず、ADの病因は依然として完全には解明されておらず、加齢がいくつかの環境および遺伝的要因とともに主要な危険因子となる多面的な障害として説明されています（Breijyeh et al.） この病態は、大脳新皮質に老人斑を形成するアミロイドβペプチド（Aβ）の蓄積と、過リン酸化タウ蛋白の凝集、神経原線維絡みの発生によって特徴付けられる。さらに、さまざまな研究により、腸内細菌叢や口腔内細菌叢の変化も、タウやβアミロイドの沈着、神経炎症、認知障害に寄与している可能性が指摘され始めています（Vogt et al., 2017, Sureda et al., 2020）。腸内細菌叢組成は、社会的行動、ストレス耐性、認知機能の制御に寄与することが示されており（Foster and McVey Neufeld, 2013）、AD発症および／または顕在化に寄与すると強く考えられています（Cenit et al., 2017）。一方、口腔内の健康不良、慢性歯周病、歯の喪失はすべて認知障害の悪化と関連しているため、多くのエビデンスが口腔内の健康とADの関連を支持しています（Yang et al., 2021）。
加齢は、宿主と腸内常在菌の間の生理的なバランスが徐々に崩れ、ディスバイオシスに至ることと関連しています（Kundu et al.、2017）。一般に、腸内細菌叢の多様性が高いことは健康や若々しい状態と関連し、個人の微生物多様性が低く、個人間の微生物多様性が大きいことは、老化や疾患状態と関連する（Claesson et al.、2021）。また、高齢者では、低レベルのビタミンB12を分泌する微生物が見つかっています（Langille et al.、2014）。しかし、高齢者の生活の質によっては、マイクロバイオームの変化が見られることがあります（Ticinesi et al., 2019）。例えば、百寿者（105歳以上）の場合、腸内細菌叢はビフィドバクテリウムのような「健康に関連する」細菌を比較的多く示す（Biagi et al., 2016）。このような場合、腸内細菌叢のパターンは健康的な老化を反映し、ヒトの生存を予測するもので、血流に循環する微生物産生アミノ酸誘導体の分析によっても判断されます（Wilmanski et al., 2021）。また、マウスで解析されたように、若いマウスのマイクロバイオータは、老齢マウスに見られる選択的な加齢に伴う行動障害を打ち消す（Boehme et al.、2021）。一方、霊長類の腸内細菌叢には宿主遺伝の影響がある（Grieneisen et al.、2021年）。したがって、マイクロバイオームの変化は、一般的な老化に関連するものだけでなく、老化に関連する健康状態の低下に関連するものも含むため、腸内細菌は老化の標的調節因子として提案されている（Ghosh et al.、2022年）。
生物学的老化には、保存され標的となる分子メカニズムの相互作用が関与しています（Hou et al.、2019）。2013年、López-Otínと共同研究者は、老化の9つの特徴（ゲノム不安定性、テロメア減少、エピジェネティック変化、プロテオスタシス喪失、ミトコンドリア機能障害、細胞老化、栄養感知調節の異常、幹細胞疲弊、細胞間コミュニケーションの変化）を体系的に特徴付けた（López-Otín et al.、2013）この10年間に科学界で大きな合意を維持したことさえある。これらの特徴は、マイクロバイオームの変化を伴っている可能性があり、その結果、加齢に伴う衰えの速度に影響を与えることになります。直近では、本稿の執筆と時を同じくして、これらの特徴が更新され、3つの特徴が追加されました。実際、腸内細菌叢の知識と生理学的意義がより確立されるにつれて、腸内細菌叢は、ADを含む疾患発症に関与するエピジェネティック変化（DNAメチル化、ヒストン修飾、ノンコーディングRNAによる制御）などの他の特徴とも関連して、新しい老化現象の特徴として考えられるようになった（Gerville et al.、2020）。本論文では、口腔・腸内細菌と加齢・神経変性（特にアルツハイマー病）との関連について、3つのターゲット（a）微生物分類、b）微生物機能性、c）エピジェネティック経路に焦点を当て、現在の知見をレビューしました。本論文は、よりよく理解するために、特にi）腸内細菌叢（セクション2）、ii）口腔内細菌叢（セクション3）、ADにおけるその意味合いが最近研究され始めている、に関連する2つの主要セクションに整理されています。次の2つのセクションは、腸内細菌が介在するエピジェネティクス経路（セクション4）と、他の神経疾患における腸内細菌群の役割に関するその他の一般的考察（セクション5）である。また、利用可能な研究（特に臨床研究）の限界を提示し、議論する短いセクションも含まれている（セクション6）。レビューの全体的な結果は、結論のセクション（セクション7）で示されている。全体として、この論文でまとめられた証拠は、人間の老化と神経変性の新たな特徴として、口腔と腸の微生物叢を考慮することを強化するものです。
この系統的な文献レビューは、Web of Science、PubMed（NCBI）、Science Directといった最新のデータベースを用いて実施されたものである。具体的には、主に「老化」「神経変性」「アルツハイマー病」「認知機能低下」「腸内細菌叢」「腸脳軸」「口腔内細菌叢」「口腔腸脳軸」「エピジェネティック変化」等のキーワードで検索を実施した。主な困難は、主に手作業による検索で特定された研究の正確な選択であった。
アルツハイマー病における腸内細菌叢： 腸-脳軸
腸内細菌叢が脳機能を調節し、影響を与えるさまざまなメカニズムが提案されている：i）腸管神経系に影響を与える迷走神経の出入りする枝を通して（Osadchiyら、2019、Margolisら、 2021）、ii）GABA、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニン、メラトニン、ヒスタミン、アセチルコリンなど、局所または全身の神経伝達物質または神経調節物質として作用しうる神経伝達物質および好中球因子の生成、発現およびターンオーバーを通じて、また腸の内腔でカテコラミンの生物学的活性形態を生成することにより（Carabotti et al、 2015, Strandwitz, 2018）、iii）短鎖脂肪酸（SCFA）、二次胆汁酸（BA）、トリプトファン代謝物を含む微生物由来の代謝物および生物活性ペプチドの生成を通じて、局所腸内分泌細胞、腸クロムファイン細胞および粘膜免疫系と直接作用するか、腸管バリアを通過して全身循環に入り、一方でおそらく血液-脳障壁（BBB）を通過して脳の回路に影響する（Osadchiy et al、 2019、Morais et al、 2021）、iv）トリプトファン代謝および下流代謝物であるセロトニン、キヌレン酸、キノリン酸の調節を通じて、v）SCFAおよびインドールを介して腸クロム親和細胞へ影響を与える； v）免疫活性を調節し、炎症性または抗炎症性サイトカインの産生を通じ、視床下部-下垂体-副腎軸を刺激してコルチコトロピン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、コルチゾールを産生するか、CNS免疫活性に直接影響を与える (Kennedy et al. , 2017, Cryan et al., 2019, Morais et al., 2021, Varesi et al., 2022）（図1）。後者に関しては、ペプチドグリカンやリポポリサッカライド（LPS）を強調する微生物関連分子パターン（MAMPs）による粘膜免疫制御が、免疫系と神経発達に重要な役割を持つ（Zheng et al、 2020）、しかし、それらの存在は、MAMPsに対する宿主の応答が上昇したまま、あるいは抑制されない場合、様々な神経疾患に関連する急性または慢性の全身性炎症とサイトカイン産生を誘発し、遺伝子発現、神経機能、神経細胞のストレスや細胞死に影響を与えることもある（Needham et al.、2020）。重要なことは、腸内細菌叢-脳軸に沿ったコミュニケーションは生涯を通じて起こり、ほとんどのメカニズムは、主に腸内細菌叢に影響を与える分類学的および機能的変化に基づくものである。ここでは、ADの病態生理における腸内細菌叢の役割について、臨床的および疫学的なヒトの最新データと合わせて、現在知られていることを説明します。
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図1. 神経変性の危険因子と口腔-腸-脳軸内で提案されたコミュニケーションルートに特に重点を置いた健康および健康な老化要因の多次元的視点/全体像。
アルツハイマー病と関連する腸内細菌叢分類法
過去10年間、ADおよびその予備軍である自覚的認知機能低下（SCD）や軽度認知障害（MCI）に関連する腸内細菌異常の可能性を分析し、腸内細菌叢の組成的・機能的変化とADのリスクおよび経過との関連性を深めることに、さまざまな研究が集中してきました。利用可能な研究のほとんどは動物モデルで実施され、腸内細菌叢の生物学的プロファイルの異常と機能性の変化が明らかになり、腸内細菌の変化とタウのリン酸化、アミロイドβ斑、神経原線維もつれなどのADバイオマーカー、グリア反応性、認知障害などが関連付けられています（Sunら、2019, Kimら、2020). ヒトでは、AD患者の約85％が、同年齢層の人々で観察されるものとは異なる腸内細菌叢プロファイルを示し（Morris et al., 2017）、個人間および個人内変動、性別、食事、地理に関連する変化にもかかわらず、一般的にAD患者は、腸-脳軸を変調させADの病因形成に活発に関与し得る、腸のディスバイオシスを呈する（Wu et al., 2021b）。しかし、これらのタイプの患者の腸内細菌叢の特徴的な組成プロファイルは、利用可能な少数の研究が時に矛盾した傾向を報告しているように見えるため、適切に定義されていない（表1）。
表1. AD患者における腸内細菌叢異常症に焦点を当てたヒトの研究。研究は発表年ごとに分類されている
