MIMOSA2：マイクロバイオーム-メタボロームデータのメカニズムに裏付けられた関係を推論するための代謝ネットワークベースのツール
MIMOSA2：マイクロバイオーム-メタボロームデータのメカニズムに裏付けられた関係を推論するための代謝ネットワークベースのツール
https://academic.oup.com/bioinformatics/article/38/6/1615/6499258?login=false
Cecilia Noecker, Alexander Eng, Efrat Muller, Elhanan Borenstein
著者ノート
Bioinformatics, 38巻, 6号, 2022年3月, 1615-1623ページ, https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btac003
公開日
2022年01月06日
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要旨
動機
近年の技術開発により、ゲノムおよびメタボローム技術の両方を用いてサンプルをアッセイし、微生物分類群および代謝物の存在量を特徴付けるマイクロバイオーム-メタボローム研究が拡大している。これらの研究に共通する目標は、サンプル間の代謝物レベルの違いに寄与する微生物種や遺伝子を同定することである。これまでの研究で、これらのデータセットと微生物の代謝能力に関する参照知識を統合することで、微生物と代謝物の関連性をより正確かつ確信を持って推論できる可能性が示された。
研究結果
微生物-メタボロームデータセットのモデルベース統合解析のためのRパッケージとウェブアプリケーションであるMIMOSA2を紹介する。MIMOSA2は、ゲノムおよび代謝参照データベースを使用して、マイクロバイオームデータに基づくコミュニティ代謝モデルを構築し、このモデルを使用してサンプル間の代謝物レベルの違いを予測する。この予測結果をメタボロミクスデータと比較することで、微生物が制御していると推定される代謝物や、代謝物変動の分類学的要因を特定します。MIMOSA2は、さまざまな入力データタイプと、ユーザー定義の代謝パスウェイによるカスタマイズをサポートしています。MIMOSA2のシミュレーションデータセットにおける真実の微生物メカニズムを同定する能力を確立し、その結果をミツバチの微生物叢における実験的に推定されたメカニズムと比較し、炎症性腸疾患に関する2つのヒト研究への応用を実証する。全体として、MIMOSA2は、微生物叢のメンバーとその代謝産物との間の関係をモデル化し、評価することを容易にするために、参照データベース、検証された統計的フレームワーク、およびユーザーフレンドリーなインターフェースを組み合わせている。
利用可能性と実装
MIMOSA2はGNU General Public License v3.0に基づきRで実装されており、ウェブサーバーとしてhttp://elbo-spice.cs.tau.ac.il/shiny/MIMOSA2shiny/、Rパッケージとしてhttp://www.borensteinlab.com/software_MIMOSA2.html。
補足情報
補足データはBioinformatics onlineで入手できる。
課題セクション
システム生物学
副編集長 カン・アルカン
1 はじめに
微生物群集の代謝は、グローバルな栄養循環（McGuire and Treseder, 2010）、ヒト疾患における代謝異常（Kasubuchi et al., 2015）、汚染物質の解毒（Hazen et al. ゲノムおよびメタボローム技術を用いて、宿主関連および環境微生物群集の組成と代謝をプロファイリングすることにより、これらのプロセスを調査する研究が増加している（Shaffer et al.） このような研究では一般的に、2つの重要な疑問に対する答えが求められている。すなわち、環境間（例えば、健康な環境と病気の環境）の代謝の違いは、微生物組成や生態系の違いに起因するのかどうか、また、もしそうであれば、どの特定の微生物群集メンバーがそのような違いを生み出す重要な役割を担っている可能性があるのか、ということである。
微生物分類群と代謝産物に関する広範な調査（ここでは「マイクロバイオーム-メタボローム研究」と呼ぶ）は、サンプル間の分類群と代謝産物量の関連を明らかにすることで、これら2つの疑問に答える大きな可能性を秘めている。しかし、分類群と代謝物の間の単変量相関を計算しても、研究対象の群集の特性によっては、それらの間のメカニズム的な関連を非常に高い精度で特定できない可能性があることを最近明らかにした（Noecker et al.） また、分類群-代謝産物間の関連性を単培養における代謝産物生産と比較した結果、このアプローチでは偽陽性率が高いことが示唆されている（Hoyles et al.） 最近導入されたいくつかのツールは、微生物分類群から代謝物量を予測する複雑なモデルを推論するために機械学習を使用することによって、この課題に対処している（Mallickら、2019；Mortonら、2019；Reimanら、2021）。しかし、これらは可能性のあるメカニズムの観点から解釈することが困難な場合があり、一般的に微生物代謝に関する予備知識を考慮したり、組み込んだりしていない。
代替的または補完的なアプローチとしては、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) (Kanehisa and Goto, 2000)などの代謝参照データベースや、AGORA (Magnúsdóttir et al., 2017)やembl_gems (Machado et al., 2018)などのゲノムスケール代謝再構築コレクションを利用して、微生物と代謝産物間の関係についてより正確な仮説を生成し、評価することである。我々は以前、この概念的アプローチが新たな洞察につながることを実証し、これらの分析を実行するための予備的ではあるが広く使用されているRパッケージ（Noeckerら、2016）、Model-based Integration of Metabolite Observations and Species Abundances（MIMOSA）をリリースした（Adamovskyら、2020；Caseroら、2017；Ilhanら、2019；Sharonら、2019；Snijdersら、2016；Stewartら、2017）。マイクロバイオームおよびメタボロームデータを代謝参照データベースと統合する他の手法も最近導入されている（Garza et al., 2018; McHardy et al., 2013; Pedersen et al., 2018; Shaffer et al.） しかし、現在までのところ、これらのツールはすべて、使いやすさ、および／または一般的なデータタイプや参照データベースとの互換性に何らかの制限がある。さらに、微生物と代謝物の間の直接的な機構的関連を正確に推測する能力について、系統的に評価されたものはない。
