クロストリジオイデスディフィシル感染症再発患者における糞便微生物生菌（REBYOTA™）の安全性：5つの前向き臨床試験のデータから
消化器内科の治療の進歩
インパクトファクター 4.8025-年 インパクトファクター： 4.665
オープンアクセス
研究論文
2023年6月12日オンライン版初公開
クロストリジオイデスディフィシル感染症再発患者における糞便微生物生菌（REBYOTA™）の安全性：5つの前向き臨床試験のデータから
https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/17562848231174277
Christine Lee christine.lee@islandhealth.ca, Thomas Louie, [...], and Erik R. Dubberke+6 すべての著者と所属を見る
すべての記事
https://doi.org/10.1177/17562848231174277
目次
抄録
グラフィカルアブストラクト
はじめに
メソッド
結果
ディスカッション
謝辞
ORCID iDs
脚注
参考文献
補足資料
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概要
背景
微生物群に基づく治療は、クロストリジオイデスディフィシル感染症（rCDI）の再発を抑制するが、患者へのアクセスを拡大し公衆衛生を守るために必要な前向きに収集された安全性データは限られていた。
目的
我々は、成人のrCDIを予防するために、米国食品医薬品局によって承認された最初の微生物ベースの生きたバイオ治療製品である糞便微生物、ライブ-jslm（RBL）を評価する5つの前向き臨床試験から累積安全性データを提供します。
設計しています：
RBLの3つの第II相試験（PUNCH CD、PUNCH CD2、PUNCH Open-Label）および2つの第III相試験（PUNCH CD3、PUNCH CD3-OLS）による統合安全性解析。
方法
試験参加者は、18歳以上で、RBLによる治療前に標準的な抗生物質治療を完了したrCDIが証明された人である。試験デザインにより、1回または2回のRBL（またはプラセボ）直腸投与による治療が割り当てられた。5つの試験のうち4つでは、RBLまたはプラセボ投与後8週間以内にCDIが再発した参加者は、非盲検RBLによる治療を受ける資格があった。治療上問題となる有害事象（TEAE）は、最終治療後少なくとも6カ月間記録された。PUNCH CD2試験およびPUNCH Open-Label試験では、TEAEおよび重篤なTEAEは、それぞれ12カ月および24カ月まで集められた。
結果
5つの試験のうち、978人の参加者が少なくとも1回のRBL投与を受け（割り当てられた治療または再発後）、83人がプラセボのみを受けた。TEAEはプラセボのみの参加者の60.2％、RBLのみの参加者の66.4％で報告された。腹痛、吐き気、鼓腸のみ、RBL単独群でプラセボ単独群と比較して有意に高かった。TEAEのほとんどは軽度または中等度のもので、既往症に関連するものが最も多かった。また、RBLに起因する感染症は報告されていない。生命を脅かす可能性のある有害事象はまれであった（参加者の3.0％）。
結論
5つの臨床試験において、RBLはrCDIの成人患者において良好な忍容性を示した。これらのデータを総合すると、RBLの安全性が一貫して証明された。
図解要約
はじめに
Clostridioides difficile感染症（CDI）は、入院患者における感染性下痢の最も一般的な原因であり、米国疾病管理予防センター（CDC）により緊急の公衆衛生上の脅威に指定されています1-3。CDIは衰弱し、致命的になる可能性があり、65歳以上の患者が病院関連でCDIとなった場合の30日死亡率は9％と言われています4。
これらの細菌は、複雑なニッチ占有による病原体の排除現象である耐コロニー性、バイオフィルム形成、微生物の代謝活動などの機能を通じて、共生的に働き、健康全般を維持しています6。
C. difficileは、嫌気性で芽胞を形成し、毒素を産生する細菌で、糞便-経口経路で環境から獲得することができます。7 多様で健康な腸内細菌叢は、C. difficile芽胞の発芽と植物細胞の成長を防ぐために、主要栄養素の競合、阻害性の胆汁酸、短鎖脂肪酸、バクテリオシンの生産、内腔pHの低下など複数の入植抵抗メカニズムを活用できます8 。CDIの複数の危険因子が特定されており、高齢、入院、基礎疾患、抗生物質の使用が含まれます5,9。腸管を通過する排泄経路を通じて、広域スペクトル抗生物質は腸内微生物を破壊し、「ディスバイオシス」と呼ばれる状態を引き起こし、コロニー形成抵抗性が低下して、いったん休眠状態にあった芽胞が発芽して毒素産生の植物細胞に増殖し、下痢性疾患を引き起こすようになります10。
世界の主要な医学会では、CDIに対する抗菌薬治療として、C. difficileの植物性毒素産生相を除去するのに役立つfidaxomicinまたはvancomycinを推奨しています11,12。しかし、これらの抗生物質はC. difficileの芽胞に影響を与えないか（バンコマイシン）、完全に除去しない（fidaxomicin）ため、持続的なディスバイオシス環境において持続的に発芽し、CDIの再発（rCDI）リスクを高めます13。初発CDI患者のうち最大35％が、そのエピソードに対する抗菌療法終了後8週間以内に再発します7、14。 -17 rCDIは、再発、罹患率、死亡率のリスクが感染するたびに増加するため、治療が困難であり、患者自身と医療システムの両方に大きな負担がかかります18。
rCDIのサイクルを断ち切る有望な治療オプションは、糞便微生物叢移植（FMT）による健康なドナーの便の注入です19,20。FMTの目標は、腸内細菌叢の多様性を回復し、ディスバイオシスに対抗し、標準治療の抗菌剤治療後に微生物叢がコロニー形成耐性20を回復することを可能にすることです。2021年以降、米国消化器病学会、米国感染症学会、米国医療疫学会、欧州臨床微生物・感染症学会の臨床実践ガイドラインでは、適切な抗生物質治療ができなかったCDIが2回以上再発した患者に対してFMTを推奨しています11、12、21 FMTは一般的に、厳格なドナースクリーニング手順を採用すれば短期的には安全と考えられています。さらに、製造工程、投与経路、投与量、効能が標準化されていないことが、FMTの課題であると考えられています。これらの問題を解決し、最終的に規制された医薬品として承認されるための要件を満たすために、生きたバイオ治療薬の分野が出現した23。
