糞便微生物叢移植 クロストリジオイデス ディフィシル感染症を超える現状と展望糞便微生物移植：クロストリジオイデス ディフィシル感染症を超える現状と展望
糞便微生物叢移植。クロストリジオイデス ディフィシル感染症を超える現状と展望糞便微生物移植：クロストリジオイデス ディフィシル感染症を超える現状と展望
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https://doi.org/10.1016/j.eimc.2022.10.006
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糞便微生物叢移植（FMT）は、健康なドナーの糞便中に存在する微生物叢を、腸内生態系に構造的または機能的変化を示すレシピエントに移植する技術である。2013年に発表された、再発性Clostridiodides difficile感染症（rCDI）患者におけるFMTの有効性をバンコマイシンと比較した初の無作為化臨床試験により、臨床現場への導入が進み、この手法に関する研究が大きく活性化されました2。FMTは、適切なドナーの選択、サンプルの処理、適切な適応が確立された後の製品の準備と投与、ドナー-レシピエントのトレーサビリティを確保するために、多職種のグループの参加を必要とすることから、かなりの組織的努力が必要とされます。FMTを実施したスペインのグループによる発表はまだ少なく3, 4, 5、本号ではFerre-Aracilら6がrCDIと診断され、2年以上追跡された13人の患者の経験について報告している。彼らの報告は、rCDIに対するFMTプログラムの実施に伴う組織上および物流上の課題、特に関連ドナーのサンプルの使用方法と、大腸内視鏡によるFMT注入前の数時間における準備方法について理解する上で有用である。近年、顕著な進歩により、より組織的かつ効率的な FMT 手技が可能になりました。血縁関係のないドナーを使用しても効率は落ちず7、便バンクを作ることも可能である。便を凍結、カプセル化、凍結乾燥することで、永久的な在庫を作ることができ、少数のカプセルを使用することで投与を簡素化することが可能である。スペインや他のヨーロッパ諸国ではこのように進歩していますが、まだ商品化された製品はなく、FMTを提供できる施設も少ないため、この処置を受けられる患者も少ないのが現状です。
rCDIにおけるFMTには多くの未解決の問題があります。その有効性に関するエビデンスは、考えられているほど強力ではありません。無作為化臨床試験はほとんど行われておらず、比較対象はほとんどの場合、最適とは言えないものでした（FMTとフィダソマイシンの有効性を比較した試験は1件のみ）8。さらに、ほとんどの施設では、C. difficileを標的とした抗生物質による完全治療または部分治療の後にFMTを受けているので、少なくとも一部の患者はFMTなしに治癒した可能性を示唆しています9。それでも、北米とヨーロッパのガイドラインでは、rCDIの3回目以降のエピソードからFMTを推奨しており、いくつかのメタアナリシスでは80〜90%の有効性が示されています10, 11。FMTは、以前の抗生物質治療によって荒廃した腸内細菌叢を再生することによって機能すると一般的に受け入れられています。しかし、C. difficile菌を抑制するのは微生物ではなく、糞便中の特定の物質や代謝物であるという刺激的な研究結果もあり12、rCDIにおいてFMTが機能する究極のメカニズムはまだ分かっていない。FMT後に抗生物質耐性微生物や志賀毒素産生性大腸菌に感染したという報告があり、安全性について懸念されている。13 SARS-CoV2や類人猿天然痘ウイルスの出現により、ドナーのスクリーニング方法の更新が迫られており、病原体が疑われずに伝播する危険性の良い例である(https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/safety-alert-regarding-use-fecal-microbiota-transplantation-and-additional-safety-protections-0). 外来の微生物叢とレシピエントの微生物叢との相互作用は、中・長期的には生理学的な悪影響の可能性があるという問題を提起している。健康なドナーを慎重に選択しても、注入される微生物叢が健康であるとは限らないし、この微生物叢がレシピエントに有害な影響を及ぼす可能性を排除するわけでもない。確かに、最近のコホートの長期追跡調査はFMTの安全性を示唆しているが14、そのほとんどが非対照試験であることから、安全性を保証するものではなく、検討すべき特定のリスクを示唆しているに過ぎない15。