ここでは、マイクロバイオームとメタボロームデータをモデルベースで統合するためのRパッケージとウェブアプリケーションであるMIMOSA2を紹介します（http://borensteinlab.com/software_MIMOSA2.html）。MIMOSA2は、代謝参照データベースを使用して、ペアになったマイクロバイオームと代謝物のプロファイルを解析し、特定のマイクロバイオームの特徴で説明できる代謝物の違いを特定します。MIMOSA2はMIMOSAのコンセプト実証版をいくつかの点で拡張・改良しています（詳細は補足表S1に記載）。まず、分類群と代謝物の関連を定量化するための新しい統計アルゴリズムを適用しており、このアルゴリズムはシミュレーションしたマイクロバイオーム-メタボロームデータと実験的比較を用いて検証しています。また、さまざまなタイプのマイクロバイオームデータや参照データベースからコミュニティ代謝モデルを構築するための、いくつかの異なる戦略を実装している。最後に、使いやすさ、柔軟性、ドキュメントを大幅に改善し、ローカルまたはウェブサーバー経由で実行することができます。
2実装
MIMOSA2は、ペアになったマイクロバイオーム-メタボロームデータセットと参照反応データベースを統合し、特定のメカニズム仮説を生成します。マイクロバイオームの組成データと反応データベースを用いて群集代謝モデルを構築し、測定された代謝物濃度がサンプルセット全体で推定された群集代謝ポテンシャル（CMP）と一致しているかどうかを評価し、観測された代謝物の変動を説明できる特定の分類群と反応を特定します（図1）。以下では、解析ワークフローのステップと、ウェブアプリケーションを使用した解析の実行方法について説明します。
図1.
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MIMOSA2解析パイプラインの概要。MIMOSA2解析では、まずマイクロバイオームデータの特徴を前処理済みの参照データベースにリンクし、各コミュニティメンバー分類群の予測代謝反応能力を記述したコミュニティ代謝モデルを構築する（ステップ1）。次に、このネットワークモデルとマイクロバイオームフィーチャーのアバンダンスを組み合わせて、代謝物、分類群、サンプルごとに、その代謝物を合成または利用するおおよその相対的能力を表す CMP スコアを算出します（ステップ 2）。各代謝物の合計 CMP スコアは、回帰モデルを使用してメタボロミクス測定値とリンクされます（ステップ 3）。濃度とポテンシャルの間に有意な関係がある代謝物については、次に各代謝物の特定の分類学的寄与因子を分析します（ステップ4）。
2.1 データ入力
MIMOSA2 の基本的な入力要件は、同じサンプルセットから得られた 2 つのデータセットです。これらのデータセットはそれぞれ、研究のデザイン、実験アッセイ、処理技術によって様々な形態をとる（図1）。
ユーザーは、16S rRNAまたはショットガンメタゲノムシーケンス研究から生成されたマイクロバイオームデータを提供できます。16S rRNAデータは、アンプリコン配列バリアントのフィーチャーテーブルとして、またはGreenGenesまたはSILVAデータベース（McDonald et al. ショットガンメタゲノム研究からのデータは、KEGGオルソログ（Kanehisa and Goto, 2000）の機能的存在量の表の形で提供することができる。メタゲノミックデータは、層別化されていないもの（各サンプルにおけるKEGGオルソログの総存在量）、または微生物分類群別に層別化されたもの（HUMAnNまたはPICRUSt2ソフトウェアの最新バージョン（Beghini et al.］
代謝物データはどのメタボロミクスプラットフォームからでも作成できますが（図1）、代謝物名、Human Metabolome Database（HMDB）ID、またはKEGG化合物IDの形で推定代謝物同定を含む必要があります。代謝物名または HMDB ID が提供された場合、R パッケージ webchem (Szöcs et al., 2020) を介してアクセスできる Chemical Translation Service データベース (Wohlgemuth et al., 2010) を使用して、主解析用の KEGG ID にマッピングされます。
2.2 参照データと代謝モデルの構築
MIMOSA2はリファレンスデータを用いて、マイクロバイオームサンプルセット間でCMPがどのように変化するかを推定する。MIMOSA2は、複数の代替ソースから得られたゲノムスケールの代謝モデルデータを活用し、与えられたデータセットに最も適した参照データを使用します。具体的には、MIMOSA2は現在、3つのソースのいずれかに基づいて代謝モデルを生成することができます。第一に、KEGGデータベースからキュレーションされた反応セットを使用することができる。OTUデータが提供された場合、PICRUSt (Langille et al., 2013)の事前計算出力を使用して、各OTUについてKEGG反応が推論される。あるいは、MIMOSA2は16S rRNAアンプリコンデータをゲノムスケール代謝再構築の2つの大規模コレクションのいずれかにリンクすることができます：腸内細菌種のゲノムスケール代謝モデルのAGORAコレクション（v1.0.2）（Magnúsdóttir et al.