Fecal microbiota, live-jslm (REBYOTA™; RBL、旧称RBX2660; Ferring Pharmaceuticals Inc., Parsippany, NJ, USA) は、rCDIに対する抗生物質治療後の成人におけるrCDI予防のための、単一用量、微生物ベースの生きたバイオ治療製品として初めてFDAに承認されました 24. RBLは、標準的な抗生物質治療終了後24～72時間以内に、バクテロイデーテスやファーミキューテスを含む有胞子性細菌と非有胞子性細菌の幅広いコンソーシアムを含む150mLのマイクロバイオータ懸濁液として直腸投与されます。RBLの有効性と安全性は、1000人以上の参加者からなる5つの前向き臨床試験25-29で評価されており、そのうち4つの試験は終了し、1つの試験が進行中である。我々は、微生物に基づく生きたバイオ治療製品の中で最大の安全性データベースから、現在の統合されたRBLの安全性結果を報告する。
方法
RBL
RBLは、適格なドナーから提供されたヒトの糞便から製造されます。便の提供は製造現場で収集され、管理された条件下で保存され、特定のドナー、日付、提供時の健康状態にまで遡ることができます。ドナーにはスクリーニングが行われ、血液と糞便は伝染性病原体のパネルについて検査されます。スクリーニングと検査のプロトコルは、FDAの勧告に沿って時間をかけて進化してきました。これらのプロトコルは、国際的なガイドラインとも密接に関連しています30,31。現在の病原体検査には、HIV、A/B/C型肝炎、梅毒、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2、COVID-19の病原体）、腸管病原性大腸菌（E. coli）、志賀毒素生産性E. 大腸菌、ノロウイルス、ロタウイルス、アデノウイルス、バンコマイシン耐性腸球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、その他の抗生物質耐性菌、ビブリオ、リステリア、腸内寄生虫、その他の腸管病原体。ドナーは、潜在的な食物アレルゲンに関して食事制限をしておらず、RBLは食物アレルゲンを含む可能性があります。RBLが食物アレルゲンに起因する副作用を引き起こす可能性は不明である。糞便微生物叢懸濁液は、糞便をポリエチレングリコール（PEG）3350と生理食塩水の溶液であらかじめ決められた比率で処理して生成した濾液である。RBLの各150 mL用量は、1×105 CFU/mLを超えるBacteroidesを含む1×108～5×1010コロニー形成単位（CFU）/mLの糞便微生物を含み、生理食塩水にPEG3350 5.97 gを超えない量で含む。
試験デザイン
これらの試験は、製品の安全性を確保するために、標準化された製造方法と反復的に進化する病原体スクリーニングを使用して製造された同じ製品を、同様のプロトコルで評価したものである。進行中の1つの試験（PUNCH CD3-OLS）を除き、すべての試験は完了しており、2019年7月30日から2022年3月25日までにその試験に登録された参加者のデータは、この分析に組み込まれた。すべての試験には、試験治療前に登録したCDIエピソードに対して抗生物質を投与されたrCDIを有する18歳以上の成人が登録されました。投与レジメンは試験間で異なり、RBLおよび/またはプラセボを7±2日間隔で単回投与または2回投与することができた。2回投与は1回の治療コースとみなされた。RBLを2回投与された参加者のほとんどは、異なるドナーから製品を受け取った。4つの試験（PUNCH CD、PUNCH CD2、PUNCH CD3、PUNCH CD3-OLS）では、最初の治療コースから8週間以内にCDIの再発が確認された場合、RBLによるオープンラベル（OL）治療（試験により、1または2回投与）が認められた。参加者は、OL治療を受けたかどうかにかかわらず、追跡調査された。すべての試験で、RBLまたはプラセボの最終投与後、少なくとも6カ月間の追跡調査が行われた（例：OL治療コース受領後、6カ月間の追跡調査ができるように追跡調査スケジュールを再開した）。PUNCH CD2試験およびPUNCH Open-Label試験では、最終治療コース後2年間の追跡調査安全データを含む。
図1. 図1.試験デザインおよび治療群割り当ての概要
a PUNCH CD、PUNCH Open-Label、PUNCH CD3-OLSでは無作為化を行っていない。
bPUNCH CD2参加者は、ベースライン時に使用した抗生物質の種類（バンコマイシン、フィダキソマイシン、メトロニダゾール）によって層別化された。
cPUNCH CD3の参加者は、ベースライン時に、使用した抗生物質の種類（バンコマイシン、バンコマイシン併用、フィダキソマイシン、その他）により層別化した。
d治療不応答者は、SOCまたはOL治療を受けることができた。
e参加者が2コース目の治療を受けた場合、安全性追跡調査の期間はリセットされ、OL治療後に6ヶ月の追跡調査が可能になった。
CDI、Clostridioides difficile感染症、OL、オープンラベル、RBL、fecal microbiota, live-jslm、rCDI、再発Clostridioides difficile感染症、SOC、標準治療、TEAE、治療起因性有害事象。
オフィスでの面会は、治療後最初の8週間に行われた。電話による面会は、投与後8週間と3、4、6ヵ月目に行われ（試験により日程に若干の違いがある）、PUNCH CD2試験とPUNCH Open-Label試験では12、24ヵ月目にも行われた。
すべての試験において、RBLまたは投与方法が原因と考えられる病原性腸炎が検出された場合、または死亡などの重大な事象が連続して発生し、RBLまたは投与方法との因果関係がもっともらしく、重要な有害事象（AE）の超過を示す場合、試験の中断または終了を示す停止規則が設けられていた。
安全性解析
安全性集団は、試験治療（RBLまたはプラセボ）を受けたすべての参加者と定義された。参加者はプラセボとRBLの組み合わせを受けた可能性があるため、安全性解析では参加者を4つの治療群のうち1つにのみ割り付けた（すなわち、治療群の割り付けは相互に排他的である）（図1（b））。1コースの治療を受けた参加者は、Placebo Only群またはRBL Only群に含まれる。CDIの再発が確認された後に2コース目のOL RBL治療を受けた参加者は、「＋OL RBL」グループに含まれ、最初の治療コースによって分けられる。いずれかのRBL（割り当てまたはOL治療）を受けたすべての参加者を「Any RBL」グループと表記する。