参考文献研究デザイン技術腸内細菌叢組成の不均衡に関する主な知見Cattaneoら、2017アミロイド陽性AD患者40名、非アミロイドAD患者33名、対照10名。異なるADステージに関する情報はなし。全患者が脳アミロイドーシスのためにアミロイドPETを受けたqPCR of selected taxaアミロイド陽性患者は、コントロールおよびアミロイドなし群と比較して、Eubacterium rectaleの存在量が低く、Escherichia/Shigellaの存在量が高いことが示された。アミロイド陽性AD患者は、コントロールと比較してBacteroides fragilisが低いことを示したVogtら、2017異なるステージのAD患者25人（臨床認知症評価（CDR）スコアとCSFバイオマーカーデータによってグループ分けされた超軽度認知症10人、軽度認知症9人、中度認知症6人）および健康コントロール25人16S rRNA遺伝子配列決定AD参加者はコントロールと比べて微生物の多様性が減少し、異なる微生物プロファイルを示した。ADでは、コントロールと比較して、ファーミキューテスとアクチノバクテリアの存在量が減少し、バクテロイデーテスの存在量が増加することが観察されました。Bifidobacterium、Adlercreutzia、Dialister、Clostridium、TuricibacterはAD参加者で低く、Bacteroides、Alistipes、Blautia、Phascolarctobacterium、Biolophila、Gemellaはより多く存在していましたZhuang et al, 201843 AD患者（異なるADステージについての情報なし）と43年齢と性別が一致した認知正常対照16S rRNA遺伝子配列決定β多様性分析によりADにおける固有の腸微生物相を示唆しました。その結果、AD患者ではバクテロイデーテス属が減少し、アクチノバクテリア属が増加することが明らかになった。ADではRuminococcaceae、Enterococcaceae、Lactobacillaceaeが増加し、Lanchnospiraceae、Bacteroidaceae、Veillonellaceaeが減少したHaran et al.．201951認知症なし、ADあり24人（ほとんどがCDRスコアで定義された中等度/重度の症状）、その他の認知症タイプの高齢者33人Shotgun metagenomicsBacteroides、Alistipes、Odoribacter、BarnesiellaはADで増加し、Lachnoclostridium比率は減少しました。その他の認知症タイプでは、OdoribacterとBarnesiellaが増加し、Eubacterium、Roseburia、Lachnoclostridium、Collinsellaが減少しました。高齢のAD患者は、Butyrivibrio（B. hungateiおよびB. proteoclasticus）およびEubacterium（E. eligens、E. halliiおよびE. rectale）のメンバー、ならびにClostridium sp. SY8519株、Roseburia hominisおよびFaecalibacterium prausnitziiなどの主要酪酸生成種の割合が低いことが特徴でしたリーら、 2019AD患者30名、MCI患者30名（症状と神経画像を用いた米国国立老化研究所-アルツハイマー病協会（NIA-AA、https://www.nia.nih.gov/health/alzheimers-disease-diagnostic-guidelines）基準に基づく診断）、認知正常対照30名16S rRNA遺伝子配列決定微生物多様性に違いは見られなかった。ADにおけるDorea、Lactobacillus、Streptococcus、Bifidobacterium、Blautia、Escherichiaメンバーの増加レベルが検出され、Alistipes、Bacteroides、Parabacteroides、Sutterella、Paraprevotellaの割合が減少した。Liu et al、 201933 AD、32 amnestic MCI（aMCI）（ミニメンタルステート検査（MMSE）とCDRスコアでグループ分け）、32 健常対照16S rRNA遺伝子配列決定ADはaMCIと対照に比べて多様性が減少していた。ADでは、ファーミキューテス類は低レベルであったが、プロテオバクテリア類は高濃度であった。Clostridiaceae、Lachnospiraceae、RuminococcaceaeはADで低い割合で検出され、ADで顕著な減少を示したRuminococcaceaeを除いてaMCIでも同様の減少が観察されました。aMCIとADでは、EnterobacteriaceaeとVeillonellaceaeの比率が増加することが確認された。BlautiaとRuminococcusは、コントロールと比較してADで減少を示した。Nagpalら、201911 MCIと6認知正常者（ADNI-2 criteria for early MCIを用いて診断、https://www.adni-info.org）16S rRNA遺伝子配列決定（V4領域）多様性の変化は報告されていない。MCIでは、ファーミキューテスの存在量がわずかに高く、バクテロイデーテスの存在量が低く、プロテオバクテリアの存在量が有意に高いことが示された。MCI参加者は、EnterobacteriaceaeとMogibacteriaceae、PhascolarctobacteriumとCoprococcusの有意な増加、およびDialisterメンバーの減少を示した。Saji et al., 201961 MCI患者および21対照群（NC）。患者はMMSEとCDSによって、MCI（MMSE≧20かつCDR＝0.5、超軽度認知症の可能性を示し、認知症発症リスクの増加を示唆）とNC（MMSE≧20かつCDR＝0）にグループ分けした。MCI患者は、脳MRIスキャンを受けた末端制限断片長多型（T-RFLP）RFLP分析により、腸内細菌を以下のように分類した： プレボテラ、バクテロイデス、ラクトバチルス、ビフィドバクテリウム、クロストリジウムクラスターIV、クロストリジウムサブクラスターXIVa、クロストリジウムクラスターIX、クロストリジウムクラスターXI、クロストリジウムクラスターXVIII、その他。バクテロイデスの有病率の増加は、MCIの存在と独立して関連していた。Duan et al., 202136 normal controls, 26 SCD and 18 aMCI patients, classified by the neuropsychological standard ADNI-2 criteria16S rRNA gene sequencing多様性に差は見られなかった。BacteroidetesはSCD群で他の2群より多かった。SCD群ではaMCI群に比べ、ファーミキューテスの発現が少なかった。Christensenellaceaeは、SCD群およびaMCI群で検出量が少なかった。SCFA産生菌はSCD群では対照群よりも少なかったが、Faecalibacteriumのメンバーは対照群ではaMCIよりも少なかった。Guo et al., 2021b18 AD患者、20 MCIおよび18年齢マッチした健常対照16S rRNA遺伝子配列決定3群間でα多様性に違いは認められなかった。ADは健常対照と比較してBacteroides、Lachnospira、Ruminiclostridium_9が減少し、Prevotellaが増加したLing et al., 2021bAD患者100名、健常対照71名ADステージの違いに関する情報はない16S rRNA gene sequencingADでは多様性が減少していた。AD患者では、ActinobacteriaとVerrucomicrobiaが高く、Firmicutesが減少した。Bifidobacteriaceae、Verrucomicrobiaceae、Coriobacteriaceae、Erysipelotrichaceae、Enterococcaceae、CorynebacteriaceaeはADで増加し、Ruminococcaceae、Lachnospiraceae、Clostridiaceaeメンバーは少なかった。Faecalibacterium、Roseburia、Clostridium sensu stricto、Gemmiger、Dialister、Romboutsia、Coprococcus、Butyricicoccus属はADで減少し、BifidobacteriumとAkkermansiaは急激に増加した. Pan et al、 20212名のMCI症例と26名の正常対照者（MMSEと日常生活活動指数（ADLs）で差をつける）マイクロアレイ 16S rRNA遺伝子のV1-V9領域α多様性に差は見られなかった； しかし、MCIでは、Staphylococcus、Lactobacillus、Fusobacterium、Streptococcusが有意に増加し、LachnospiraとRoseburiaが減少し、Bacteroides salyersiaeとBacteroides gallinarumのレベルが減少することが示された。 Sheng et al、 202138人の正常対照者、53人のSCD患者、14人のCI患者（8人がMCI、6人が軽度AD認知症）。SCDの個体はJessenら（2014）が提唱した基準に従って診断し、軽度AD認知症の診断はNIA-AAガイドラインに基づき行った。59名の被験者にアミロイドPETスキャンを実施16S rRNA遺伝子配列決定Firmicutes門、Clostridia綱、Clostridiales目、Ruminococcaceae科、Faecalibacterium属の存在量は、正常対照からSCDおよびCIまで漸減する傾向を示した。特に、抗炎症作用のあるFaecalibacterium属の存在量は、NCと比較してSCDで有意に減少した。Xi et al., 202121 AD参加者と認知正常対照者44名。ADステージの違いに関する情報はなし16S rRNA遺伝子配列決定α多様性に群間差は認められなかった。