特定の消化器疾患に対する糞便微生物叢に基づく治療法に関するAGA診療ガイドライン

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ガイドライン|166巻、3号、P409-434、2024年3月

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特定の消化器疾患に対する糞便微生物叢に基づく治療法に関するAGA診療ガイドライン

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(24)00041-6/fulltext?referrer=https%3A%2F%2Fgastro.org%2F

アン・F・ピーリー
コリーン・R・ケリー
ディナ・カオ
Aamer Imdad
Osama Altayar §AGA臨床ガイドライン委員会を代表して
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脚注を表示するDOI:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2024.01.008

背景と目的
糞便微生物叢に基づく治療法には、従来の糞便微生物叢移植と米国食品医薬品局（FDA）承認の治療法である糞便微生物叢生菌-jslmと糞便微生物胞子生菌-brpkがある。米国消化器病学会（AGA）は、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridioides difficile）感染症の再発、重症～劇症型C difficile感染症、袋炎を含む炎症性腸疾患、過敏性腸症候群を有する成人における便微生物叢に基づく療法の使用に関する推奨を提供するために、本ガイドラインを作成した。
方法
本ガイドラインは、GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation）の枠組みを用いて、臨床的疑問点の優先順位付け、患者中心のアウトカムの特定、およびエビデンスの統合を行いながら作成された。ガイドラインパネルは、Evidence-to-Decisionの枠組みを用いて、指定された消化管疾患における便微生物叢に基づく治療の使用に関する推奨を作成し、臨床実践のための実施上の考慮事項を提示した。
結果
ガイドラインパネルは7つの推奨を行った。再発性C difficile感染を有する免疫不全成人において、AGAは再発予防のために標準治療の抗生物質投与が終了した時点で、便微生物叢に基づく療法を選択的に使用することを推奨する。再発性C difficile感染を有する軽度または中等度の免疫不全成人では、AGAは従来の糞便微生物叢移植の選択的使用を提案する。重度の免疫不全成人では、AGAはC difficileの再発を予防するために糞便微生物叢に基づく療法を使用しないことを提案している。標準治療の抗生物質が効かない重症または劇症型C difficileで入院している成人において、AGAは従来の糞便微生物叢移植を選択的に使用することを提案する。AGAは、臨床試験の状況を除き、炎症性腸疾患または過敏性腸症候群の治療として従来の糞便微生物叢移植を使用しないことを推奨する。
結論
糞便微生物叢に基づく治療は、特定の患者においてC difficileの再発を予防する有効な治療法である。従来の糞便微生物叢移植は、標準治療の抗生物質が奏効しない重症または劇症型C difficile感染症で入院した一部の成人に対する補助療法である。糞便微生物叢移植は、他の消化器疾患においてはまだ推奨できない。
キーワード
糞便微生物叢移植
Cディフィシル感染症
炎症性腸疾患
クローン病
潰瘍性大腸炎
袋炎
過敏性腸症候群
本稿で使用した略語：
AGA（American Gastroenterological Association）、CD（クローン病）、CDI（Clostridioides difficile infection）、CoE（certainty of evidence）、COI（conflict of interest）、FDA（US Food and Drug Administration）、FMT（糞便微生物移植）、GRADE（Grading of Recommendations Assessment、 GRADE）、IBD（炎症性腸疾患）、IBS（過敏性腸症候群）、MCID（臨床的に重要な最小差）、PICO（集団、介入、比較対象、アウトカム）、RCT（無作為化比較試験）、RR（相対リスク）、UC（潰瘍性大腸炎）。
糞便微生物叢に基づく治療法には、従来の糞便微生物叢移植（FMT）と米国食品医薬品局（FDA）が承認した治療法である糞便微生物叢生菌-jslmと糞便微生物胞子生菌-brpkがある。多くの臨床医は、腸内細菌異常症がクロストリジオイデス・ディフィシル感染症（CDI）の病態形成に中心的な役割を果たしており、従来のFMTが再発性CDIの管理に用いられていることを知っている。クローン病（CD）、潰瘍性大腸炎（UC）、袋炎、過敏性腸症候群（IBS）などの炎症性腸疾患（IBD）においても、腸内細菌叢異常症が関与している可能性が新たに認識されつつある。
目的
本米国消化器病学会（AGA）ガイドラインの目的は、入手可能な最善のエビデンスに基づき、再発性CDIの成人における便微生物叢に基づく療法の使用、および病院環境における重症～劇症型CDI、IBD（CD、UC、袋炎）、IBSにおける従来のFMTの使用に関する臨床的推奨を提示することである。
対象読者
本ガイドラインの対象読者には、医療従事者、患者、政策立案者が含まれる。本ガイドラインの推奨は、成人の再発性CDIに対する便微生物叢に基づく治療、または重症～劇症CDI、IBD、IBSに対する従来のFMTを使用する患者および医療従事者が、合理的な情報に基づいた意思決定を行うための基礎を提供することを目的としている。勧告は表1に要約されている。
表1推奨事項と実施上の考慮事項の要旨
推奨事項
1.
再発性C difficile感染を有する免疫不全成人において、AGAは、標準治療の抗生物質投与が終了した時点で、糞便微生物叢に基づく療法を使用しない場合よりも、糞便微生物叢に基づく療法を使用することを推奨する。(条件付き推奨、確実性の低いエビデンス）。
以下の考察は、外来において非重症、非重症の再発性CDIを有する免疫不全成人患者に特有のものである。
再発性CDIの診断