FMTは「医薬品」とみなされ、その製造と流通は他の医薬品と同じ規制条件に従うべきなのか。多くの国では具体的な規制がなく（スペインでは現在策定中）、ある国ではさまざまな規制の解決策が採用されている17, 18。最後に、完全な微生物叢を注入しなければならないのか、それとも種特異的細菌コンソーシアムで同様の治療効果が得られるのか、という概念上の議論が興味深いところである。この問いに対する答えは、rCDIの場合と、次に詳述するようなFMTの有用性が検討されている他の疾患とでは異なるかもしれない。
FMTの潜在的な役割を解明するために最も努力が払われている病態は、炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎である。最近の二重盲検プラセボ対照臨床試験のメタアナリシスでは、臨床的寛解と内視鏡的寛解という点で有用性が示されている19。
過敏性腸症候群は、最も頻度の高い消化器系疾患の一つですが、複数の病態が共存する最も不均一な疾患でもありま す。様々な研究により、微生物叢の組成が変化していることが明らかにされているが、これはおそらく、これらの患者が試みて失敗に終わった数多くの治療法に関連していると考えられる。254名の患者を含むFMTに関する最近のシステマティックレビューでは、プラセボに対する優越性は示されていない20。
癌の免疫調節治療に対する反応を最適化するためのFMTの使用は、非常に関心の高い分野である。腸内細菌叢と抗がん剤の相互作用は複雑で、薬物動態学的側面（代謝または酵素分解）と薬力学的側面（免疫調節）の両方を含むため、ファーマコロバイオームという言葉が生まれました22。
rCDIに対するFMT後の多剤耐性菌の除菌に関する記述から、いくつかの研究プロジェクトや臨床試験でこの戦略を使用するようになった。24 今後数年間は、効果の持続時間、事前に非吸収性抗生物質を投与するかどうか、最も簡便な投与経路など、この戦略に関して生じる疑問に対するKAPEDIS25などの無作為化試験の結果が待たれるところである26。
いわゆる「腸脳軸」は、近年、数多くの研究の対象となっている。いくつかの研究では、消化管の変化が頻繁に起こる多くの神経疾患の病態生理において、腸内細菌叢が重要な役割を担っていることが示唆されている。実際、パーキンソン病、自閉症スペクトラム、てんかん、視神経脊髄炎など、いくつかの神経疾患において、健常対照群と比較してヒトの腸内細菌叢の組成が異なることが分かっている27 。最近の叙述的レビューが示すように、神経疾患におけるFMTの潜在的有用性に関する証拠はまだ予備的であり、明確な結果を示した臨床試験はごくわずかしか存在しない。
いくつかの実験モデルにより、腸内細菌叢と肥満や代謝異常とを結びつける様々なメカニズムが明らかにされている。例えば、エネルギー利用の増加、脂肪沈着の促進、満腹感の阻害、全身性炎症の促進などが挙げられる。しかし、肥満およびメタボリックシンドロームに対するFMTの有効性に関するエビデンスはまだ十分ではありません。最近の6つの試験のメタアナリシスでは、6週間後のグリコシル化ヘモグロビンの減少およびHDLコレステロールの増加が示されているが、患者の体重減少を達成することはできなかった29。
最後に、腸内細菌叢が肝硬変とその合併症、特に肝性脳症に重要な役割を果たすことが確実に証明されており、腸内細菌叢を修正することは魅力的な治療ターゲットとなっています。30 これらの結果を確認し、安全性、最適な投与経路、必要量などの問題に答えるために、より大規模な試験が必要である。
要約すると、現時点では、FMTはその高い治癒率からrCDIの治療法として唯一の適応である。この技術を利用できるようにするには、製薬業界または国や地域の公的機関が特定の規制によって解決しなければならない、ロジスティックとマネジメントの努力が必要である。微生物叢の多様な生理機能や特定の病態との関連から、FMTが他の分野でも有用である可能性に大きな関心が集まっているが、現時点では純粋に実験段階である。肝性脳症のようないくつかの疾患では、FMTの有益な効果は、証拠がまだ弱い他の多くの疾患よりも実証に近いと思われます。rCDIには「どんな」微生物叢でも効果があると思われるが、他のプロセスではドナーや特定の特性を持つ微生物叢が必要なのか、またFMTの長期的な影響、したがって必要な「投与量」についてもわかっていない。つまり、rCDI治療におけるFMTの前途は、困難であると同時に刺激的なのである。
利益相反
本論説文の著者である Rosa del Campo と Javier Cobo は、本論説文の内容に関して利害関係を有しない。
資金提供
資金提供 Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), PI20/00164 and ICI21/00012, co-funded by the European Union（欧州連合からの共同出資）.
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