AD参加者は、Lachnospiraceae、Ruminococcaceae、Prevotellaceae、Atopobiaceae、Clostridiales、Synergistaceae、ErysipelotrichaceaeおよびPseudomonadaceaeに属する異なる分類群のレベルが増加し、TyzzerellaおよびErysipelatoclostridium属の割合が減少しましたZhou et al, 202180 AD 患者： 神経精神症状（NPS）あり30名、なし30名（MMSEスコア、北京版モントリオール認知機能評価（MoCA）、CDR、神経精神症状目録（NPI）により診断）、および健康対照32名16S rRNA遺伝子配列ビフィドバクテリウム、スフィンゴモナス、ラクトバチルス、ブラウティアはADで濃縮されており、オドリバクター、アナエロボクタリウム、パピリバクターは減少していました。NPSを持つAD患者は、NPSを持たない患者と比較して、Chitinophagaceae、Taibaiella、Anaerobacteriumが減少した。Cirsteaら、202245 AD患者と54マッチドコントロール。ADステージの違いに関する情報はなし16S rRNA遺伝子シーケンスAD患者の腸内細菌叢は、微生物叢の健康の全体的な指標である多様性が低いことを示したが、対照群と明白な違いはなかったJeongら、202248 AD（認知機能スコアで定義した38人の認知症と10のMCI）および50人の正常対照16S rRNA遺伝子シーケンスは堅菌類のメンバーが増加したが、正常対照と比較してADでBacteroidetesの存在量の低下が観察されていますSheng et al、 202234名のAβ陰性認知正常者（CN-）、32名のAβ陽性認知正常者（CN＋）（Aβ-PETスキャンおよび神経心理学的検査により診断）、および22名のCI患者（MCI11名、AD認知症11名含む）。認知症患者の診断は、主に臨床症状に基づいて行われた16S rRNA遺伝子配列決定Bacteroidetesは増加したが、CN +ではCN-と比較してFirmicutesとDeltaproteobacteriaクラスは減少した。SCFA産生菌は、CN-からCN＋、CIへと段階的に減少する傾向を示した。Lachnospiraceae、Desulfovibrionaceae、Ruminococcaceae、Bilophila属、Faecalibacterium属は、CN +で有意に低かった。Verhaarら、202233 AD認知症、21 MCI、116 SCD（MCI と AD の診断は NIA-AA 基準に基づくコンセンサスにより確立した。SCDの被験者は、記憶力の訴えはあるが認知機能検査の結果は正常で、MCI、認知症、精神科、その他の神経学的診断の基準を満たさない）16S rRNA遺伝子配列決定腸内細菌叢の組成は、アミロイドおよびp-tauの状態と関連していた。Clostridium leptumの存在量が多く、Lachnospiraceae、Christensenellaceae R-7、Marvinbryantia、Monoglobus、Eubacterium ventriosum、Ruminococcus torques、Roseburia hominisの存在量が少ないとアミロイド陽性の確率が高いことと関連しました。Lachnospiraceae、Lachnoclostridium、Roseburia hominis、Bilophila wadsworthiaの存在量が少ないことは、p-tau陽性状態の高いオッズと関連していた。Yıldırım et al.、 202227人のMCI患者、47人の異なるステージのAD（CDRスコアに基づく）、51人の非認知症の対照者16S rRNA遺伝子配列決定3つのグループは異なるマイクロバイオームプロファイルを示し、Prevotella_9、Bacteroides、Ruminococcaceae未分類属、Escherichia/Shigellaの違いと関連していました。この解析では、Roseburia、Lactobacillus、FusicatenibacterがADと負の相関を持つことが示されました。
Cattaneoらは、定量的PCRに基づく選択分類群アプローチを用いて、認知障害のあるAD患者において考えられる腸内細菌叢の変化を分析する研究を初めて行い（Cattaneo et al., 2017）、Eubacterium rectaleとEscherichia/Shigellaのメンバーによって駆動するディスバイオシスを報告しました（表1）。一方、MCI患者のグループにおいて、Sajiらは、末端制限断片長多型（T-RFLP）の使用を通じて、MCI患者におけるBacteroidesメンバーの増加レベルを報告した（Saji et al.、2019）（表1）。しかし、これらの手法ではマイクロバイオームの全体像を把握することができず、微生物群集とその機能の変化の可能性について偏ったイメージしか得られない。次世代シーケンサー技術の発展により、組成的・機能的アプローチを用いて認知障害やAD患者の腸内環境を特徴付けることが可能になり、腸内細菌群集のアンバランスはADの発症前の状態から始まっているようであることが明らかになりました。この意味で、MCI患者11名と認知正常者6名を対象とした研究では、CN参加者と比較して、ファーミキューテス門とプロテオバクテリア門の存在量が高く、バクテロイデーテス門の存在量がやや低いことが明らかになりました（Nagpal et al., 2019） （表1）。MCI患者22名と正常対照者26名を対象とした同様の研究において、著者らは、MCI症例の腸内細菌叢プロファイルは対照者のものと離れてクラスタ化し、MCIでは異なる病原菌関連分類群のレベルが高いことを報告しました（Pan et al.、2021）（表1）。同じように、前臨床ADの最も早い症状発現であるSCD患者において、Shengらは、RuminococcaceaeとFaecalibacteriumのメンバーが、健常対照者からSCDおよび認知障害患者へと有意に進行性減少することを説明し（Shengら、2021）（表1）、SCDとMCI状態間の主要分類群の違いさえ提案されている（Duanら、2021）。さらに、最近の研究では、認知症状はないが脳アミロイドーシスのバイオマーカーである血漿アミロイドβを示す患者でも、短鎖脂肪酸（SCFA）産生菌のレベルが低く、腸内細菌異常症を示すことが報告されました（Sheng et al., 2022）（表1）。このようなエビデンスを踏まえ、腸内細菌プロファイルと疾患進行の間に関係があるかどうかを明らかにするため、MCIとADの腸内細菌プロファイルを比較することを目的としたさまざまな研究が行われています。Liuらは、ADとMCI患者の間で異なる微生物コミュニティを報告し、認知症前段階のaMCIおよび健常者と比較した場合、AD患者と関連するEnterobacteriaceaeのメンバーが濃縮されていました（Liuら、2019）（表1）。他の最近の研究では、MCIとADの腸内細菌叢プロファイルの違いや、腸内細菌異常の程度が病期とともに悪化するという考えが支持されています（Guo et al., 2021b、Jeong et al., 2022、Yıldırım et al、 2022）（表1）、一方で、アミロイドやp-tauの状態が陽性である確率が高いSCFA産生微生物の存在量が低いこと（Verhaar et al., 2022）、神経精神症状の有無による患者の違い（Zhou et al., 2021）とも関連します。一方、ショットガンメタゲノムアプローチを用いることで、認知症のない介護高齢者51名、ADの高齢者24名（大多数が中・重度症状）、その他の認知症タイプの33名を登録した米国の別の臨床研究では、ADとその他の認知症高齢者の比較において細菌分類群の異なる変化を確認し、認知症タイプによって腸内細菌叢組成も異なる可能性を示しました（Haran et al., 2019）（表1）。しかし、30人のMCI患者と30人のAD患者を対象とした以前の研究では、著者らはMCIとADの間の腸内細菌コミュニティの変化を報告しておらず（Li et al., 2019）、これらの主張に疑問を呈し、腸内ディスバイオシスとAD疾患の状態との関係をさらに調査するためのさらなる研究の必要性を強調する（表1）。異なる病期のAD診断患者を一緒に考えて、Vogtらはまず、ADの有無にかかわらず、アメリカ人参加者の糞便サンプルの細菌分類学的組成を特徴付けるために、細菌16S rRNA遺伝子配列決定による包括的調査を行いました（Vogtら、2017）。著者らは、AD群では対照群と比較して微生物の多様性が低下し、明確な組成を示すとともに、BifidobacteriumやBacteroidesなどのいくつかの主要な分類群の割合に違いがあり、それぞれAD患者において低いレベルと高いレベルが明らかになったと報告しています（Vogt et al.、2017）（表1）。また、BacteroidetesとBacteroidesのレベルは、血漿中にAβ陽性の正常対照者（Sheng et al., 2022）、AD患者（Haran et al., 2019）でそれぞれ高い比率で報告されています。ADと健常対照の微生物プロファイルの違いは、他の研究でも支持されており（Xi et al., 2021）、さらには血液中の微生物叢（Li et al., 2019）でも報告されています。一方、同じ16S rRNA遺伝子のアプローチを用いて、Bacteroidesなどの主要な細菌分類群に関する変化という点で相反する結果を明らかにした研究もあれば、差がないと報告した研究さえあります（Cirstea et al.、2022）（表1）。Zhuangらは、他の著者によっても報告されているように、43人のAD患者のグループでバクテロイデス属とバクテロイデス属のレベルの低下を検出し（Zhuangら、2018）、一方、Lingらは、中国のAD患者でバクテロイデス属に変化がなく、ビフィドバクテリウム属が顕著に増加したと報告しています（Lingら、2021B）。