マイクロバイオーム分類群の存在量を代謝反応にマッピングするために使用される方法は、入力データの種類によって異なります（補足テキストおよび図S1で詳述）。16S rRNA配列バリアントは、vsearchを使用して、AGORAゲノムコレクションのRNA遺伝子（補足テキストを参照）、またはGreengenes 99%OTU代表配列のいずれかにマッピングされる。Greengenes OTUは、PICRUSt 1.1.3 (Langille et al., 2013)から事前に計算されたゲノム推論を用いてKEGGにマップされ、2つのデータベース間の事前に計算されたアラインメントを用いてAGORAモデルにリンクされる。ショットガンメタゲノムデータセットまたは他の方法 [PICRUSt2 (Douglas et al., 2020) など] から提供された KEGG オルソログ量を KEGG 反応に直接リンクすることができる。
さらに、ユーザーはMIMOSA2モデルテンプレートのいずれに対しても、カスタムの追加、減算、修正を指定することができる。これらは遺伝子、反応、分類群レベルで指定することができる。修正ファイルの例はMIMOSA2のドキュメントに記載されています。特定の反応を追加または削除することは、MIMOSAバージョン1を用いた解析で観察されたように、参照データベースの不完全または不正確なアノテーションが疑われる場合の影響を評価するのに役立ちます（Sharon et al.） 各代謝モデル構築オプションの実装に関する完全な詳細は、補足テキストに記載されている。
2.3 コアアルゴリズムと種-代謝物寄与因子の同定
構築した代謝モデルを使用して、MIMOSA2は次に分類群、サンプル、代謝物ごとにCMPスコアを計算します。これらのスコアは、各サンプルに含まれる各分類群による当該代謝物の合成または利用能力の予測値を表し、個々の分類群と代謝物の関連性を下流から解析することを容易にします。これらの代謝ポテンシャルスコアはコミュニティレベルで集計され、関連する代謝物の測定値と比較されます。おもちゃの代謝物とデータセットに対する解析例を図2に示します。
図2.
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(A)このおもちゃの例では、代謝物Mは2つの分類群によって生産され、3番目の分類群によって利用される。(B）6サンプルのデータセットにおける代謝物MのCMPスコアと代謝物測定値の概要。分類群レベルのCMPスコアは、代謝物を合成/利用する各生物種の推定能力と、サンプル中のその分類群の存在量に基づいている。(C）このデータセット全体のCMPスコアとMの測定値の比較。OLS回帰によって求められた解は、ランク・ベース回帰によって求められた解よりも、外れ値のサンプルDとFによってより強く影響を受けている。(D)ランクベース回帰オプションを使用した代謝物Mの最終サマリー寄与プロット。棒グラフは、各分類群によって説明される代謝物の分散への寄与を表します。分散の大部分は、サンプル間のTaxon 3によるMの利用量の違いに起因しており、パネル(B)に示したTaxon 3のCMPスコアのばらつきが大きいことを反映している。
具体的には、代謝ポテンシャルスコアは、代謝物の合成または利用に寄与すると予測される遺伝子の存在量に、期待される化学量論的効果を乗じたものの線形結合として計算される（図2AおよびB）。この方法は、MIMOSAバージョン1（Noecker et al.、2016）で使用されたアプローチに似ているが、重要なのは、これらのスコアがコミュニティ全体ではなく、個々のコミュニティメンバーのレベルで計算されるようになったことである。代謝物m、分類群i、サンプルjのスコアsmijは、すべての合成反応の推定効果の合計（s）からすべての利用反応の効果（u）を引いたものとして表すことができます。反応の推定効果は、連結遺伝子ファミリーの推定存在量(A)と当該代謝物の正規化化学量論係数(β)β)の積として近似される：
smij=∑ns=1βsmAsj-∑mu=1βumAuj.�mij=∑�=1�β����-∑�=1�β����。
サンプルjの代謝物mのCMPスコアの合計は、分類群レベルのスコアの合計となります：
smj=∑ni=1smij.���=∑�=1��mij.
次にMIMOSA2は、サンプル間の代謝物レベルの線形回帰モデルをフィッティングすることで、総CMPスコアと代謝物の関係を評価します（図2C）。デフォルトでは、順位ベースの推定（Kloke and McKean, 2012）を使用して回帰モデルをフィッティングしますが（ここではMIMOSA2-rankと呼ぶ）、通常の最小二乗（OLS）推定を行うオプションも用意されています（MIMOSA2-OLS）。注目すべきは、ランクベースの推定は、誤差関数がランクとモデル残差の大きさの両方を取り込むため、ノイズの多いデータに対してよりロバストな適合を達成する(Kloke and McKean, 2012)。対照的に、OLS推定は、モデルフィッティングとその後の特定の分類群の寄与の計算の両方において、より高い計算効率を提供します。
全体的な回帰モデルの適合度が有意閾値（デフォルトではF検定またはドロップインデビアンス検定P < 0.1）を満たす場合、代謝物は微生物が支配していると推定されます。次にMIMOSA2は、モデルによって説明される代謝物の変動の割合を、各分類群からの線形寄与に分解し（図2D）、モデル変動への寄与が大きい微生物分類群を潜在的寄与として同定します。この分解の計算は、シミュレーションされた代謝フラックスに基づいて分類学的貢献者を計算するための我々の以前のアプローチと類似している（Noecker et al.） この指標は、推定された代謝ポテンシャルが比較的豊富で、変動が大きく、測定された代謝物濃度と関連する分類群を優先する（図2BおよびD）。OLS回帰を用いた分析では、寄与は各分類群の代謝ポテンシャルスコアと代謝物濃度の共分散として計算される。順位ベースの回帰を用いた分析では、この指標は、モデル適合に対する各分類群のスコアの重要性の並べ替えベースの分析を用いて計算されます。これらの寄与計算の完全な説明は、Supplementary Textにあります。このアプローチは、MIMOSAバージョン1で使用された分類学的貢献度メトリックとは異なり、サンプル間の代謝産物との代謝ポテンシャルの相関係数に基づいて分類群に優先順位を付けます。また、スケーリングなしで、各分類群からの寄与の関連性と相対的な大きさの両方を考慮するという点で、回帰モデルにおける共変量の重要性を評価する標準的なアプローチとも異なります。