CDIの診断には、急性に発症した、臨床的に重要な、新たに発症した下痢（例えば、24時間以内に3回以上の形のない便）と、高感度（核酸増幅法またはグルタミン酸脱水素酵素）と高特異的（毒素酵素免疫測定法）検査の併用、さらにC difficile指向性抗生物質による下痢の改善が必要である。適切な臨床的状況における核酸増幅検査陽性だけでも、CDIと診断するには妥当である。

再発性CDIは一般的に、CDIに対する抗生物質投与終了後8週間以内に臨床的に有意な下痢があり、確認検査で陽性となったものと定義される。

CDIの治療後に下痢が再発した患者では、CDIの再発だけでなく、特に、下痢と便秘が交互に起こる、バンコマイシンやフィダキソマイシンによる治療で下痢症状が反応しないなどの非典型的な症状がある場合には、代替診断も考慮することが重要である。
糞便微生物叢に基づく治療を考慮する時期

糞便微生物叢に基づく療法には、従来のFMT、糞便微生物叢ライブ-jslm、糞便微生物胞子ライブ-brpkがある。

糞便微生物叢に基づく療法による予防は、CDIの2回目の再発（3回目のエピソード）後の患者、またはCDIの再発または病的CDIの再発のいずれかのリスクが高い選択された患者において考慮することができる。選択的使用には、重症、劇症、または特に治療抵抗性のCDIから回復した患者、および重大な併存疾患を有する患者が含まれる。

頻回の抗生物質投与や長期間の抗生物質予防が必要な患者には、便微生物培養療法を行う前に慎重に検討することが推奨される。
糞便微生物叢に基づく療法の実施方法

糞便微生物叢に基づく療法は、再発性CDIに対する標準治療の抗生物質コースが終了した時点で投与すべきである。糞便微生物叢に基づく療法は再発予防のためのものであり、CDI治療のためのものではない。

糞便微生物叢に基づく治療が行われるまでの間、標準治療の抗生物質のつなぎとして、抗 CDI 抗菌薬（例えば、バンコマイシン）を抑制的に使用すべきである。

理想的には、CDIに対する抗生物質は従来のFMTの1～3日前に中止し、抗生物質が体内から洗い流されるのに十分な時間を確保すべきである。腸管洗浄を行わない場合は、経口抗生物質の排出を考慮して3日間の抗生物質休薬が推奨される。まれに、患者が急速に再発することがある（CDI抗生物質を中止してから1～2日以内）ので、個々の治療期間を決定する際にはこのリスクを考慮する必要がある。糞便微生物胞子生菌brpkおよび糞便微生物胞子生菌jslmを投与する際には、製造元の添付文書を参照してください。