さらに一歩進んで、これらのヒト研究の中には、特定の腸内細菌集団とADの臨床バイオマーカーおよび脳の病理と進行との間に考えられる関係を深く探求しようとするものもあります。例えば、Cattaneoらは、いくつかの選択された腸内細菌集団の可能な役割を調査し、Escherichia/Shigellaレベルと末梢炎症および脳アミロイドーシスバイオマーカーの間の潜在的な正の関係を明らかにしました（Cattaneoら、2017）。Vogtらはまた、Aβ42/Aβ40、リン酸化タウ（p-tau）、p-tau/Aβ42比、キチナーゼ3様タンパク質1（YKL-40）を含むADの異なる豊富な属のレベルと脳脊髄液（CSF）バイオマーカーの間の相関を説明し、BlautiaおよびBacteroidesレベルとp-tauおよびp-tau/Aβ42比の間に観察される正の相関を強調した（Vogtら、2017）。Shengたちは、血漿Aβ42およびAβ42/Aβ40マーカーとポジトロン断層撮影（PET）標準全吸収値比（SUVR）、およびDesulfovibrionaceaeのメンバー、およびBilophilaとFaecalibacterium属のレベルの間の負の相関を説明し、これらの微生物集団のレベルが高いことがAβ脳沈着を下げることに関連しているかもしれないと示唆しました（Sheng et al.,2022）．Aβ42とp-tauのCSFレベル、および磁気共鳴画像（MRI）の視覚スコア（内側側頭萎縮、グローバル皮質萎縮（GCA）、白質高濃度）を組み合わせて、他の著者らは、Clostridium leptumがアミロイドレベル低下と相関し、異なる常在菌とSCFAs生産細菌がMRI上のp-tauレベルおよびGCA視覚スコア低下と相関することを検出しました（Verhaar et al.、2022年）。画像診断の方法論に基づき、Sajietらは、Bacteroidesレベルが高い患者は、脳MRIで白質高輝度を示しやすく、ボクセルベースのアルツハイマー病の特定領域分析システム（VSRAD）で高いスコアを示し、皮質および海馬の萎縮を示すと説明した（Saji et al., 2019）。つまり、特定の腸内細菌叢プロファイルが認知機能や臨床バイオマーカーの変化と関連する可能性があることはわかっていますが、この関係が臨床的なADの進行や病態生理にどのように作用するのか、原因となる分子メカニズムとともに解明されていないのが現状です。
また、新たな文献では、ADのリスクと進行における細菌だけでなく真菌のディスバイオシスの役割が指摘されています（Lingら、2021a）。この意味で、Lingらは、AD患者の腸内において、いくつかの重要な分化真菌が濃縮されていることを、機能的変化とともに報告し、AD真菌微生物叢におけるリポ酸代謝、デンプンおよびスクロース代謝の減少を強調した（Lingら、2021a）。NagpalらもMCI患者グループの腸内マイコバイオームを分析し、真菌のディスバイオシスも報告したが、ADとは異なっていた（Nagpalら、2020）。これら2つの研究の違いは、細菌マイクロバイオーム研究で仮説とされていたこと、すなわち、疾患状態によって異なる腸内細菌や真菌のプロファイルが存在することを裏付けるものであった。さらに、著者らは、MCI患者の腸内で変化している真菌と細菌の間の複雑な生態学的共同制御ネットワークを提案し、腸内マイコバイオームが認知健康やADリスクにも影響する独立した因子であると考えた（Nagpal et al.、2020）。
ヒトの研究から得られた結果の間にコンセンサスがないことは、証拠があるにもかかわらず、腸内細菌叢の変化とADの因果関係を確立することがまだ困難であることを裏付けています。
アルツハイマー病と関連する腸内細菌叢の機能性の変化
微生物叢の機能性に関して、腸内細菌は栄養素を代謝し、脂肪の吸収を調節し、あるいは特定の代謝産物の分泌を通じて中枢神経系に影響を与えることができる（Narengaowaら、2021）。一方、細菌は、消化管から副腎を通じて、あるいは迷走神経による輸送を通じて、小さな化合物を分泌したり、分泌を誘導したりすることができる（Liuら、2020b、de Vosら、2022）。これらの代謝物の一部はBBBを通過し、脳細胞の挙動に直接作用するか、あるいはクロマチンのエピジェネティックな変化を促進した後に間接的に作用する可能性がある（Varesi et al.、2022年）。腸内細菌叢の変化に加え、ADやさまざまな認知機能障害に関連する機能変化が腸内細菌叢に影響を及ぼすことがさまざまな研究で報告されています。したがって、PICRUSt（Langilleら、2013）などのバイオインフォマティクスツールを使用することにより、複製と修復、SCFA、アミノ酸、エネルギーおよび脂質代謝、免疫系、神経系、および細菌LPS生合成と代謝に関連する異なる機能のハイライトに影響する潜在的機能変化が予測され、アンバランスは疾患状態にも関連しています（Vogtら、2017、Liuら、2019、Duanら、2021）。Lingらは、AD関連微生物叢において、脂肪酸やリポ酸の代謝、葉酸生合成に関連する機能が増加し、細菌の走化性、脂肪酸の生合成に関連する経路が減少することを説明した（Ling et al., 2021b）。ショットガンメタゲノムアプローチの利用を通じて、認知症のない高齢者は、ADと比較して、すべての細菌に存在する4つの別々の酪酸生合成経路の酪酸コード遺伝子が増加することが報告されている（Haran et al.、2019）。Wuらは、メタボロミクスの視点を用いて、ADおよびMCI患者を健常ボランティアと区別する異なる糞便メタボロームプロファイルを観察し、トリプトファン代謝物、SCFAおよびリトコール酸（LTA）についての違いを特定し、その大部分が微生物相の変化および認知障害の程度と相関している（Wuら、2021A）。また、Xiらは、ステロイドホルモン生合成、N-アシルアミノ酸代謝（N-Docosahexaenoyl-GABA）およびピペリジン代謝に関与する有機酸（N-Docosahexaenoyl-GABAなど）、脂質および脂質様分子、ベンゼノイド、ピペリジンに属する糞便代謝物の違いによりADと正常対照を高い精度で識別することが可能であったことを述べた（Xi et al、 2021). 前述のように、通常は腸管バリアを通過して全身循環に到達するいくつかの腸内細菌代謝物、特にSCFAやBAもBBBを通過し、炎症を調節して宿主の健康に重要な機能を発揮します（Monteiro-Cardosoら, 2020, Silvaら, 2020, Mulak, 2021）。しかし、これらの代謝物の一部は、認知機能障害やAD患者の血清サンプルや髄液中で変化していることが判明しています。酢酸とバレレートは、LPSの血清レベルの高さとともに、AD患者におけるアミロイド負荷と脳アミロイド沈着、およびさまざまな炎症性サイトカインと関連しています（Marizzoni et al., 2020）。一方、微生物代謝物のトリメチルアミンN-オキシド（TMAO）も、MCIおよびAD患者のCSFで増加し、AD病理バイオマーカーや神経細胞変性に関連することが分かっています（Vogt et al., 2018）。BAに関しては、細菌が産生する二次BAの血清中濃度およびその一次BAとの比の増加がADおよび認知機能低下と関連しており、コール酸（CA）の血清中濃度が低く、デオキシコール酸（DCA）、およびそのグリシンおよびタウリン共役型などの細菌が産生する二次BAの濃度が増加しています（MahmoudianDehkordi et al., 2019）。さらに、Baloniらも、AD被験者の死後脳サンプルにおいて、一次および二次胆汁酸の合成および代謝が変化し、タウロコール酸（TCA）のような一次BA、およびDCA、LCA、タウロデオキシコール酸（TDCA）、およびグリコードキシコール酸（GDCA）などの二次BAレベルが高く、これらのBAが認知機能と関連しているかもしれないという報告をした（Baloni et al.、2020）。
微生物の機能性の変化は、アミロイドβ沈着やタウのリン酸化の増加、神経炎症、代謝異常、神経伝達物質の調節異常、慢性酸化ストレスに関わるさまざまな経路を介して、腸脳軸を通じて脳機能や行動に影響を与えることがエビデンスで示されており（Cattaneo et al., 2017）、神経炎症とAβ蓄積はよく特徴付けられる2つです。神経炎症については、ADにおける腸内細菌異常は、C型レクチン様受容体2およびゾヌリンレベルの変化と関連している（Wang et al、 2020）、よく知られたタイトジャンクションタンパク質であり、SCFAレベルの低下やアミロイド、微生物由来のTMAOやLPSなどの潜在的有害代謝物の高レベル化とともに、高レベルの炎症性サイトカインや不均衡な炎症反応による腸バリアの透過性の上昇と完全性の喪失を促進します（Liu et al.、2020A）。この腸管炎症は、細菌のトランスロケーションを促進し、大量の炎症性サイトカインと細菌由来の有害物質が循環系に存在し、全身性の慢性炎症を助長し、それによってBBBが損なわれる可能性があります。BBBの構造的・機能的な障害は、病原性腸内細菌の無秩序な転流とCNSにおけるそれらの拡散を許す可能性がある（Emery et al、 2017）、また、不均衡な腸内細菌叢が産生する炎症性神経毒の著しく複雑な配列の交差；したがって、神経炎症を促進するCNSのニューロンの恒常性機能に対する病原性と非常に有害な影響をもたらし、最終的にADに関連する神経変性につながる（Liuら、2020a、Rutschら、2020）。最近、脈絡叢血管バリア（PVB）が新たに同定され、腸からの情報を受け取り統合し、腸-脳軸の調節に重要な役割を果たしている（Carloni et al.、2021年）。BBBとは逆に、脈絡叢の微小血管は柵状で半透過性であり、腸、神経、腫瘍性疾患を制御する免疫調節機能におけるその役割を提唱し、CNSにおける新しい治療の可能性と免疫監視を開くかもしれない（Brescia and Rescigno, 2021）。