重要なのは、MIMOSA2ワークフローの各ステップがモジュール化されていることである。例えば、CMPは現在、上述の遺伝子存在量ベースのスコアリング手法を用いて群集代謝モデルから計算されているが、将来的にはこれらの値をFlux Balance Analysisやその他のシミュレーション手法を用いた代謝フラックスの推定値に置き換えることも可能である（Varma and Palsson, 1994）。
2.4 インターフェース、結果、可視化
MIMOSA2ワークフローは、ウェブアプリケーションまたはRパッケージのいずれかで実行できる。どちらの方法でも、入力ファイル名と解析パラメータは設定ファイルにエンコードされており、これを使用して解析を再現することができます。
MIMOSA2では、分析した代謝物ごとに、CMPと代謝物測定値のモデル適合度、代謝物の変動に寄与した主な分類群、代謝ポテンシャル計算の基礎となった特定の反応など、いくつかの詳細な結果が得られます。ウェブアプリケーションを使用して解析を実行すると、これらの結果が代謝物ごとに1行のインタラクティブな表にまとめられます（図3）。処理された結果表は、解析設定ファイルとともにダウンロードできます。ウェブアプリケーションには、抗生物質セフォペラゾンを投与したマウスの糞便サンプルの分析結果を表示するオプションも含まれています（Theriot et al.）
図3.
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MIMOSA2ウェブアプリケーションの対話型結果インターフェース。このアプリケーションは、すべての処理結果をダウンロードできるようにするだけでなく、各行が1つの代謝物の結果を要約したインタラクティブな表を表示します。最もよく予測された代謝物が最初に表示され、モデルの統計情報、データと上位貢献者のプロット、上位貢献分類群および合成と利用の両方で予測された反応のリストなどの関連情報も表示されます。
3 結果
3.1 微生物-代謝物相互作用が既知のシミュレーションデータセットへの MIMOSA2 の適用
まず2つの微生物-メタボロームシミュレーションデータセット［Noecker et al.（2019）に記載済み］にMIMOSA2法を適用して検証した。これらのシミュレーションデータセットを使用して、MIMOSA2が2つの主な目的を達成する能力を評価した：（i）代謝物レベルがマイクロバイオーム代謝によって決定される可能性が高いかどうかを分類すること、および（ii）それらの代謝物および関連する遺伝子と反応の主要な寄与者を同定すること。前回の研究では、定量的な代謝物フラックスに基づいて、サンプル間の代謝物レベルのばらつきの大部分を占める微生物分類群（または外因性環境影響）を「主要寄与因子」と定義した。注目すべきことに、これら2つの目的は、最近発表された他のマイクロバイオーム-メタボローム解析手法（Mallick et al., 2019; Morton et al. この研究では、ランクベースとOLS回帰推定の両方を使用したMIMOSA2の性能を、次の5つの代替アプローチと比較した：種-代謝物ペアワイズSpearman相関分析、代謝物に関連する反応を持つことが知られている分類群の場合にのみ有意な分類群-代謝物相関を保持する修正相関分析（追加の詳細については補足テキストを参照）、Mullerら（2021）に従った交差検証ランダムフォレスト回帰モデル、MelonnPan（Mallick et al、 2019）およびMIMOSAのオリジナル実装。
2つのシミュレーションデータセットは、仮想的なマイクロバイオームサンプル（図4A）の分岐セットを記述し、マイクロバイオーム-メタボローム解析を評価するために以前に使用された（Noecker et al.） これらは、AGORAコレクション（Magnúsdóttir et al., 2017; Noecker et al., 2019）からの代謝ネットワーク再構築を使用して、固定栄養環境における腸内細菌代謝をシミュレートするための複数種動的Flux Balance Analysisフレームワークを使用して生成された。このフレームワークでは、シミュレートされた微生物の取り込みと分泌が、共有環境中の代謝物濃度に動的に影響を与える。どちらのデータセットも、144時間の動的複数種シミュレーションの最終時点における種と代謝物濃度から構成されている。どちらのデータセットにも、サンプル間でシミュレーションされた生物種が利用可能な環境代謝物濃度の小さなランダムな変動が含まれています（補足テキストを参照）が、微生物のフラックスは、化合物の大部分について最終的な濃度の主なドライバーです。この方法を用いると、データセット1は代表的な腸内細菌10種の組成が変化し、環境代謝物濃度が3%変化するコミュニティで構成されます。データセット2はより複雑で、初期組成がヒトマイクロバイオームプロジェクト（HMP）の腸内サンプル（Huttenhower et al. これらの種組成は、AGORA再構成にリンクされたゲノムに対してHMP 16S rRNAシーケンスバリアントをアライメントすることによって決定され、その結果、データセットに偏在する合計131種が得られた。MIMOSA2の群集代謝ネットワークモデルを構築するために、各シミュレーションセットの基礎となる制約のない群集代謝復元を使用した。
図4.