従来のFMTは、適切にスクリーニングされたドナーの便を用いて実施すべきである17,18。

従来のFMTは複数の経路で実施することができる。特定の経路を推奨するには十分な証拠がない。
糞便微生物叢に基づく治療法に代わるもの：

バンコマイシンの漸減、フィダキソマイシンの漸減パルス投与、またはベズロトクスマブは、糞便微生物叢に基づく療法に関心がない患者のCDI再発を予防するための妥当な代替療法である。
2.
再発性C difficile感染を有する軽度または中等度の免疫不全成人において、AGAは標準治療の抗生物質投与が終了した時点で、糞便微生物叢移植を行わない場合よりも従来の糞便微生物叢移植を行うことを提案している。(条件付き推奨、エビデンスの確実性は非常に低い）。
再発性C difficile感染を有する重度の免疫不全成人において、AGAは、標準治療の抗生物質投与が完了した時点で、糞便微生物叢に基づく療法を行わない場合よりも、糞便微生物叢に基づく療法を行うことを推奨する。(条件付き推奨、エビデンスの確実性は非常に低い）。
以下の考察は、外来において非重症かつ非重症の再発性CDIを有する免疫不全成人患者に特有のものである。
重度の免疫不全患者には、固形がんおよび血液悪性腫瘍に対して積極的な細胞毒性療法を受けている患者、キメラ抗原受容体T細胞療法または造血細胞移植を受けた患者（好中球減少症の場合のみ）、あらゆる好中球減少症、重度の原発性免疫不全患者、進行性または未治療のHIV感染患者（CD4数が200/mm3未満、免疫再構成を伴わないAIDS定義疾患、または症候性HIVの臨床症状）が含まれる。
軽度または中等度の免疫不全成人とは、免疫不全であるが、重症の定義には当てはまらない患者である。

再発性CDIを有する免疫不全成人における糞便微生物叢に基づく療法の実施に関する考慮事項は、糞便微生物胞子生菌brpkまたは糞便微生物叢生菌jslmの使用を除いて、軽度または中等度の免疫不全集団に使用できる。免疫不全の成人再発性CDI患者に糞便微生物胞子生菌brpkまたは糞便微生物胞子生菌jslmを推奨するには十分なエビデンスがない。

従来のFMTは適切にスクリーニングされたドナーの便を用いて実施されるべきであり、特別な検査が必要な場合がある。
3.
抗菌薬治療が奏効しない重症または劇症型C difficile感染症で入院している成人において、AGAは糞便微生物叢移植を行わないよりも従来の糞便微生物叢移植を行うことを推奨している。(条件付き推奨、エビデンスの確実性は非常に低い）。
以下の考察は、標準治療の抗生物質に抵抗性の重症または劇症CDIの入院中の成人患者に特有のものである。
重症または劇症CDIとは何か：

重症CDIとは、CDIを有し、白血球数≧15×109cells/Lおよび/またはクレアチニン≧1.5mg/dLの患者と定義される。

劇症型CDIは、ショック、イレウス、巨大結腸を伴う重症の疾患である。
従来のFMTを考慮すべき場合

重症または劇症型CDI患者には、クリティカルケア、外科、消化器内科、感染症を含む集学的治療が必要である。

標準治療の抗生物質が奏効しない入院患者では、通常、CDI治療開始後2～5日以内にFMTを考慮すべきである。

FMTは、腸穿孔、腸閉塞、重度の免疫不全のある患者には勧められない。
従来のFMTの実施方法

FMTは、適切にスクリーニングされたドナーの便を用いて実施すべきである。FDAが承認した糞便微生物叢に基づく療法を重症または劇症CDIの補助療法として使用するエビデンスはない。