Aβの蓄積との関連では、AD患者の腸管剖検でもAβの沈着が認められることから、腸でのAβの蓄積が脳での蓄積に先行する可能性が示唆されている（Honarpisheh et al.、2020）。一方、先に述べたように、TMAOなど腸内細菌叢が産生する代謝物の一部は、Αβ蓄積の悪化に関係している（Liuら、2020a）。二次BAおよび細菌アミロイドのレベルの増加も、コレステロールの除去経路を乱すことでコレステロールの蓄積を引き起こし、さらにAβ産生を増加させること、および分子模倣によってプリオン蛋白質として作用して宿主アミロイドを交配・凝集させることによって、それぞれAβ産生および蓄積に関連している（Schwartz and Boles, 2013, Jia et al, 2020）。このことを念頭に置き、腸内細菌異常症がAD発症におけるAβ凝集や神経炎症を悪化させる可能性を示す証拠があるが、腸内細菌異常症、腸内Aβ蓄積、AD発症の関係の解明を目的とした研究は不足しており、両者の因果関係や正確なメカニズムは確立していない。また、微生物叢がミクログリアの成熟と機能を支配し（Erny et al., 2015）、その結果、Aβの貪食を制御することを示す報告がいくつかある（Minter et al., 2016, Minter et al., 2017, Dodiya et al., 2019）。それにもかかわらず、タウ病態におけるこの微生物の集合体の役割は不明である。凝集および／または高リン酸化された細胞内タウは、ニューロンの機能性において重要な役割を果たす。しかし、タウの蓄積ではなく、可溶性タウ種がAD進行の不均一性を決定することが最近報告され（Dujardin et al.、2020）、ADの主役としての可溶性タウ種のもっともらしい影響が強調されている（Perea et al.） さらに、複雑なAβ-タウ相互作用は、ADの病態解明やAD治療戦略の設計に極めて重要であることが示唆されている。したがって、腸内細菌叢や腸脳軸の影響を考慮することで、AD病態におけるAβとタウの特異的な相互関係を調べることは興味深いことである。
総じて、認知機能低下やAD患者における腸内細菌の構造的・機能的な異常は、場合によっては認知機能障害の程度と関連している可能性もあり、ADの予測バイオマーカーとしての利用が示唆されている。このような背景から、現在、認知機能低下やAD患者の腸内細菌叢を調節することで、疾患症状を改善したり、認知機能低下を遅らせるメカニズムを見出すことを目的とした研究がいくつか行われています。ADの治療法は、主に病気の進行段階にある生化学的経路を標的とする薬剤に焦点が当てられてきました。腸内細菌叢の影響を示す最近のデータから、初期段階の疾患や軽度認知障害の患者さんにおける新たな戦略は、認知機能の低下を遅らせたり、あるいは逆転させたりするのに有効である可能性が示されました。この点で、食事は腸内細菌のアーキテクチャを形成する上で極めて重要であるため、食事パターンの変更および／または有益な微生物関連介入による腸内細菌叢のモジュレーションは、成功した結果につながる可能性があります（Rothschild et al.、2018）。食事は、腸内細菌叢の組成と多様性に影響を与え、CNS機能に必要な神経伝達物質またはビタミンの分泌を促進し（Kaelberer et al., 2018, Skolnick and Greig, 2019）、および／または腸管透過性の増加および全身性炎症に関連する腸内ディスバイオシスを逆転させる（Rutsch et al, 2020）かもしれません。さらに、微生物の代謝産物、免疫、神経、代謝経路（図1）を含む、腸から脳へのコミュニケーションのための特定されたメカニズムのいくつかは、食事の調節を受けやすい可能性があります（Berding et al.、2021）。食事パターンについては、ADやその他の神経疾患のリスク低下と関連するものがいくつかあり、特に地中海食に注目が集まっている（Nagpal et al., 2019, Moreno-Arribas et al., 2020, Ettinger, 2022）。この食事パターンの遵守は、一貫して認知機能の向上と関連しています。しかし、ほとんどの研究は、食事が行動上のアウトカムに与える影響に焦点を当て、腸（および/または口腔）マイクロバイオームの関係についての圧縮データを提供していませんでした（Ghosh et al., 2020, Ribeiro et al., 2022）。一方、サイコバイオティクス（摂取することで細菌と脳の関係に影響を与え、神経系に有益な効果をもたらすプロバイオティクスやプレバイオティクス）という新しい用語が注目され、健康な集団においても、脳機能やメンタルヘルスに関する新しい治療分野となっています（Sarkarら、2016、Sharmaら、2021）（Allenら, 2016）。微生物叢-腸-脳軸のシグナル伝達に関して研究されたプロバイオティクス（前臨床試験および臨床試験）は、最近Long-Smithら（2019）によってレビューされています。ADに焦点を当てると、認知症状または疾患に関連する臨床バイオマーカーに対するプロバイオティクス介入の効果を検証しようとした研究はごくわずかである。MMSEスコアおよび/または認知機能の改善は、プロバイオティックミルク（Akbariら、2016）、ビフィドバクテリウム・ブレーベA1介入（Kobayashiら、2019、Xiaoら、2020）、または多株プロバイオティックとセレンの共補充（Tamtajiら、2019）後に観察された主な特徴である。しかし、他の著者は、トリプトファン代謝の変調と免疫活性化のバイオマーカーが観察されたものの、プロバイオティクス介入後のMMSEスコアの変化を報告していない（Leblhuber et al.、2018）。また、MCI患者において、Lactobacillus plantarum C29（DW2009）発酵大豆の介入後に認知機能の改善と海馬における脳由来神経栄養因子のレベルが上昇したことが報告されています（Hwang et al., 2019）。重度のAD患者において、プロバイオティクス併用療法による介入後に認知機能または試験した生化学的マーカーのいずれにも改善が見られなかったという事実は、プロバイオティクス療法の有効性と有益な効果には、病気の段階と認知障害の程度が重要かもしれないという仮説を支持している（Agahi et al.，2018）。利用可能な数少ない論文の矛盾した結果とその限界に加えて、プロバイオティクス/サイコバイオティクス研究には多くのギャップがあり、特に、使用する菌株と用量、効果の持続時間、これらの介入が他の脳機能または生理的プロセスに悪影響を及ぼす可能性があるかどうかについてのコンセンサスの欠如が挙げられる。プレバイオティック食品成分による介入は、単一または多系統のプロバイオティクスの使用とは対照的に、よりグローバルに腸内微生物の状態を改善できる可能性があるという利点がある。微生物叢-腸-脳軸に関しては、現在、有益な結果をもたらしたプレバイオティクスを用いた複数のin vivo研究がある（Ticinesi et al.、2022）。しかし、ADの動物モデルで肯定的な結果が得られたにもかかわらず、AD患者における認知的転帰の変化の可能性を分析するためのプレバイオティクスを用いた介入研究は非常に少ない（Berdingら、2021）。プレバイオティクス単独またはプロバイオティクス（いわゆるシンバイオティクス）、ポストバイオティクス、パラプロバイオティクスとの併用により、行動、気分、記憶、不安、認知障害などのADに関連する症状の一部、他の精神疾患（パーキンソン病、大鬱病、ストレスなど）または健康なコホートでの改善が示されており、将来の有望な予防および／またはバイオ治療の機会として提案されています（ロングスミス他、2019、カンとジブコビッチ、2021年）。地中海食に多く含まれるポリフェノールのようなプレバイオティックな食物化合物は、脳生理学の強力な調節因子であり、神経保護効果を発揮することができます。ADなどの疾患に対するこれらの保護効果は、宿主反応に対する直接的な作用（微生物叢に依存しない）に起因すると考えられるが、腸内微生物叢による生物学的利用可能な微生物フェノール代謝物への変換によって媒介され、SCFA生産細菌の増殖と活性を調節することもできる、 も、そのままのポリフェノールよりも高いBBB透過性を示し、神経炎症に対する保護作用を発揮することから、ポリフェノールの微生物代謝が、脳の健全性と精神的健康を守るメカニズムであることが示唆された（Esteban-Fernández et al. , 2017, Johnson et al., 2019, González de Llano et al., 2023）。とはいえ、微生物叢に基づく介入の根拠を確立する前に、微生物叢が腸-脳のコミュニケーションと機能をどのように制御しているかについてのさらなる理解が必要である。さらに、マイクロバイオームに基づく食事介入に対する有益な反応、特に、食事シグナルを宿主の生理的恒常性に伝達することは、マイクロバイオームのベースライン組成に依存して、非常に個人化されるべきである（Ghoshら、2022）。この観察から、加齢に伴うマイクロバイオームの減少をよりよく理解し、個人の減少プロセスの段階に合わせた介入策の選択をより正確に行うことが求められています。
最後に、糞便微生物叢移植（FMT）は、最近2つの症例報告（Hazan, 2020, Park et al., 2021）および以前動物モデルで得られた認知機能における良好な結果（Sun et al, 2019, Kim et al, 2020）から、将来有望な選択肢として提示されています。現在、ほとんどの食事またはFMT介入は、短い時間枠内での一過性の微生物シフトの観察に限られています。したがって、ADにおけるFMTの有効性と安全性を検討するためには、縦断的研究におけるより大きなコホートによる異なる研究デザインが必要である。全食事介入や個別食事介入と同様に、まだ始まったばかりの分野であり、やるべきことはたくさんある。
アルツハイマー病における口腔内細菌叢： 口腔-脳、口腔-腸-脳という軸で考える