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シミュレーションデータセットからMIMOSA2による主要な微生物代謝寄与を同定した。(A）分析した2つのシミュレーションデータセットの記述的要約統計（サンプル数、生物種、含まれる代謝物を含む）。(B）2つのシミュレートデータセットにおいて、MIMOSA2によって微生物に支配されている可能性があると同定された代謝物から、代謝物変動に対する真の主要微生物寄与因子を回収するためのMIMOSA2解析の精度、特異度、および感度を、相関ベースのアプローチ、MIMOSAバージョン1、MelonnPan L1線形モデル（Mallick et al.、2019）、および交差検証ランダムフォレスト回帰（RF）からの特徴重要度（Muller et al.、2021）と比較した。標準的な閾値を使用して、各手法の寄与者を指定した（相関： 相関：0.01 q値、MIMOSA2：5％の寄与、MIMOSA1：相関＞0.25かつq値＜0.1、MelonnPan：非ゼロのモデル重み、RF：Altman P値＜0.1）。(C)パネル(B)と同じデータセット1およびデータセット2の代謝物の同じセットについて、MIMOSA2および同じ相関ベースの代替手法による主要寄与因子の同定の精度-再現曲線。各手法の色は、パネル(B)でラベル付けしたものと同じです。(D) MIMOSA2 解析の精度、特異度、および感度を用いて、代謝物の変動に寄与する真の主要な微生物（パネル(B)と同様）を、すべての代謝物について回収した結果。すべての閾値は上記と同じ。(E)データセット 1 と 2 のシミュレートにおける主要分類群-代謝物寄与因子の同定に対する精度-再現曲線。
まず、MIMOSA2 がこれらのデータセットで真の微生物に支配された代謝物を同定する能力を評価しました。その結果、MIMOSA2 は、特に複雑度の高いデータセットにおいて、感度はやや低いものの、非常に高い精度でこれらの代謝物を同定することがわかりました。具体的には、データセット1では、シミュレーションした85代謝物中50代謝物が真のマイクロバイオーム制御代謝物（すなわち、濃度の変動の少なくとも10%が外部変動ではなくマイクロバイオームによって決定される代謝物）でした。P<0.1の有意性カットオフを使用すると、MIMOSA2-OLSはこれらの代謝物のうち19個をわずか3個の偽陽性（精度86%）で検出し、MIMOSA2-rankは17個をわずか2個の偽陽性（精度89%）で検出しました。どちらのMIMOSA2メソッドでも検出されなかった代謝物（n = 19）の大部分は、リンクされた非可逆反応がないため、MIMOSA2ではまったく分析できませんでした。MIMOSAバージョン1は誤検出率が高く、32代謝物を代謝の可能性があると同定しましたが、そのうち21代謝物が真の微生物制御代謝物でした（精度65.6%）。有意な分類群-代謝物相関（q値<0.01）を微生物に支配された代謝物を推定する根拠として使用すると、MelonnPan（正解37個、偽陽性2個）、ランダムフォレスト法（正解36個、偽陽性2個）と同様に、50代謝物中30代謝物を微生物に支配された代謝物として正しく同定し、偽陽性は2個でした。データセット 2 では、ほぼすべてのシミュレート代謝物が真の微生物制御化合物に分類されました： 221個中193個でした。MIMOSA2 では、分析した代謝物 156 個のうち、MIMOSA2-rank で 73 個の代謝物が検出され、偽陽性は 0 個でした（MIMOSA2-OLS では 68 個で偽陽性は 0 個）。一方、MIMOSA1 では、微生物が関与する化合物が 93 個検出され、偽陽性は 6 個でした（精度 93.9%）。MelonnPan では、99 個検出され、偽陽性は 4 個でした（精度 96.1%）。MIMOSA2が微生物に支配された代謝物を検出する能力に影響を与える可能性のある因子を調べたところ、代謝物を生産または利用できる分類群の数が多いほど、予測可能性と負の相関があることがわかった（補足図S3）。しかし、多数の分類群によって修飾された代謝物のサブセットは、どちらのデータセットでも依然として微生物が制御していると正しく同定されており、多くの分類群にリンクされて検出されなかった化合物は、リン酸塩のような豊富で普遍的な代謝物であることが多く、それに応じて微生物叢の構成に起因する実質的な個体間変動が生じにくい。MIMOSA2-OLSと比較して、MIMOSA2-rankで微生物に支配されていると同定された代謝物の割合が高いことから、MIMOSA2-rankは複雑なデータセットにおいてより高い感度で微生物の寄与を検出できる可能性が示唆された。全体的に、MIMOSA2は微生物に支配された代謝物の同定において、他の手法よりも高い精度と低い感度を示した。MIMOSA2の感度は、代謝ポテンシャルの計算に使用される参照反応情報の質によって制約を受けるため、この結果はある程度予想される。
MIMOSA2の主な利点は、観測された変動の原因と思われる微生物分類群およびメカニズムに代謝物をリンクできることです。注目すべきは、MIMOSA2はそのモデルによってよく予測される代謝物の貢献者を特定することのみを目的としており、微生物プロファイルに有意義に関連する代謝物の優先順位付けは、このフレームワークの重要な利点です。そこで、MIMOSA2-rank および/または MIMOSA2-OLS のいずれかによって微生物に支配されていると検出された代謝物セット（データセット 1 の 22 個、データセット 2 の 78 個）のみを対象として、代謝物に対する主要な微生物寄与因子を特定する際の各手法の性能に着目して評価を行いましたが、すべての代謝物にわたって同じ評価を行った結果を図 4D および E に示します。主要な微生物寄与物質は、標準的な有意性カットオフにおいて、MIMOSA2によって、どの代替アプローチよりも同等の感度で、全体として高い特異性と精度で同定された（図4BおよびD）。具体的には、MIMOSA2メソッドはいずれも、有意性閾値の範囲にわたって、特に想起閾値が低く、ノイズが多く多様性の高いデータセット2において、他のすべてのメソッドよりも優れており（図4CおよびE）、マイクロバイオームデータから代謝物量を予測するために最適化されたメソッド（MelonnPanなど）は、主要な微生物プレイヤーの正確な同定には最適ではない可能性があることが浮き彫りになった。さらに、MIMOSA2-OLSおよびMIMOSA2-rankモデルは、サンプルラベルを並べ替えたデータセットで同じ評価を行うことで、オーバーフィットしていないことを確認した（補足テキストおよび図S2）。全体として、MIMOSA2の高精度と低感度を含むこれらの結果は、スプリアスな関連性のフィルターとして機能する近似代謝モデルに依存していることを考慮して理解することができるが、モデルによって記述されていないメカニズムを検出することはできない。