安全性解析は、ベースラインから最後の治療から6ヶ月後まで提示される。参加者がOL RBLを受けた場合、安全性フォローアップの期間はOL治療後6ヶ月間フォローアップできるように再設定された。AEは、治験薬（IP）の使用に関連する臨床試験参加者のあらゆる不都合な医学的事象と定義され、必ずしも治療と因果関係があるわけではない。したがって、AEは、IPの使用に一時的に関連する好ましくない、あるいは意図しない徴候（検査値異常を含む）、症状、または疾患となる。治療有害事象（TEAE）は、初回治療日以降に発生したあらゆるAEと定義し、MedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities）バージョン20.0を用いてコード化した。TEAEはMedDRAのSystem Organ Classes（タイプ）とPreferred Terms（PT；病状の正確な記述）により表示されている。試験中止に至ったTEAEは、PUNCH CD3およびPUNCH CD3-OLSに記録された。重篤な有害事象（SAE）は、以下のいずれかの結果を満たすAEまたは有害反応と定義した：死亡に至る事象、生命を脅かす事象、24時間以上の入院を要する事象または既存の入院の延長、通常の生活機能を遂行する能力の持続的または著しい不能または重大な障害、先天異常/出生異常、重要医学事象。初回投与日以降に発症したSAEは、重篤なTEAEと呼ばれる。PUNCH CD2試験およびPUNCH Open-Label試験の長期安全性データについては、TEAE（AEおよびSAE）は6ヶ月および12ヶ月のフォローアップ時に収集され、12ヶ月から24ヶ月までの事象は試験終了時のインタビュー時に収集し、RBLまたはプラセボの最終投与後の深刻なTEAEを捉えました。
勧誘AEは、登録日から指定された試験治療（PUNCH CD、PUNCH CD3、PUNCH CD3-OLS）を受けてから7日目まで、または指定された試験治療（PUNCH CD2、PUNCH Open-Label）を受けてから7日目までの毎日の日記を通じて参加者から収集された。初回治療後8週間以内にCDIの再発が確認され、OL RBLの投与を選択した参加者については、OL RBLの初回投与日から最後のOL RBL投与後7日目までの治療後日記に新たに募集AEを収集した。勧誘事象は、鼓腸、腹部膨満感または膨張、下痢増加、腹痛または痙攣、便秘、発熱、悪寒/激しい震え、直腸刺激または痛み、直腸出血、吐き気、および嘔吐であった。治験責任医師は、これらの事象の頻度と重症度を評価し、AEレポートが正当化されるかどうかを決定した。
統計解析
二重盲検プラセボ対照試験PUNCH CD2およびPUNCH CD3におけるTEAEのリスク差（RD）分析は、治療群内での発生率が5％の病状（PT別）およびCDIの予測されるAEまたは主要合併症であるPTに基づいて行われた。RDは、2つの治療列、RBLとプラセボの間の割合の差として計算された。95％信頼区間（CI；両側）は、正規分布近似を用いて算出した。
結果
参加者の属性と体質
安全集団に含まれる1061名の参加者の属性と体質は、表1に詳述されている。治療グループ全体を通して、ほとんどの参加者は白人女性で、登録前にCDIの少なくとも3つのエピソード（すなわち、少なくとも2つの再発）を経験し、登録したエピソードに対してバンコマイシンを投与されたことがあった。プラセボを投与された48名とRBLを投与された167名の参加者がCDIの再発を経験し、OL RBL治療を受けることを選択されました。すべての試験を通じて、978人の参加者が少なくとも1回のRBL投与を受けた。
表1. 参加者の人口統計学、ベースライン疾患、および体質。
参加者数、n（％）プラセボのみRBLのみプラセボ＋OL RBLRBL＋OL RBLAny RBL N = 83N = 763N = 48N = 167N = 978年齢、平均（SD） 58.1（16.5）61.4（17. 6）58.0（18.2）62.8（18.3）61.5（17.8）＜65歳、n（％）52（62.7）395（51.8）27（56.3）79（47.3）501（51.2）65歳以上、n（％）31（37.3）368（48.2）21（43.8）88（52.7）477（48. 8）女性, n (%)60 (72.3)516 (67.6)30 (62.5)111 (66.5)657 (67.2)Race group, n (%)White75 (90.4)713 (93.4)46 (95.8)158 (94.6)917 (93.8) Other than White8 (9.6)49 (6. 4)2(4.2)9(5.4)60(6.1)Not reported01(0.1)001(0.1) 試験参加前のCDIエピソード歴の有無 n (%) 1a-360 (72.3)450 (59.0)23(47.9)98(58.7)571 (58.4) 候補 357 (68. 7）595（78.0）40（83.3）133（79.6）768（78.5）対象CDIエピソードに対する抗生物質n（％）バンコマイシン単独73 (88.0)623 (81.7)45 (93.8)151 (90.4)819 (83. 7) バンコマイシン併用療法2 (2.4)4 (0.5)01 (0.6)5 (0.5) フィダキソマイシン5 (6.0)65 (8.5)3 (6.3)6 (3.6)74 (7.6) その他3 (3.6)45 (5.9)08 (4.8)53 (5.4) 不明020 (2.6)01 (0.6) 21 (2. 1）参加者の性格 治療を受けた83 (100.0)763 (100.0)48 (100.0)167 (100.0)978 (100.0) 8週間追跡調査を完了したb78 (94.0)672 (88.1)42 (87.5)146 (87. 4)860 (87.9) 6ヵ月後フォローアップ完了b75 (90.4)583 (76.4)42 (87.5)126 (75.4)751 (76.8) 24ヵ月後フォローアップ完了b16 (19.3)145 (19.0)19 (39.6)18 (10.8)182 (18.6)
a
PUNCH CD3-OLSのCDI履歴は、本解析時点では不完全であった。
b
最終治療後。
CDI, Clostridioides difficile infection; OL, open-label; RBL, fecal microbiota, live-jslm.