FMTの前に腸内洗浄を行うことは、実行不可能または安全でない場合がある。このような場合、FMTは腸管前処置なしで実施すべきである。

FMTの初回投与は大腸内視鏡検査または軟性S状結腸鏡検査で行う。大腸内視鏡検査により、医療従事者は診断を確認し、CDIの重症度を判定することができる。重症または劇症CDIでは、浣腸またはカプセルによるFMTのエビデンスは不十分である。経鼻腸管からのFMT投与は、糞便誤嚥のリスクが高まるため推奨されない。
初回FMT後のフォローアップ

治療効果は、便量、白血球数、C反応性蛋白のモニタリングによって評価できる。

重症または劇症型CDI患者のほとんどは、FMTを繰り返す必要がある。正確なタイミング（一般に3～5日ごと）は、治療に対する患者の反応、地域のプロトコール、集学的治療に基づくべきである。FMTの反復投与経路は、地域の専門知識と治療効果に依存する80,81。

抗CDI 抗生物質は、FMT 後も継続する必要がある場合がある。

大腸炎が治癒した後は、退院時にバンコマイシンの抑制投与を継続し、CDI再発予防のために外来で最終的な糞便微生物叢に基づく治療を行うべきである。この再発予防のための治療は、大腸内視鏡、カプセル、または浣腸によって行うことができる。
FMTに代わる治療法

抗生物質が効かない重症のCDIや劇症型CDIの場合は、しばしば大腸切除術が考慮される。
4.
成人の潰瘍性大腸炎では、AGAは、臨床試験の場合を除き、従来の糞便微生物叢移植を使用しないことを推奨している。(条件付き推奨、エビデンスの確実性は非常に低い）。

従来型の FMT は、臨床試験の中で、また、臨床試験以外でも、同等の、あるいは満足できる代替療法がない場合に、拡大されたアクセスの中で、合理的に使用される可能性がある。

この推奨は、UC の治療における従来の FMT の使用に特化したものである。UCの治療において、再発性、重症、または劇症のCDIを有する患者については、質問1-3の推奨を参照されたい。
5.
成人のクローン病患者において、AGAは、臨床試験の場合を除き、従来の糞便微生物叢移植の使用 を推奨しない。(条件付き推奨、エビデンスの確実性は非常に低い）。

この推奨は、CDの治療における従来のFMTの使用に特化したものである。CDI の再発、重症、または劇症型 CDI 患者については、質問 1～3 の推奨を参照されたい。
6.
6.成人の袋炎患者において、AGAは、臨床試験の場合を除き、従来の糞便微生物叢移植の使用に反対することを推奨する。(条件付き推奨、エビデンスの確実性は非常に低い）。

この推奨は、袋炎の治療に対する従来のFMTの使用に特化したものである。袋炎を発症している再発性、重症、または劇症のCDI患者については、質問1～3の推奨を参照されたい。
7.
成人の過敏性腸症候群において、AGAは、臨床試験の場合を除き、従来の糞便微生物叢移植の使用に反対することを推奨する。(条件付き推奨、エビデンスの確実性は非常に低い）。