3.2 MIMOSA2の結果は、昆虫マイクロバイオームにおいて実験的に推定された微生物-代謝物リンクと良好に比較される
次に、MIMOSA2をミツバチApis melliferaの腸内細菌叢の分類学的およびメタボロミクス測定の公開データセットの再解析に適用した（Kešnerová et al.） このデータセットは、中複雑性の自然コミュニティからのサンプルとモノクローナリゼーション実験から構成されており、MIMOSA2による分類群-代謝物リンクの推論を独立した実験データと比較することができました。我々は MIMOSA2 を、それぞれ常在腸内微生物株の合成群集でコロニー形成された、ハチから採取した 18 個のサンプルセットに適用した。次にMIMOSA2の推論を、微生物叢を除去した（つまりほぼ無菌の）サンプルおよびモノコロナイズドサンプルから得られたメタボロームデータと比較した（図5A）。具体的には、微生物叢を除去したサンプルとモノコロナイズドサンプルのメタボロミクスデータを使用して、実験的に推定された微生物叢に支配された代謝産物（EIMM）と主要な寄与菌株を定義しました。EIMM は、コロニー化したハチサンプルと微生物叢を除去した対照ハチサンプルとで差があるものと定義した。同様に、実験的に推察される主要寄与株 (EIKC) は、元の研究で用いられた手法 (補足文 参照) に従って、各腸内菌株で単一コロニー化したハチの代謝物レベルを、群集コロニー化したハチのレベ ルと比較することで定義した。これらの実験的に推定された代謝物および寄与を、18 個の群集サンプルのみに MIMOSA2-rank を適用した結果と比較した (図 5A)。
図5.
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ミツバチの腸内細菌叢におけるMIMOSA2の結果と実験的推論との部分的重複。(A）ここで再分析したKešnerováら（2017）の実験の要約。群集コロニー化したミツバチの 18 サンプルのデータセットに MIMOSA2 を適用し、その結果を微生物叢を除去した（無菌）ミツバチおよび個々の細菌株で単コロニー化したミツバチのメタボロミクスからの推論と比較した。(B) 実験的に推定された11菌株群集の微生物代謝産物は、MIMOSA2によって他の代謝産物よりも有意に良好に予測された。(C) MIMOSA2は、微生物-代謝物相関解析よりも高い精度と再現性で、実験的に推定された微生物寄与因子を同定する。(D) 実験的に推定された微生物主要寄与物質とMIMOSA2によって推定された微生物主要寄与物質のメタボライトレベルでの比較。セルの色は、MIMOSA2によって推定された代謝物の分散に対する微生物の寄与を示し、黒い点は、モノクローナル化サンプルのメタボロミクスに基づいて実験的に推定された寄与を示す。代謝物はMIMOSA2モデルによって決定された微生物群に支配されている。Ba, Bartonella apis; Bi, Bifidobacterium asteroides; F4, Lactobacillus Firm-4; F5, Lactobacillus Firm-5; Fp, Frischella perrara; Ga, Gilliamella apicola; Sa, Snodgrassella alvi。
MIMOSA2の結果は実験結果とほぼ一致した。EIMMの存在量は、MIMOSA2-rankによって他の代謝物よりも高い精度で予測され（図5B）（P = 0.04、Wilcoxon順位和検定）、MIMOSA2が微生物組成の影響を受ける代謝物を正しく同定していることが示唆された。驚くべきことに、MIMOSA2が推定した主要な寄与因子は、EIKCである可能性が偶然予想されるよりも6.02倍高かった（Fisher exact検定、P = 0.0099）。MIMOSA2が特定した寄与者もまた、相関ベースの寄与者よりもEIKCの予測性が高かった： MIMOSA2によるEIKCの予測精度は23％、ROC曲線下面積（AUC）は0.76であったのに対し、同じ代謝物セットにおける相関解析の予測精度は20.6％、AUCは0.68であった。すべてのEIMM（すなわち、MIMOSA2によって微生物が支配していると同定されなかったものを含む）において、微生物-代謝物相関はEIKCの予測因子ではなく、精度は18.8%、相関の大きさのAUCは0.52であり（図5C）、このデータセットにおける代謝物シフトは単変量相関ではうまく説明できないことが示唆された。関連する株のゲノムポテンシャルに基づいて相関をフィルタリングしても、これらの値はわずかに改善されるだけでした（精度21.7%、AUC 0.53）。