パーセンテージは、列見出しの参加者数を分母として計算される。
RBL単独群では、プラセボ単独群よりも65歳以上の参加者の割合が高かった［48.2％（763人中368人）対37.3％（83人中31人）］（表1）。RBL単独群［78.0％（763例中595例）］、プラセボ＋OL RBL群［83.3％（48例中40例）］、RBL＋OL RBL群［79.6％（167例中133例）］ではプラセボ単独群に比べ試験開始前に少なくとも3回のCDIエピソードを持っていた割合が高かった（68.7％［83例中57例］）。病歴については、RBL投与群はプラセボ投与群と比較して消化器疾患の既往歴がある割合が高く、胃食道逆流症、痔、憩室疾患の既往歴が上位3位であった［RBL投与群：70.4％（978例中689例）、プラセボ投与群：48.2％（同40例）］（補足表2）。
治療群間で、8週間のフォローアップ期間の完了は参加者の87.0％から94.0％であり、Any RBL群では860人（87.9％）が完了し、Placebo Only群では78人（94.0％）が完了しました（Table 1）。治療から8週間のフォローアップまでの間に中断した主な理由は、Placebo Only群［100％（5名）］とAny RBL群［45.9％（74名）］ともに参加者による脱退であった（補足表3）。8週間から6ヶ月のフォローアップの間に中止した参加者は28名（2.6%）のみで、その主な理由は「フォローアップ不能」であった。いずれかのRBL（割り当てられた治療またはOL治療）を受けた参加者のうち、合計751人（76.8%）が最終治療後6ヶ月のフォローアップを完了した（表1）。中止と試験完了の差は、PUNCH CD3-OLSの継続的な性質に起因する（この分析時に、44人のPUNCH CD3-OLS参加者の8週間フォローアップデータは入手できなかった）。
PUNCH CD2およびPUNCH Open-Label試験では、長期追跡調査を開始したPlacebo Only群の参加者の84.2％（19人中16人）、Any RBL群の参加者の82％（222人中182人）が24ヶ月の追跡調査を完了した（表1および補足表4参照）。
治療曝露
PUNCH CD、PUNCH CD3、PUNCH CD3-OLSでは、1回の投与で治療が完了し、PUNCH CD2、PUNCH Open-Labelでは、約1週間の間隔で2回の投与で治療が完了した。PUNCH-Open-Labelを除き、これらの試験では、治療終了後8週間以内にCDIが再発した参加者に対して、RBLのOLコースを提供しました。PUNCH CD2は最大2回のOL投与を行ったため、プロトコールで定義されたRBLの曝露回数は1～4回であった。
少なくとも1回RBLを投与された978名（治療開始時または再発後）のうち、620名（63.4%）が1回、332名（33.9%）が2回、14名（1.4%）が3回、12名（1.2%）が4回投与されました（図2）。83名がプラセボのみを投与された。
図2. 治療グループ別の試験治療への曝露状況。
a盲検プラセボ＋OL RBLを受けた参加者（n = 48）は、両方の治療についてカウントされている。
bPUNCH CD2、C群の参加者は、盲検化されたRBL投与後にプラセボ投与を受けるよう割り当てられた。これは統合解析の治療群割り当てに影響を与えなかった。
OLはオープンラベル、RBLは糞便微生物叢、ライブjslm。
安全性
すべての治療グループにおいて、ほとんどの参加者が軽度または中等度のTEAEを経験し、最も頻繁に既往症と関連していた（図3および補足表5）。6ヶ月間を通して、TEAEはプラセボのみの参加者の60.2%（83人中50人）、RBLのみの参加者の66.4%（763人中507人）で報告され、ほとんどの参加者は最大重症度によって軽度［プラセボのみ、15.7%（83人中13人）、RBLのみ、23.7%（763人中181人）］または中程度［プラセボのみ、34.9%（83人中29人）、RBLのみ、28.8％（763人中220人）］TEAEを経験しています。OL RBL治療後、TEAEは、最初の治療コースとしてプラセボを受けた参加者（プラセボ＋OL RBL）の70.8％（48人中34人）および最初の治療コースとしてRBLを受けた参加者（RBL＋OL RBL）の58.7％（167人中98人）で報告されました。OL治療を受けたほとんどの参加者が経験したTEAEの重症度は、せいぜい軽度［Placebo + OL RBL, 25.0% (12 of 48); RBL + OL RBL, 16.2% (27 of 167)] または中度［Placebo + OL RBL, 35.4% (17 of 48); RBL + OL RBL, 26.3% (44 of 167)] で、治療を1コースのみ受けた参加者で報告されていた率と同様だった。
図3. 6ヶ月までの治療群およびコース別のTEAE。(a)最大重症度別にTEAEを発症した参加者の割合。複数のイベントを有する参加者は、最大重症度を有するイベントに従ってカウントされた。重症度グレードが欠落しているイベントの重症度グレードは、最大重症度として分類した。(b)最大重症度別の消化器障害システム臓器クラスTEAEを有する参加者のパーセンテージ。