アルツハイマー病のリスクと進行における口腔マイクロバイオームの役割の可能性は、腸内細菌叢や腸-脳軸ほど注目されていませんでしたが、過去10年間に行われた研究により、ADと口腔微生物群集の間に強い相関関係があることが証明されています。加齢に伴う生理的変化、関連する免疫老化、炎症状態を悪化させる可能性のある細胞媒介性応答および体液性応答の調節障害（Moreno-Arribasら、2020）により、ヒトのマイクロバイオームの変化は、若い成人と比較して異なる変化したプロファイルを示す（Salazarら、2016、Wuら、2021c）。高齢者は通常、口腔衛生状態が悪く、根面う蝕や歯の欠損、歯周病の発生率が高く、ADとの関連が指摘されている事実があります（Ide et al.、2016）。このような背景から、近年、特定の口腔内細菌叢組成とADとの関連性の可能性を明らかにすることを目的として、口腔内細菌叢の解析が大きな関心を集めています。
ADに関連する口腔内ディスバイオシスの可能性を取り上げた研究はわずかであり、腸内細菌群との関連で報告されているように、結果はあまり明確ではないようです。AD患者において、特定の細菌群および口腔内嫌気性菌の割合が高いことが報告されており（Shoemark and Allen, 2015, Moreno-Arribasら, 2020, Sureda et al、 2020）、Streptococcus mutansやPorphyromonas gingivalis、さらにFusobacterium nucleatum、Aggregatibacter actinomycetemcomitans、Tannerella forsythia、Prevotella intermediaといった潜在的口腔病原体を強調している（Sureda et al.、2020）。Wuたちは、17人のAD患者と18人の正常な高齢者を対象とした研究で、AD参加者はコントロールよりも微生物の多様性が低く、併せてStreptococcaceaeとLactobacillaceaeのレベルが著しく高く、驚くことにFusobacteriaceae、PorphyromonadaceaeとCardiobacteriaceaeの割合が減少していた（Wuたち、2021C）。26人のAD患者を対象とした研究で、GuoらもADグループでフソバクテリウムのレベルが低いことを報告しましたが、結果はAD患者の口腔マイクロバイオームでStreptococcus oralis、P. gingivalis、Veillonella parvulaのレベルが高いことを示しています（Guoら, 2021a）。さらに最近では、CirsteaらがカナダのADコホートにおける口腔および糞便マイクロバイオームを評価し、AD参加者の口腔内微生物の多様性が高く、患者において連鎖球菌科および放線菌科の存在量が低く、Weeksellaceaeの存在量が高く、P. gingivalisが5倍高いことを示した（Cirstea et al.,2022）. さらに、腸内細菌異常症で示唆されたように、口腔内微生物群集のアンバランスはADの前駆状態から始まる可能性もある（Guo et al., 2021a）。しかし、MCI患者と健常者の間に明確な違いはないとされている（Yang et al., 2021）。
腸内細菌については、口腔内細菌が直接または間接的にADに影響を与えるという仮説がある。直接的な影響に関しては、「口腔-脳軸」とも呼ばれ、口腔内の病原体はさまざまな経路で脳組織に侵入し、中枢神経系に直接ダメージを与える可能性があり（Bulgartら、2020）、三叉神経/嗅覚/顔面神経系（Teixeiraら、2017）または血液循環経由での侵入を強調する。後者に関しては、免疫不全者では、口腔内への介入、歯の喪失、または歯肉炎や歯周炎に関連する粘膜特有の慢性炎症により、病原性微生物が口腔粘膜バリアを突破して血流に侵入し、炎症性サイトカイン、および細胞・血管接着分子のレベルの上昇を促す（Domy et al.、2019年）。高齢者宿主因子は、全身性の炎症とともにBBBの損傷を促進し、その透過性を高め、炎症性メディエーターや神経毒性物質の脳組織への侵入、細菌の転位やその代謝物（特にP. gingivalis）を可能にし、それによって神経炎症、CNS損傷、ADの発生を促進する（Bulgart et al., 2020, Moreno-Arribas et al., 2020, Narengaowa et al, 2021）。さらに、動物モデルを用いた研究により、P. gingivalisがBBBの完全性の低下を促進することが明らかになっており（Zheng et al., 2020）、口腔内微生物が自身またはその毒性因子によってBBBの障害を介して脳内に侵入する可能性が示唆されています。これに伴い、口腔内嫌気性菌であるP. gingivalis由来のLPSの存在がAD患者の脳で検出されているが、健常者では検出されていない（Poole et al.、2013）。LPSは、核因子kB（NF-kB）のシグナルカスケードの活性化を引き起こし、これが恒常的に高活性化すると慢性炎症につながり、タイトジャンクションの破壊に寄与する炎症性サイトカインによって脳機能に影響を与え、細菌の移動、神経伝達の異常、行動の変化につながる。さらに、LPSはミクログリアやアストロサイトに認識され、神経新生やシナプスの制御に影響を与え、神経炎症を誘発する（Moreno-Arribas et al.、2020）。また、P. gingivalisの主要な病原因子であるギンギパインは、コントロールと比較してAD患者の脳内で高い割合で存在していました（Dominy et al., 2019）。ギンギパインは宿主細胞に侵入してコロニー化し、細菌の接着に関与するサイトカインネットワークを操作したり、プロテアーゼインヒビターを不活性化したりして、宿主免疫系を破壊することができる（Moreno-Arribas et al.、2020）。一方、ADの進行に重要な役割を果たす抗体である歯周病原菌に対するIgG値の上昇がAD被験者で検出されています（Sparks Stein et al.、2012）。しかし、歯周病菌とADの臨床バイオマーカーとの関連は、マウスモデル研究において示唆されているものの（Wu et al. 歯周病菌の検出をADの予測ツールとして提案する研究もあるが、この可能性はまだ未知数である。
口腔内細菌叢がADに及ぼす間接的な影響として、全身的な炎症に着目し、歯周炎による有害物質やその生成物の直接作用、あるいは歯周病巣で生成されるサイトカインやケモカインの過剰発現により、神経炎症の結果として認知障害を促進する可能性を強調している（Narengaowa et al, 2021）. さらに、私たちが1日に約1Lの唾液を摂取することを考慮すると、別の仮説として、口腔病原体が消化管に侵入してコロニー化し、腸内細菌異常症（Olsen and Yamazaki, 2019）を引き起こし、その後中枢神経系炎症につながる炎症を誘発する可能性があります。口腔内細菌は通常、腸内環境に到達しますが、恒常的な状況では、宿主の免疫因子とバランスのとれた腸内細菌叢が状況をコントロールし、バランスが保たれています。しかし、免疫不全の宿主では、口腔内病原体が腸内バランスを乱し、微生物群集や免疫防御を損ない、炎症を促進し（小林ら、2020）、先に述べたような結果をもたらすことがある。これはP. gingivalisやF. nucleatumの場合であり、嚥下によって腸に入り、腸内細菌叢の組成を変化させ、さらに腸管上皮の透過性を高める（Narengaowa et al., 2021）ことができる。さらに、これらの口腔内病原体は、様々な炎症性サイトカインのmRNA発現の上昇を誘導することさえ報告されており（Kato et al., 2018, Kobayashi et al., 2020, Khor et al., 2021）、炎症や認知障害の可能性との関連が支持されています。このルート、最近提唱された口腔-腸-脳軸（Narengaowa et al., 2021）は、口腔および腸の環境とADリスクとの間のクロストーク、他の疾患にも関連する可能性のある関係（Byrd and Gulati, 2021, Molinero et al., 2022）、研究の有望分野を切り開く。
このように、いくつかの口腔・腸内特有の細菌種やその産物、あるいは特定の口腔・腸内細菌プロファイルが、ADの予防や臨床診断のためのバイオマーカーとなる可能性を示唆する証拠がある。しかし、得られた結果についてはコンセンサスが得られておらず、口腔・腸内細菌の異常と認知機能低下との関係のメカニズムは未だ不明である。今後は、AD患者の脳内で検出された細菌や代謝物の起源を特定し、これらの微生物や代謝物が脳に侵入して免疫系を回避する経路を理解し、口腔・腸内細菌異常症の治療がAD進行に対抗する治療/有益な選択肢となり得るかどうかを発見することに焦点を当てる必要があります。神経変性疾患において口腔内および腸内細菌が果たす新たな役割を考えると、ADの診断や治療の指針として使用できる共起性微生物マーカーの開発に関するさらなる証拠があれば、臨床的な併存状態や潜在的な標的介入を改善できるかもしれません。両微生物、ADおよび併存疾患の因果関係の特定は、今後の調査が待たれるところである。
腸内細菌叢と加齢に伴うエピジェネティックな変化
ヒトでは、核染色体に加えて、ミトコンドリアゲノムと、少なくとも、ヒトの腸内に存在する1014種類の微生物のゲノムが存在する（Kho and Lal, 2018）。核染色体のエピジェネティックな変化（ヒストンとDNAの）とは別に、ミトコンドリアと微生物のDNAのDNAメチル化の修飾が起こりうる。ミトコンドリアDNAに関しては、そのメチル化がいくつかの機能を制御する可能性がある（Iacobazzi et al.、2013、Sharma et al.、2019）。このミトコンドリアDNAのメチル化は、一部の皮質ニューロンにおいて加齢に伴い変化する可能性があり（Dzitoyeva et al., 2012）、あるいは筋萎縮性側索硬化症（ALS）（Chestnut et al., 2011）やダウン症（Valenti et al., 2011）といった一部の神経変性疾患と関連している。