この推奨は、過敏性腸症候群の治療に対する従来のFMTの使用に特化したものである。過敏性腸症候群の設定における再発性、重症、または劇症型CDIの患者については、質問1～3の推奨を参照されたい。
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方法
概要
本ガイドラインは、再発性CDI、重症～劇症型CDI、IBD、袋炎、IBSの管理における便内細菌叢に基づく治療の使用に関するAGAの公式推奨を示すものである。本ガイドラインは、GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation）の枠組みを用いて、臨床的疑問点の優先順位付け、患者中心のアウトカムの特定、エビデンスの統合を行い、作成された。ガイドラインパネルは、Evidence-to-Decisionの枠組みを用いて推奨を作成し、臨床実践のための実施上の留意点を示した2,3。
ガイドラインパネルのメンバーは、臨床的および方法論的な専門知識と経験に基づいて、包括的な審査プロセスにおいてすべての利益相反を検討した上で選出された。ガイドラインパネルは、AGAガイドライン委員会のメンバー3名（A.F.P.、ガイドラインパネル委員長、B.L.、S.S.）、上級方法論者1名（O.A.、ガイドラインパネル共同委員長）、若手方法論者1名（A.I.）、および便中微生物叢に基づく治療の専門家3名（C.K.、D.K.、B.V.）で構成された。上級方法論者はエビデンスの統合を監督し、ガイドライン作成のためにパネルメンバー間の議論を促進した。チームはエビデンスを検討し、議論に貢献し、ガイドラインの推奨事項と実施上の考慮事項の策定に参加した。患者代表も勧告の策定に参加した。
AGAは、臨床診療ガイドラインの開発における利益相反（COI）の開示管理に関する米国医学アカデミーの勧告を遵守している。ガイドラインパネルの委員長、ガイドラインパネルメンバー、方法論者、内容専門家を含むガイドライン作成グループの全メンバーは、作業を開始する前に開示声明書に記入した。メンバーは、開発プロセスを通じて変更が生じた場合には、開示内容を文書で更新することが求められた。また、ガイドライン作成期間中およびガイドライン発行後12ヶ月を経過するまでは、新たな講演や謝礼を伴うコンサルティングを引き受けないよう、全メンバーに勧告した。AGAのCOIポリシーは、要請があれば入手可能である。すべてのCOI開示フォームは、メリーランド州ベセスダのAGA全国事務局に保管されている。
範囲
本ガイドラインでは、再発性 CDI、重症～劇症型 CDI、IBD、IBS の管理における便潜血 菌ベースの治療法の使用について、成人における臨床的に関連性のある 7 つの問題を特定した。パネルは、他の疾患における糞便微生物叢に基づく療法の使用を取り上げることを検討したが、本書に記載された消化器疾患に焦点を当てることにした。
クリニカルクエスチョンの策定とアウトカムの決定
臨床的質問は、特定の患者集団（P）、介入（I）、比較対象（I）、および転帰（O）を定義することによって臨床的質問を枠組みづけるPICO形式を用いて策定された。パネルは、患者にとって重要な望ましい結果（有益性）と望ましくない結果（有害性）を選択し、それぞれの疑問に対するエビデンスを要約した。PICOの質問の詳細は補足表1に示した。
パネルは、アウトカムの重要性を評価し、エビデンスの確実性（CoE）評価を助けるために、臨床的に重要な最小限の差（MCID）の閾値を事前に定義した。MCIDは、発表された文献、先行するAGAの臨床ガイドラインに基づいて定義され、入手できない場合は、臨床専門家に個別に調査を行い、コンセンサスを得た。
免疫不全者および免疫不全患者におけるCDIの再発予防について、ガイドラインパネルはCDIの再発予防と重篤な有害事象を重要なアウトカムとした。MCIDの閾値として、CDI再発予防の15％増と重篤な有害事象の1％増を考慮した。
重症または劇症CDI患者については、死亡率（MCID 5％）、大腸切除術（MCID 5％）、重篤な有害事象（MCID 20％）をクリティカルアウトカムとした。
IBD患者については、臨床的寛解の導入と維持（MCID10％）、重篤な有害事象（MCID10％）、QOLの変化（臨床的スコアリングシステムで定義されたMCID）をクリティカルアウトカムとした。