a安全性追跡調査は、OL治療を受けてから6ヶ月間の追跡調査ができるようにリセットした。
bRBLに曝露された3群（RBL Only、Placebo + OL RBL、RBL + OL RBL）の参加者が経験したTEAEを含み、Placebo + OL RBL群における盲検プラセボ後の事象も含まれる。
パーセンテージは、列見出しの参加者数を分母として算出した。
CDI、Clostridioides difficile感染症、OL、オープンラベル、RBL、fecal microbiota, live-jslm、TEAE、treatment-emergent adverse event。
すべての治療群およびコースで最も多かったTEAEは、消化器障害系の臓器分類で、下痢、腹痛、吐き気であった（Placebo Only： それぞれ18.1、8.4、3.6％、RBLのみ： それぞれ21.2、15.1、8.4％、表2）。これらのTEAEは、Placebo Only群およびRBL Only群のいずれにおいても、治療と密接に関連して発生した（図4）。予期せぬTEAEは報告されなかった。二重盲検プラセボ対照試験であるPUNCH CD2およびPUNCH CD3について、TEAEに関するRDを算出した。腹痛［RD, 11.3; 95% CI, 3.1-19.5 (p = 0.0209)], 吐き気［RD, 7.3; 95% CI, 1.3-13.2 (p = 0.0614)], 鼓腸［RD, 6; 95% CI, 1.7-10.4 (p = 0.0445)] のみPlacebo Onlyグループと比べRBL Onlyグループでの上昇が見られた（補足図 1）。PUNCH CD2およびPUNCH CD3参加者における消化管TEAEの発症までの時間および持続時間に関する別の解析では、発症までの時間の中央値は、Placebo OnlyおよびRBL Only参加者のそれぞれ8.5日［四分位範囲（IQR）：3日、20日］および8日［IQR：3日、25日］、持続時間の中央値は3日（IQR：1日、15日）および1日（IQR：1日、5日）でした。
表2. いずれの治療群においても、参加者の5％未満に発現した治療上緊急の有害事象。
MedDRAシステム臓器分類と優先用語参加者数、n（％）RBL最初の（唯一の）治療コース最初の治療コース2番目の治療コースすべてのコースプラセボのみRBLのみプラセボ＋OL RBLRBL＋OL RBLPプラセボ＋OL RBLRBL＋OL RBLAny RBLN = 83N = 763N = 48N = 167N = 978胃腸障害下痢15（18。 1)162(21.2)5(10.4)26(15.6)13(27.1)34(20.4)226(23.1) 腹痛7 (8.4)115(15.1)9(18.8)22(13.2)7(14.6)16(9.6)160(16.4) 吐き気3 (3. 6)64 (8.4)2 (4.2)10 (6.0)7 (14.6)11 (6.6)91 (9.3) 腹部1 (1.2)54 (7.1)2 (4.2)10 (6.0)3 (6.3)7 (4.2)72 (7.4) 便秘5 (6.0)40 (5.2)2 (4. 2）10（6.0）2（4.2）13（7.8）63（6.4）腹部膨満3（3.6）51（6.7）3（6.3）9（5.4）3（6.3）6 （3.6）69（7.1） 一般障害及び投与部位状態 悪寒4 （4. 8)25 (3.3)3 (6.3)10 (6.0)2 (4.2)6 (3.6)44 (4.5)Pyrexia4 (4.8)22 (2.9)2 (4.2)6 (3.6)2 (4.2)9 (5.4)39 (4.0)Infections and infestations尿路感染4 (4. 8)43 (5.6)03 (1.8)1 (2.1)17 (10.2)64 (6.5) 上気道感染症5 (6.0)19 (2.5)001 (2.1)3 (1.8)23 (2.4) ウイルス性上気道感染2 (2. 4)15 (2.0)003 (6.3)2 (1.2)20 (2.0)Metabolism and nutrition disorders Dehydration1 (1.2)5 (0.7)1 (2.1)5 (3.0)3 (6.3)3 (1.8)17 (1.7)
コーディングは、MedDRA、バージョン20.0に基づくものである。
一次システム臓器分類（SOC）内の同じ優先用語（PT）にコードされた複数のイベントを持つ参加者は、一次SOC内のPTについて1回のみカウントされた。同じ SOC にコード化された複数のイベントを持つ参加者は、その SOC 内で 1 回のみカウントされた。
CDI, Clostridioides difficile infection; MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities; OL, open-label; RBL, fecal microbiota, live-jslm.