Clostridium difficileのようなグラム陽性菌のゲノムでは、核やミトコンドリアDNAゲノムのようにシトシン残基だけでなく、アデニン残基でも細菌DNAがメチル化されることがあります。この場合、DNAメチル化は、菌の感染に重要なステップである胞子形成に関係している可能性がある（Oliveira et al.） また、枯草菌のような他のグラム陽性菌においても、エピジェネティックな遺伝が記述されている（Veening et al.、2008）。さらに、DNAメチル化のようなエピジェネティックな記憶は、細菌の持続性によって引き起こされる可能性がある（Riber and Hansen, 2021）。また、細菌のDNAメチル化が、よく知られた制限修飾系（Oliveira et al., 2016）を通じて、間接的に自身のDNAを保護し得ることはよく知られており、主に、外来の非メチル化DNA、通常はバクテリオファージからのものを排除するヌクレアーゼの作用に基づいています（Johnson et al., 2012, Pleška et al., 2016）。実際、DNAメチル化は細菌の制限修飾系で初めて発見され、そこで関連する制限DNAヌクレアーゼが記述されました（Nathans and Smith, 1975）。
ヒトの発生と老化の過程で、ヒストンとDNAで起こる翻訳後修飾に関連するクロマチンの特徴がいくつかある。ヒストンに関しては、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ヒストンメチル化）やアセチルトランスフェラーゼ（ヒストンアセチル化）のような共有結合的な修飾を行う酵素が存在する。また、脱メチル化酵素や脱アセチル化酵素のように、修飾を除去する酵素も存在する。そのため、ヒストンの加齢関連マーカーとして、ヒストン3リジン9トリメチル化（H3K9me3）は加齢とともに減少するのに対し、H3K27me3やH4K20me3などの他のものは増加することがわかっている（Guo et al., 2021a）。
DNA修飾に関しては、いくつかのシトシン-リン酸-グアニンテ（CpG）島のメチル化パターンが、哺乳類の加齢に伴いダイナミックに変化することが確認されている（Bjornsson et al., 2008, Maegawa et al., 2010）。これらの変化は、グローバルなDNAの低メチル化と特定の遺伝子の高メチル化に関連し、ゲノムの不安定性を一緒に引き起こす可能性がある（Hu et al.、2014）。これらの加齢に関連したDNAの変化は、すべて異なる組織で一様に起こるようです。この観察から、HorvathとRajのような異なるエピジェネティッククロックが開発され（Horvath and Raj, 2018）、これを用いることで人の年齢を正確に計算することが可能になりました。
細菌の場合、DNAメチル化に関連するエピジェネティックマークへの影響も示されている。実際、ピロリ菌の感染は、胃粘膜のDNAメチル化を促進する。また、大腸菌（尿路病原性株）はDNAのメチル化を誘導することがある（Bulgart et al.、2020）。他の細菌代謝物とヒト細胞との相互作用も、いくつかの神経障害を促進するDNAメチル化を変更する可能性があります（Teixeira et al.、2017）。
脳細胞に関しては、先に述べた加齢に伴うDNAメチル化の変化のいくつかは、ADなどのさまざまな神経疾患のリスクと関連している（Flax and Soloway, 2011, Condliffe et al., 2014）。最近の研究では、ADのトリプルトランスジェニックマウスモデルを使用して、特定の脳領域に関連するDNAメチル化のいくつかの特定の変化（differentially methylated regionsまたはDMR）が報告された（Kundu et al.、2021）。同様に、線形回帰モデルにより、腸内細菌叢の21分類群の細菌量が、これらのメチル化差分領域（DMR）の一部、およびマウスの行動スコアを有意に予測することが判明した。最も関連性の高いDMRは、ムリバキュラ科に関連するアポリポタンパク質E、またはラクウショウ科に関連するアポリポタンパク質C2との関連であった。さらに、セラミドキナーゼライク（CerkI）やグルカゴンライクペプチド-2レセプター（GLp2r）といった他のAD関連遺伝子に関連するDMRは、微小管や神経突起機能、空間認知に関連する役割を持ち、いずれも老化によって障害されることが判明した。これらのDMRは、それぞれLachnoclostridiumと正の相関を、Muribaculaceaeと負の相関を示した。例えば、海馬のエピジェネティックな景観と共通の関連を示したLachnospiraceae科のように、いくつかの特定の腸内細菌分類群の存在と特定の脳領域と関連するエピジェネティックな変化の間の相関を示すデータがあったことが本研究の関連点である。
結論として、DNAメチル化やヒストン修飾を調節することにより、腸内細菌叢は脳細胞の活動に影響を与えるが、そのような相互作用の基礎となる分子およびシグナル伝達経路に関する研究はまだ限定的であることがわかった。
微生物に関連するその他の考察
マイクロバイオータとその他の神経疾患
AD以外にも、腸内細菌は、パーキンソン病（PD）、自閉症、ALS、ダウン症（DS）、てんかんなどの神経疾患との関連が指摘されており、ここに紹介する。
PDに関しては、凝集型のα-シヌクレインがPDの特徴であり、消化管機能を司る腸管神経系から中枢神経系へと進行性に広がっていきます。CNSでは、レビー小体を形成するα-シヌクレイン凝集体が、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの損失の存在と関連しています（Lücking and Brice, 2000, Mukherjee et al., 2016）。α-シヌクレインの腸から脳への輸送は迷走神経を介するため、迷走神経切断をPDの治療手段として用いることができるとさえ言われている（Liu et al., 2017, Breen et al., 2019）。このように、実行されたα-シヌクレイン線維の大腸注射がPD病理を誘導することから、PDの開始が腸から始まり、脳へ向かう可能性があるという証拠がある。この過程では、α-シヌクレイン線維の形成を促進するδ-セクレターゼが重要な役割を担っていると考えられる（Ahn et al.） 一方、胃腸機能障害はPDの最も頻度の高い非運動症状のひとつとされ、患者の80%に及ぶとされています。しかし、PDに関連する腸内細菌の変化について説明した研究はごくわずかです。最近、イタリアのPD患者64人のコホートにおいて、対照群（n = 51）と比較して、腸内細菌叢とメタボロームの変化が評価されました。PD患者群において最も顕著な変化は、抗炎症作用や神経保護作用に関連する細菌分類群の減少、特にLachnospiraceae科の主要メンバーであるButyrivibrio、Pseudobutyrivibrio、Coprococcus、Blautiaなどの減少を強調した。微生物相の変化は、脂質、ビタミン、アミノ酸、その他の有機化合物を含むいくつかの代謝物の変化と相関しており、PDは、腸内微生物と、恒常性の変化を促すいくつかの細菌代謝物の間の相乗的な関係を伴う腸内調節障害と関連していることが示唆された（Vascellari et al.、2020）。
自閉症に関しては、文献の分析により、腸内細菌叢の異常が自閉症者の腸管透過性、免疫機能、および微生物代謝物に影響を与える可能性があることが示されました。患者に頻繁に観察される腸内細菌異常症と脳機能や社会的行動の変調を関連付けた研究もいくつかありますが、この関連性や自閉症の病因への寄与についてはほとんど知られていません。プロバイオティクス、プレバイオティクス、栄養補助食品、糞便微生物叢移植、微生物叢移植療法などの微生物叢標的療法の最近の更新は、神経行動症状や腸機能障害に対する研究戦略の一つですが、臨床試験はまだ限られており異質です（Kangら、2019、Kongら、2019、Vuong and Hsiao、2019）。ALSでは、腸内に存在するAkkermansia muciniphilaが、ニコチンアミドのレベルを増加させることにより、マウスモデルでALS症状を改善する可能性があります（Blacher、2021）。DSは早期の老化に関連しており、高齢者の腸内細菌叢に関連した腸内細菌叢が存在する可能性がある。そのため、（Biagi et al., 2014）、異なるDRの人の腸内細菌を分析したところ、Parasporobacteriumや、主にSutterellaの増加のようないくつかの特定のサインが見つかったものの、健康なコントロールとの主な違いは見られなかった（Biagi et al., 2014）. また、腸内のA. muciniphilaやParabacteroidesが増加することで、てんかんにおける抗てんかん作用が得られる可能性が示唆されています（Olson et al., 2018）。一方、細菌のペプチドグリカンは、視床下部の摂食促進ニューロンの活動を直接阻害し、食欲と体温を低下させます（Adamantidis, 2022）。しかし、ビフィドバクテリウム・インファンティスは、重度の急性栄養失調の乳児の体重増加を促進します（Barratt et al., 2022）。
微生物に対する脳の防御
口腔、肺、腸内細菌叢に加えて、脳内細菌叢が示唆され（Link, 2021）、そのプロファイルがADと関連している（Westfallら, 2020）とされているが、その結果は議論の余地があり、他の著者によって疑問視されている（Bedarfら, 2021）．単純ヘルペスウイルス1（HSV-1）がCNSトロピズムを持つということだけでなく、脳に存在するためにBBBを通過すべき他の微生物の存在についてはほとんど知られていない。Brantonら、は、ヒトの脳に存在する細菌の門として、α-プロテオバクテリアが優勢であると述べている（Brantonら、2013）。一方、AD患者の死後脳サンプルでは、ウイルス、細菌、真菌の抗原が検出されています（Santana et al., 2012, Alonso et al., 2018）。AD患者の脳におけるこの微生物負荷の増加は、他の考えられる原因の中でも、BBBの漏れをもたらす可能性があります（Salter et al., 2014, Montagne et al., 2015）。