両方の方法で同定された寄与因子を、図5Dに微生物に支配された代謝物について示す。これらは、ビタミン、アミノ酸代謝産物、脂肪酸、およびヌクレオシド代謝産物を含む様々な代謝カテゴリーにまたがっており、これらは元の研究（Kešnerová et al.、2017）で特に濃縮されたカテゴリーとして注目された。注目すべきは、これらの代謝物のいくつかは、理論的には宿主と微生物叢の両方によって産生または修飾される可能性があるが、MIMOSA2分析により、それらのレベルの変動は微生物代謝のシフトによって最もよく説明されるという証拠が得られたことである。例えば、MIMOSA2で最もよく説明される代謝産物であるアントラニル酸は、トリプトファン生合成経路の芳香族化合物であり、そのレベルの変動は、Lactobacillus Firm-5とSnodgrassella alviという微生物に起因している。また、他の代謝物について実験的推論とMIMOSA2所見との間に観察された不一致は、必ずしもMIMOSA2による不正確な推論によるものではなく、ある微生物の代謝効果が群集環境とモノクローナル化サンプルとで異なる、文脈依存的な代謝を示す可能性もあることに注意すべきである。例えば、MIMOSA2によって推測されたLactobacillus Firm-5によるsn-グリセロール-3-リン酸への強い寄与は、真の効果を示している可能性があるが、複雑なコミュニティよりも単体では低いレベルで起こるものである。全体として、これらの結果はミツバチの腸内細菌叢の特定のメンバーの代謝的貢献に関する洞察を示している。これは元の研究では、大規模な微生物の枯渇とモノコロナイゼーション実験を通じて得られたものであるが、MIMOSA2では代謝モデルと少数のコミュニティサンプルにわたる個体間変動を用いて部分的に再現できる。
3.3 ヒト腸内細菌叢のMIMOSA2解析により、疾患関連代謝産物の潜在的な微生物モジュレーターが同定される
より複雑な設定におけるMIMOSA2の使用を実証するために、炎症性腸疾患（IBD）患者と健常対照者の糞便微生物叢とメタボロームを記述する2つの大規模データセットに適用した（Franzosaら、2018；IBDMDB Investigatorsら、2019）（補足テキスト）。注目すべきは、これらのデータセットには数百のサンプル、生物種、代謝物がありますが、MIMOSA2はコミュニティ代謝ネットワークモデルを1回構築するだけでよく、ワークフローは各代謝物に対して単一のパラメータを適合させるため、短時間で実行されます（補足図S4）。
これらのデータセットで微生物が制御していると同定された代謝物は比較的少なく（Franzosaでは8つ、IBDMDBでは6つ）（図6AおよびB）、これは腸内環境が不均一で動的であるためと思われる。しかし、乳酸塩、フマル酸塩、胆汁酸を含む同定された化合物は、一般的に先行知見と一致しており、一部は当初の研究で特定の分類群との関連が報告されていた。興味深いことに、ピロカテコールと4-メチルカテコールという化合物は、両データセットともIBD患者で減少しており、少なくとも1つのデータセットで微生物が関与していることが同定された。カテコール化合物は、食事由来または微生物由来である可能性があり、さまざまな生物学的機能を有する可能性がある（Maini Rekdal et al.、2020）が、MIMOSA2によって、連鎖球菌および腸球菌のカテコール2,3-ジオキシゲナーゼ開環酵素の存在量のシフトに基づいて予測された。これらの酵素が触媒する反応は酸素依存性であるため、この結果は、カテコール枯渇がIBDにおけるバリア透過性亢進と酸化ストレスの代謝的帰結となりうることを示唆している（Bourgonje et al.）
図6.
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IBDの2つの研究における微生物群制御代謝産物の分類学的寄与。(A）Franzosaら（2018）のMIMOSA2-OLSによって同定された糞便代謝産物に対する属レベルの微生物寄与因子のヒートマップ。上部2本のバーは、各代謝物とクローン病（CD）および／または潰瘍性大腸炎（UC）との関連を示し、黒い点は有意な関連を示す（FDR調整P<0.1）。偽発見率調整P値<0.25の代謝物を示す。(B) IBDMDB Investigators et al. (2019)の糞便代謝産物に対する属レベルの微生物寄与のヒートマップ。パネル（A）と同様に、上部2本のバーはCDおよびUCとの関連を示し（同じカラースケール）、FDR調整P値＜0.25の代謝物を示す
代謝ポテンシャルによって負に予測された化合物もいくつかあり（図6AおよびB）、両方のデータセットでフェニルアセテートが含まれた。負の関連は複数の理由で発生する可能性があるが [以前にMIMOSAバージョン1 (Snijders et al., 2016)で示したように]、この設定では強い関連は代謝物が微生物に支配されていることを示唆している可能性があるが、利用・合成反応や分類群間の分布は代謝ネットワークモデルではうまく表現できない可能性がある。実際、この分析に使用したKEGGモデルには、44の異なる分類群に広く分布する2つのフェニル酢酸生産反応と2つの利用反応が含まれており、リンク遺伝子と反応アノテーションのカスタムキュレーションによってモデルが改善される可能性が示唆された。
4 結論
ここでは、マイクロバイオーム-メタボロームデータセットから機構論的な代謝仮説を生成し、評価するための包括的なソフトウェアフレームワークであるMIMOSA2について説明した。MIMOSA2は、一連の微生物群集全体の代謝物レベルが、その群集の推定代謝能力と一致しているかどうかを評価する。このソフトウェアは複数のインターフェースを持ち、複数のマイクロバイオームデータフォーマットに対応し、自然のコンテクストで測定された様々なマイクロバイオームから代謝メカニズムの証拠を得ることができます。MIMOSA2フレームワークは、健康時と疾患時で代謝物の表現型が異なる可能性のある微生物の原因を評価することができ（Sharon et al., 2019）、ライフスタイルや環境要因の違いによるマイクロバイオームのシフトの代謝的影響を評価することができる（Snijders et al.）
MIMOSA2は、明確な利点と注意点を持つ様々な解析オプションをサポートしています。例えば、16S rRNAアンプリコンシーケンスデータセットはコスト的にアクセスしやすく、参照データベースへのリンクも容易であるが、この遺伝子の配列分岐は代謝や表現型の分岐との関連性が不完全である（Bauer et al.） とはいえ、機能情報の大部分は16S rRNAアンプリコンデータセットから正確に予測することができる（Langille et al.） さらに、メタトランススクリプトームデータを使用することで、メタゲノミクスやアンプリコンシーケンスに比べて代謝活性に関するより良い情報が得られる可能性があるが、データの取得や処理に困難が伴うため、環境によってはこれらの利点を上回る可能性もある（Yin et al.） 例えば、AGORA v1.0.3データベース（Magnúsdóttir et al., 2017）には、高品質の代謝ネットワーク再構築が含まれていますが、ヒトの腸内で一般的に見られる818の微生物種についてのみ含まれています。