図4. 発症間隔別に見た参加者の5％以上の胃腸障害系臓器クラスのTEAE。盲検化された治療薬投与後26週までに胃腸の有害事象を報告したプラセボのみおよびRBLのみの参加者の割合。TEAEは開始日により発症間隔に割り当てられ、終了日は考慮されなかった。同じ優先用語（例：下痢）にコード化された複数のTEAEを有する参加者は、与えられた間隔で1回のみカウントされたが、特定の参加者の反復TEAEの発症日により、複数の時間間隔で発生する可能性がある。
RBL、fecal microbiota, live-jslm、TEAE、treatment-emergent adverse event。
重篤なTEAEの発生率は、プラセボ群［7.2％（83例中6例）］と比較して、RBL単独群［12.3％（763例中94例）］で高かった（Supplemental Table 5）。最も深刻なTEAEは、CDI［RBLのみ、763人中30人（3.9%）］および既往症［RBLのみ、763人中73人（9.6%）］に関連するものであった。補足表6に示すように、重篤なTEAEの用語や種類にクラスタリングはみられなかった。CDIは、いずれかのRBLを投与された参加者において、頻度が1％を超える唯一の重篤なTEAEであった。これらの事象は、入院を要するCDI再発によるものであった。
PUNCH CD3およびPUNCH CD3-OLSでは、RBLを1コース投与された5名とRBLを2コース投与された3名がTEAEにより試験を中止した。Placebo OnlyまたはPlacebo + OL RBL群ではTEAEによる試験中止者はいなかった（補足表5）。PUNCH CD3およびPUNCH CD3-OLSで試験中止に至ったTEAEはいずれも、治験責任医師がRBLまたはその投与に関連しているとみなしたものではない。試験中止に至ったTEAEのうち4件は致死的なものであり（多疾病、心肺停止、肺敗血症、二分脊椎の合併症）、いずれもRBLまたはその投与に関連しているとは考えられなかった。
治療後6ヶ月以内に死亡に至るTEAEは、RBL参加者の1.8%（978人中18人）に発生した（Supplemental Table 5）。死亡に至るTEAEは、異なるSOCにまたがる様々な優先用語にまたがっており、ありえない生物学的相関を示唆している（補足表7）。18名の参加者のうち17名において、TEAEは既往症に関連し、治療とは無関係であると判断された。PUNCHオープンラベルの参加者のうち、21日目に重度のCDIが再発した1名の死亡は、治験責任医師により、CDIおよび心血管の併存疾患に関連し、RBLに関連する可能性があると考えられた29。このイベントは独立医療モニターにより検討され、製品関連の安全性に関する懸念ではないと判断された。
長期的な有害事象
PUNCH CD2およびPUNCH Open-Labelで長期追跡調査を開始した参加者を、補足表8に治療群別に示す。プラセボ群［47.4％（19例中9例）］よりもRBL群［56.3％（176例中99例）］の方が、直近の治療コースの初回投与後6～24ヶ月間に少なくとも1つのTEAEが認められた割合が高く、軽度および中程度の事象でその差が占められています。ただしこの比較は、24ヶ月追跡調査を行った被験者が少なかったため制限されています。治療グループ全体では、ほとんどのTEAEは既往症に関連しており、2つのTEAE（0.9%）はRBLに関連していた。1件はめまいで、PUNCH CD2でRBLを2回盲検投与した参加者で363日目に発生した。関連性は評価されず、不明であったため、IPに「確実に」関連しているとインプットされた。この関連性は評価されず、不明であったため、IPに「確実に」関連しているとインプットされた。これは、ソース文書によって修正され、さらに明確にされることはなかった。もう1つのTEAEは、PUNCH Open-Labelで2回投与後183日目に発生した下痢であり、RBLおよびCDIに関連する可能性があるとされた。RBL単独群の参加者1名は、製品、投与手順、CDIとは無関係な既往症に関連する可能性があると判断されたTEAEにより、試験を中止した。生命を脅かす可能性のあるTEAEはいずれもRBLに関連していないと考えられた。
重篤なTEAEは、プラセボのみ投与群の31.6%（19人中6人）、RBLのみ投与群の29.0%（176人中51人）に報告された（補足表8）。全治療群にわたり、重篤なTEAEはCDIまたは既往症に関連すると考えられ、RBLまたはその投与に関連すると考えられるものはなかった。6ヶ月から24ヶ月の間に、死亡に至るTEAEがRBL単独群およびプラセボ単独群でそれぞれ7.4%（176人中13人）および10.5%（19人中2人）に報告されました（補足表8）。Any RBL群で1人以上の参加者に報告された死亡に至るTEAEは、心停止（2）、死亡（3）、敗血症（3）、急性腎障害（3）であり、Placebo Only群の死亡に至るTEAEはいずれのSOCでも1人以上の参加者に発生しなかった（Supplemental Table9）。どのSOCでも死亡に至るTEAEのクラスターはなかったが、イベント数が少ないため、その特徴付けには限界がある。6ヶ月から24ヶ月までの死亡はいずれも治療に関連していないと考えられた（Supplemental Table 9）。
考察
RBL安全性データベースは、現在、完了した4つの試験の最終データと、進行中の試験PUNCH CD3-OLSの予備結果から構成されている。この統合解析は、6カ月までの900人以上のRBL治療参加者と2年間のフォローアップまでの約200人のRBL治療参加者の安全性データを組み合わせたもので、FMTが短期および長期の両方で安全であることを示す証拠の増加につながるものであった。RBL治療参加者の50％近くが65歳以上で、80％近くが3回以上のCDIエピソードを経験しており、加齢に関連する合併症を持つ平均的なCDI患者に対するアンメットニーズと安全性への懸念が明らかになりました。
多発性再発性CDI患者には、持続的な生物学的不適合微生物が存在し、FMTは臨床試験で微生物の多様性を正常化し、重度または生命を脅かすAEの発生率が低いことが示されている32。CDIをFMTの最も一般的な適応症とする2000年から2020年の20のランダム化比較試験と109の非ランダム化比較試験からの最近のメタアナリシスでは、患者の19％がFMT関連のTEAEを、患者の1.4％がFMT関連の重篤なTEAEを経験したと報告した33。最もよく報告されたTEAEは下痢、腹部不快、吐き気、おう吐、鼓腸だった33。RBLのみの参加者も同様の割合でRBL関連のTEAEまたは重篤なTEAEを経験していた。下痢、腹痛、吐き気などの消化器系イベントが最も頻繁に報告された有害事象であり、これらのイベントの多くは治療と近接しており、多くは治療失敗やCDI再発に関連していた。感染後新たに発症したIBSは、rCDI患者の最大4人に1人が発症する可能性があり、この統合解析における全治療群での消化器系イベントの高い発生率の一因ともなり得る34,35。重要なことは、ほとんどのイベントが数日以内に消失したことである。