ミクログリア細胞の存在にもかかわらず、CNSには免疫特権区画があり、微生物に対する内因性防御機構を有しているはずである。その防御機構に関わる分子の一つが、感情や一部のストレス反応に関与する神経ペプチドである下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）である。最近、PACAPの別の機能として、宿主脳の分子防御に関与する病原体誘導性の常在抗菌神経ペプチドであることが報告された（Lee et al.、2021）。
現在の限界と今後考えられる研究の方向性
腸と脳とADの双方向の相互作用における腸内細菌叢と口腔内細菌叢の役割を理解するためには、多くの疑問が残されています。腸内細菌叢のプロファイルや組成の不均衡が、脳の微細構造、固有神経活動、臨床バイオマーカー、認知機能や気分の変化と有意に関連していることは分かっています。しかし、この非常に複雑な共生関係が、ADのような神経変性疾患においてどのように機能するかは、まだ解明されていない。ヒトを対象とした数少ない研究の中で、認知障害やADに関連する腸内または口腔内の微生物組成や機能的特徴に関する一般的なコンセンサスは得られておらず、矛盾していることさえある。さらに、これらの研究は小規模な患者コホートを対象としており、性別や年齢のバランスが必ずしもとれておらず、食事、ライフスタイル、認知症状、ADの病期に関しても比較的異質である。今後、認知機能低下やADに関連する口腔内や腸内細菌の特異的なプロファイル、潜在的な微生物バイオマーカー、これらのプロファイルがどのような意味を持つかを評価するためには、患者さんのサンプルサイズが大きく、言及した要因や臨床制御変数に関して均質でバランスのとれたグループによる研究が必要です。図1に示した概念的枠組みは、ADと腸内細菌叢の接点を示すことに加えて、口腔内細菌叢と腸内細菌叢の両方が、ADリスクに関するいくつかの確立されたライフスタイル要因、例えば、心代謝疾患、食事と身体活動、睡眠とその他の健康的行動、社会・心理的スタイル要因に強く影響されていることを提案しており、したがって、これらすべての間のもっともらしい原因中間体であり、今後の研究において取り組む必要があることを示しています。また、微生物学に基づく診断や治療において、菌株レベルの分解能は非常に望ましいが、まだ一様ではない。
臨床バイオマーカーについては、ADの前臨床状態や症候性AD、臨床ADを区別するバイオマーカーとなりうる微生物プロファイルの変化に焦点を当てた研究はほとんどなく、認知テストのスコアのみによって患者コホートを階層化することに限られており、病気の異なるステージの患者を同じグループに含めて誤診するリスクや関連するバイアスが存在することが分かっています。認知機能検査やアポリポ蛋白E、Aβ、p-tauなどのCSF/血中遺伝子バイオマーカーを用いたADとその前臨床段階の診断は、科学界で広く受け入れられてきましたが、ここ数十年、ADの脳病理の進行を検出するには十分ではない可能性が指摘されています（Veitchら、2019）。MRIとPET画像バイオマーカーは、特に病気の初期に、病気の進行を評価するために、認知テストよりも正確で有効な代替手段を提供します（Weinerら、2017）。ADにおけるマイクロバイオータ-腸軸の方向性と因果関係を検証するために、より信頼性の高い診断とグループの層別化を提供するためには、神経画像と連動した腸内細菌叢の組成と機能の評価を含む多峰性かつ学際的な臨床研究が必要です。さらに、ほとんどの研究は、異なるコホートを比較しており、そのマイクロバイオームプロファイルは、認知障害やADステージによるものだけでなく、先に述べた複数の要因によって互いに異なる可能性があります。ヒトのマイクロバイオームは生涯にわたって縦断的に変化するため、ADやその他の加齢関連疾患のリスクや進行との関係については、腸や口腔のマイクロバイオームやバイオマーカーを長期にわたってモニタリングする前向き縦断研究によって取り組む必要があります。その結果、AD疾患やその進行、神経変性、p-TauやAβ沈着の臨床面における真の腸/口腔マイクロバイオームや口腔/腸/脳軸への影響、さらにその分子経路やメカニズムが明らかになるでしょう。これらの研究により、マイクロバイオーム、アミロイド・タウ相互作用、神経変性との因果関係の可能性について、さらなる知見が得られると期待されます。
腸内細菌叢の組成は複数の要因に影響され、特に薬剤の使用と食事は、高齢者の微生物と健康の相互作用に大きな役割を果たす可能性があります。抗生物質や非抗生物質の服用が腸内細菌叢や口腔内細菌叢に及ぼす影響については、重要な研究分野として浮上しているが、神経変性リスクについてはほとんど知られていない。いくつかのヒトのコホート研究では、特定の薬剤の使用と微生物組成および機能プロファイルの変化との関連が報告されています（Vich Vila et al.、2020）。さらに、腸内微生物は、薬剤の構造を酵素的に変換し、薬剤のバイオアベイラビリティ、生物活性または毒性を変化させることにより、薬剤の有効性と安全性に寄与する可能性があります（Weersma et al.、2020）。高齢者において腸内細菌が一般的に使用される薬剤とどのように相互作用するかを知ることで、腸内細菌を調節し、治療効果を最適化するための介入が可能になると考えられます。動物モデルで得られた有望な結果を受けて、科学界は、ADを予防する、あるいは疾患とその症状の進行を遅らせるために、食事やサイコバイオティクスを用いたマイクロバイオームを標的とした介入の可能性を評価しようと努力しています。しかし、この分野は初期段階にあり、特に臨床コホートにおいて多くの課題が残されています。特に、食事からの摂取、腸内細菌叢とその代謝産物、宿主の行動や脳と精神のプロセスとの間の完全な関連性は、まだ解明されていません。
口腔-腸内細菌叢軸とAD病態および認知障害との間のメカニズム的経路を理解することは、次のステップとして不可欠である。このプロセスの一環として、疾患プロセスに対するマイクロバイオームの寄与のタイミングを決定する必要があります。ADの病態が症状発現の数十年前に存在していたことを考えると、両微生物生態系からの寄与も症状発現の前にあった可能性が高い。生活習慣の危険因子をコントロールすることで、前臨床期あるいはそれ以前の段階でも病気の進行を防いだり遅らせたりすることができるのでしょうか？この質問に対する答えやそのトランスレーショナルな可能性は今のところわかっていませんが、食事パターンや変化、ライフスタイルや早期生活におけるエクスポソーム、投薬や社会経済などの生涯を通じた他の外因的変数や、他の併存疾患の存在、遺伝的・免疫的要因などを強調する内因的変数が、ヒト微生物群とADとの関係性にどのような意味を持つかを検討・評価する必要があることはわかっています。本総説で説明し、強調したように、脳機能における微生物叢の役割は非常に多面的であるため、複雑な相互作用を理解するためには、分野や科学分野にまたがる研究アプローチが必要となります。メタボロミクスやニューロイメージングなど複数の先端技術を統合し、機械学習に基づく予測モデルを開発することによってのみ、神経変性における宿主と微生物叢の経路の全体像が明らかになり、モデル化やリスクプロファイリングが可能になり、疾患のバイオマーカーや微生物に直接介入する標的が特定できる。
臨床および前臨床の両分野から得られる情報は、腸内細菌叢と中枢神経系との相互作用が、老化に関連する神経学的プロセス、特にADにおいて重要であることを示す、ますます説得力のある証拠となります。腸内細菌叢の分類学的変化とそれに由来する機能的シグネチャーは、疾患の初期段階における認知障害に影響を与えるようです。このような魅力的な視点は、ADや他の神経変性疾患の予防における新たな治療アプローチを提供するために、腸と脳の間の複雑な生物学的コミュニケーションを理解するためにさらなる研究が必要です。腸-脳軸に関する多くの本質的な疑問は未解決のままです。微生物代謝物がこの軸に沿ったコミュニケーションに重要であることは明らかですが、その影響のどの割合が神経経路を介して起こるのか、どの/どの割合の代謝物がBBBを越えた後に脳に直接影響するのかはまだ明らかではありません。ADリスクに対する口腔内細菌叢の影響は理解されつつあるが、特定の口腔内微生物については、現在、齧歯類ADモデルから、またヒト研究からは少ないが、ADにおける口腔-腸-脳軸の関与を裏付ける強い証拠が得られており、その分子メカニズムは解明される必要がある。全体として、（腸）微生物叢の減少は、ヒトの老化と神経変性の新たな特徴として考えられ、ADの病因におけるエピジェネティクスの変化など他の特徴とも関連していることが、新たな証拠から示唆されています。しかし、これらの臨床的関連性を理解するには、まだ広範囲にわたる研究が必要です。神経科学と老化に関連する脳疾患、そしてヒトの微生物叢の研究と理解を統合することで、今後数年のうちに、神経変性疾患に対する新規で安全かつ効果的な治療法を提供するために、口腔と腸の微生物叢を標的とする戦略が生まれることを期待したい。
謝辞
資金を提供しています： 当研究室での研究は、Grant PID2019-108851RB-C21, PGC2018-096177-B-I00 & PID2021-123859OB-100 (Spanish Ministry of Science and Innovation), and ALIBIRD-CM 2020 P2018/BAA-4343 (Comunidad de Madrid, Spain) によって資金提供を受けています。CSIC Interdisciplinary Thematic Platform (PTI + NEURO-AGING+)、Fundación Ramón ArecesとBanco de SantanderからのInstitutional grantsも謝辞として述べます。
利益相反
著者は利益相反のないことを宣言しています。
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引用元: (1)
編集特集 神経科学 "タウパチー"
2023年、ニューロサイエンス
© 2023 The Author(s). IBRO の代理で Elsevier Ltd が発行しています。
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