我々の検証分析により、MIMOSA2は真の微生物-代謝物リンクを高精度で推定することが実証されたが、いくつかの限界がある。第一に、CMPと代謝産物濃度との間に強い統計的関係が、選択、調節、宿主代謝や周辺環境の違いなど、直接的な微生物生産以外の理由で生じる可能性がある。この可能性は、MIMOSA2代謝モデルが群集の中核的な代謝活動の表現に乏しい場合（すなわち、参照データベースで十分に表現されていない環境）により高くなる。さらに、MIMOSA2は現在、CMPの計算に比較的単純なアプローチを使用している。そのため、多数の分類群を含むマイクロバイオーム効果を検出する能力は低い可能性があり（補足図S3）、代謝活性の動的な変化や微生物と代謝物の間の非単調な関係を扱うには最適化されていない。最後に、MIMOSA2の性能が、サンプルサイズや代謝物数など、マイクロバイオーム-メタボローム研究の他の特性によってどのように影響されるかを十分に評価していませんが、モデルとワークフローの構造から、性能への影響は比較的小さいと予想されます。
注目すべきは、マイクロバイオーム-メタボローム解析のための多様なツールが、アプローチ、目的、優先順位を異にしながら利用可能になっていることである。これらのツールには、マイクロバイオームからメタボロームを予測する機械学習手法（Mallick et al., 2019; Morton et al., 2019）、詳細な制約ベースのコミュニティ代謝モデルを構築する手法（Baldini et al., 2018）、生合成遺伝子クラスターと特殊な代謝産物間のリンクを発見するリソース（Schorn et al., 2021）、微生物遺伝子に基づいて代謝産物をアノテーションする手法（Shaffer et al.） MIMOSA2は、マイクロバイオームおよびメタボロームデータと参照知識を定量的に合成することで、代謝メカニズムに関する仮説を生成する、一般化可能でユーザーフレンドリーな解析を実行し、ユニークなニッチを満たします。
データと材料の入手可能性
本研究で解析した微生物群・メタボロームのシミュレーションデータセットと、その生成に使用したコードは、http://www.borensteinlab.com/pub/mmcorr/SimulationData.zip。ミツバチのマイクロバイオータデータはKešnerová et al. (2017)のSupplementary Data S1およびS2から入手可能である。Franzosaら（2018）のメタデータおよび処理済みメタボロミクスデータは出版物の補足データから入手し、メタゲノムデータはNCBI SRA PRJNA400072から入手した。IBDMDB Investigators et al.（2019）に記載されたデータは、IBDMDBデータポータル（https://ibdmdb.org/tunnel/public/summary.html）から入手した。MIMOSA2ソフトウェアで使用するために生成されたAGORAおよびembl_gemsデータベースの処理バージョンは、http://elbo-spice.cs.tau.ac.il/shiny/MIMOSA2shiny/refData/。KEGGデータの処理済みバージョンは、KEGGサブスクリプションの確認とともにリクエストに応じて提供される。生のKEGGファイルを処理するコードはwww.github.com/borenstein-lab/MIMOSA2shiny。
謝辞
提案とソフトウェアのテストとサポートをしてくれたBorenstein研究室のメンバーに感謝する。
資金提供
この研究は、National Institutes of Health [Grant 1R01GM124312 to E.B.]、National Institutes of Health [Grants R01DK095869, U19AG057377]、Israel Science Foundation [Grant 2435/19 to E.B.]から一部支援を受けた。E.B.はテルアビブ大学Edmond J. Safra Center for Bioinformaticsのファカルティフェロー。E.M.はテルアビブ大学Edmond J. Safra Center for Bioinformaticsのフェローシップの一部支援を受けている。
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© The Author(s) 2022. オックスフォード大学出版局発行。無断複写・転載を禁じます。掲載許可のお問い合わせは、journals.permissions@oup.com まで。
本論文は、オックスフォード大学出版局、標準ジャーナル出版モデル（https://academic.oup.com/journals/pages/open_access/funder_policies/chorus/standard_publication_model）の条件の下で出版・配布されています。
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ビッグデータ時代の生態系特異的微生物叢とマイクロバイオームデータベース
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メタボロミクスとマイクロバイオームにより、Aconitum vilmorinianum Kom.のアルカロイド代謝系に影響を及ぼす根の微生物叢の可能性が明らかになった。
Hongrui Liら、BMC Microbiol、2022年
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