CDIは、敗血症、大腸切除、死亡などの合併症を引き起こす可能性のある重大な疾患であり、そのリスクはCDIが再発するたびに増加します18, 36。最近のレトロスペクティブな請求分析によると、rCDIイベントが1回発生した18～64歳の患者の約27％および65歳の患者の35％が、最初のCDIから12カ月以内に敗血症を経験しています。この割合は、RBLで治療を受けた参加者が敗血症または菌血症を経験した1％未満と比べて20～30倍です18、37 重要なことは、原因病原体がRBLと追跡された感染症の報告がないことでした。別のレトロスペクティブ請求分析では、65歳以上の患者でrCDIを1回、2回、3回以上発症した場合、12ヶ月以内のCDI関連死亡率はそれぞれ16%、31%、39%だった38。CDCのCDIに関する集団および研究所ベースの監視プログラム内の米国10サイトの研究では、CDI関連死亡率は地域関連で1.3%、病院関連で9%である4。これらの統計を考慮すると、RBL群における6ヶ月以内および6～24ヶ月の全死因死亡率はそれぞれ2.4％および7.2％と低率であった4、29、38、39。検討の結果、独立した医療モニターは、この死亡はRBLとは無関係であると判断した。RBLの投与を受けた参加者978名とプラセボのみの投与を受けた参加者83名の総治療期間（404患者年対42患者年）を考慮すると、RBLまたはプラセボで治療を受けた参加者の死亡の発生は低く、文献と一致しています。
FMTおよびRBLはヒトの糞便から製造されるため、感染症を媒介するリスクがある可能性がある。RBLではドナー由来の感染症は確認されていないが、このような感染症の概念的なリスクは残っている。これらのリスクに対処するため、RBLのドナーのスクリーニングと検査は、公衆衛生に関する発表や脅威を監視し、FDAの要件に従った標準的な業務手順を通じて、評価と反復更新を続けています。例えば、COVIDの流行前に製造されたバッチは、スポンサーがFDAの仕様を満たすCOVID-19試験プログラムを開発する間、排他的に使用されました。便提供者は現在、SARS-CoV-2およびCOVID-19の症状への曝露を評価するためのスクリーニングとSARS-CoV-2の検査を受けることが義務付けられている。検査要件には、便提供の14日前までに少なくとも2回の検査結果が陰性であること、便提供日以降にさらに2回の検査結果が陰性であることが含まれます。最近の例では、Mpoxがあります。ドナー候補者は、Mpoxに感染するリスクのある人、または最近Mpoxに感染した可能性のある人を特定することを目的としたアンケートに答えることが要求される予定です。
FMTやその他の微生物群に基づく治療法では、投与メカニズムが安全性を考慮する上で重要である。投与経路には、食道胃十二指腸内視鏡検査（EGD）、大腸内視鏡検査、浣腸、経口カプセルがある。EGDおよび大腸内視鏡検査に関連する特有の合併症（心肺障害、誤嚥、穿孔、出血、感染、死亡）はほとんど報告されていないが、患者ごとに、特に医学的に複雑な患者に対して考慮する必要がある45～48。RBLは、より侵襲的な手順を回避しアクセス性を高めるために、腸の準備や鎮静を必要としない直腸投与用に開発されました。この投与メカニズムは、鎮静による麻酔合併症のリスクが高い患者や、錠剤を飲み込めない、あるいは飲み込もうとしない患者にも有効である49,50。
この解析は、劇症型CDIおよび余命12カ月未満の患者をすべてのRBL試験から除外し、IBD患者もPUNCH CD3-OLSを除くすべての試験から除外しているという点で限界がある。これらの集団におけるRBLの安全性は、まだ評価されていない。
このRBLの統合安全性解析は、これまでに報告された微生物由来の生きたバイオ治療製品としては最大の安全性評価であり、RBLが厳格なドナースクリーニング、標準化された製造プロトコル、非侵襲的な送達メカニズムによって患者の安全性を最適化したことを実証しています。5つの前向き臨床試験から得られた統合データは、RBLがrCDI患者にとって安全で忍容性の高い治療法であることをさらに証明するものです。
謝辞
著者らは、研究者、施設スタッフ、参加者、およびその家族、介護者に感謝する。メディカルライティングは、Michelle Boland, PhD（ApotheCom, Yardley, PA, USA）が著者らの指導のもとで行い、Ferring Pharmaceuticals, Parsippany, NJ, USAから資金提供を受けた。
ORCID iDs
Paul Feuerstadt https://orcid.org/0000-0002-7643-9576
Sahil Khanna https://orcid.org/0000-0002-7619-8338
Robert Orenstein https://orcid.org/0000-0001-5210-1258
脚注
倫理的承認と参加同意 すべての試験は、ヘルシンキ宣言の倫理原則、Good Clinical Practiceガイドライン、インフォームドコンセントの原則、および公的に登録された臨床試験の要件に従って、米国およびカナダで実施されました。すべての参加者は書面によるインフォームドコンセントを提供し、すべてのプロトコルは開始前に機関レビューボード/研究倫理委員会の承認を得た。
論文発表の同意 すべての参加者は、論文発表について文書によるインフォームドコンセントを得た。
著者の貢献
Christine Lee：調査、執筆-原案、執筆-レビューと編集。
Thomas Louie：調査、執筆（原案）、執筆（校閲・編集）。
リンディ・バンクエ 概念化、調査、方法論、執筆（原案）、執筆（校閲・編集）。
ベス・グートミューラー（Beth Guthmueller 概念化、形式分析、調査、方法論、執筆（原案）、執筆（校閲・編集）。
アダム・ハーヴェイ 概念化、形式分析、調査、方法論、執筆（原案）、執筆（校閲・編集）。
Paul Feuerstadt：調査、執筆（原案）、執筆（校閲・編集）。
Sahil Khanna：調査、執筆（原案）、執筆（校閲・編集）。
ロバート・オレンシュタイン 調査、執筆（原案）、執筆（校閲・編集）。
Erik R. Dubberke：調査、執筆-原案、執筆-校閲・編集。
資金提供 著者らは、本論文の研究、執筆、および/または出版に際して、以下の資金援助を受けたことを明らかにした： 本試験は、Ferring Pharmaceuticals社からスポンサーを受けた。
競合利益 著者らは、本論文の研究、著者資格、および/または出版に関して、以下の潜在的な利益相反を宣言した： CLは、フェリング社であるRebiotix Inc.、Seres Therapeutics、Summit Therapeuticsから臨床試験のための助成を受けた。TLは、Rebiotix Inc、Seres Therapeutics、Summit TherapeuticsおよびFinch Therapeuticsから助成金を受領した。ROとERDは、Rebiotix Physician Advisory Boardのメンバーです。ERDは、Synthetic BiologicsおよびPfizerから助成金を受け、Pfizer、Merck、Seres Therapeutics、Summit Therapeutics、Ferring PharmaceuticalsおよびAbbottの顧問を務めています。PFは、Ferring Pharmaceuticals、Seres Therapeutics、武田薬品工業のコンサルタント／諮問委員会メンバーおよび講演者であり、Merck & Co. LB、BG、AHは、フェリング社傘下のRebiotix Inc.の従業員です。SKは、Ferring Pharmaceuticals、武田薬品工業、Niche Pharmaceuticals、Immuron Ltd.のコンサルタント／諮問委員会メンバーである。
データおよび資料の利用可能性 本研究で作成および分析されたデータセットは一般には公開されていないが、合理的な要求があれば対応する著者から入手することが可能である。
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情報、権利、許可
掲載誌
消化器病学における治療の進歩
第16巻
記事の初出はオンラインです： 2023年6月12日
掲載号 2023年1月～12月
キーワード
CDI
クロストリジオイデスディフィシル
ディスバイオシス
糞便微生物叢移植術
ライブバイオセラピー製品
RBX2660
マイクロバイオーム治療薬
マイクロバイオーム修復
rCDI
安全性
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© The Author(s), 2023.
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所属団体
クリスティン・リー
インベスティゲーション
執筆 - 原稿
執筆-レビューと編集
ブリティッシュコロンビア大学医学部病理学・検査医学科臨床教授、アイランドヘルス社医療微生物学者・研究者、カナダ・バンクーバー、BC州V6T 1Z3、BC州
アイランド・メディカル・プログラム ブリティッシュ・コロンビア大学、ビクトリア大学、カナダ、BC州、ビクトリア市
christine.lee@islandhealth.ca
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トーマス・ルーイ
調査
執筆 - 原案
執筆-レビューと編集
カルガリー大学およびフットヒルズ医療センター（カナダ、AB州、カルガリー市
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リンディ・バンクエ
概念化
調査
方法論
執筆 - 原案
執筆 - レビューと編集
米国ミネソタ州ローズビル、フェリング社、Rebiotix Inc.
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ベス・グートミュラー
概念化
形式的な分析
調査
方法論
執筆 - 原案
執筆 - レビューと編集
米国ミネソタ州ローズビル、フェリング社、Rebiotix Inc.
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アダム・ハーヴェイ
概念化
形式的な分析
調査
方法論
執筆 - 原案
執筆 - レビューと編集
米国ミネソタ州ローズビル、フェリング社、Rebiotix Inc.
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ポール・フォイアシュタット
インベスティゲーション
執筆-原案
執筆-レビューと編集
イェール大学医学部、ニューヘブン、CT、USA
https://orcid.org/0000-0002-7643-9576
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サヒル・カンナ
調査
執筆 - 原案
執筆-レビューと編集
メイヨークリニック、ロチェスター、ミネソタ州、米国
https://orcid.org/0000-0002-7619-8338
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ロバート・オレンシュタイン
調査
執筆 - 原案
執筆-レビューと編集
メイヨークリニック、フェニックス、アリゾナ州、米国
https://orcid.org/0000-0001-5210-1258
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エリック・R・ダバーク
調査
執筆 - 原案
執筆-レビューと編集
ワシントン大学医学部(米国ミズーリ州セントルイス)
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ノート
christine.lee@islandhealth.ca
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この記事は、Therapeutic Advances in Gastroenterologyに掲載されました。
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ISSN: 1756-2848
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