IBS患者に関しては、FDAレスポンダーエンドポイント（MCID10％）と重篤な有害事象（MCID10％）をクリティカルアウトカムとして決定した。FDAレスポンダーエンドポイントが報告されていない場合は、有効なスコアリングシステム（例、IBS症状重症度スコア）で測定されたグローバルな緩和（MCID 10％）をクリティカルアウトカムとした。
エビデンスレビューと統合
ガイドラインパネルは、入手可能な場合は最近発表されたシステマティックレビューを使用した。IBDのPICOの質問については、最近発表されたコクランのシステマティックレビューを使用した5。パネルは複数のシステマティックレビューを実施し、CDI、袋炎、IBS患者における便内細菌に基づく治療の使用に関するエビデンスをまとめ、統合した。エビデンスの統合を開始する前にプロトコルが作成され、International Prospective Register of Systematic Reviews（PROSPERO）のウェブサイト（CRD42022365147）に登録されている。
適格基準
適格基準はPICOの質問（補足表1）に基づいた。PICOの設問に対応するランダム化比較試験（RCT）が入手可能な場合は、これを対象とした。RCTによるエビデンスが得られない場合は、観察的比較研究を検討した。観察比較研究がない場合は、単群観察研究を用いた。対象集団は18歳以上の成人患者とした。介入は便微生物叢に基づく治療法の投与とした。非血縁で最小限の操作のドナー便を用いた従来のFMT、FDA承認の糞便微生物叢、live-jslm（ドナー便由来の微生物叢懸濁液、旧RBX2660）、FDA承認の糞便微生物胞子、live-brpk（ドナー便由来の胞子懸濁液、旧SER-109）、および治験製品CP101（凍結乾燥されたドナー便由来の製品）を用いた研究を検討した。パネルは、投与量または用量、投与経路（例えば、カプセル、大腸内視鏡、浣腸、経鼻胃管）、および投与頻度によって異なる、糞便微生物叢に基づく治療法の研究を検討した。また、サブ解析では各糞便微生物叢に基づく療法を個別に評価した。比較群には、プラセボ、標準治療、自家糞便微生物叢移植が含まれた。パネルでは、PICOの質問ごとに異なるアウトカムを検討した（補足表1）。
検索戦略
文献検索は、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cochrane Database of Systematic Reviews、MEDLINE、Embaseなどの電子データベースで行った。検索戦略は補足文書に掲載されている。www.ClinicalTrials.gov、進行中の試験を検索した。適格とされた発表研究の参考文献のセクション、および学会抄録も検索した。エビデンスの統合中に定期的に検索を更新し、前回の検索以降に発表された可能性のある新しい研究を探した。検索戦略は、経験豊富な司書が方法論者の意見を取り入れながら作成した。検索の最終日は2023年3月1日であった。
研究の選択、データ収集、解析
少なくとも2名のパネルメンバーが、Covidenceソフトウェアを用いて、検索から得られた関連する各タイトルと抄録を独立にスクリーニングした6。少なくとも2名のパネルメンバーが全文をレビューし、最終的にエビデンス統合に組み入れた。タイトルまたは全文スクリーニング時の不一致は、ディスカッションによって解決された。組み入れられた研究のデータは、少なくとも2名のパネルメンバーが独立して抄録した。矛盾は議論によって解決された。パネルは、研究の適格基準、研究の介入の詳細（例えば、ドナーの供給源、糞便微生物叢に基づく療法の投与量、頻度、投与経路）、および重要で重要な転帰に関する情報を抽出した。無作為化された参加者のうちイベントを経験した割合に関するアウトカムについては、各群に最初に割り付けられた参加者数を考慮するintention-to-treatベース、および無作為化後に除外される可能性がある修正Intention-to-treatベースでデータを抽出した。過去に実施されたレビューがエビデンス統合のために考慮された場合は、それらのレビューに含まれる全研究のデータが上級方法論者によって抽出された。RCTに複数のarmがある場合、パネルは介入群と対照群の差が糞便微生物叢に基づく治療のみとなるように群を組み合わせた。抄録で効果推定値の更新や副次的アウトカムの未発表推定値が示された場合は、抄録から追加データを抽出した。未発表の臨床試験の抄録が確認された場合は、著者に連絡して追加データを求めた。また、追加データ（例、免疫不全患者に関するデータ）を要求するために、必要に応じて公表された研究の対応する著者に連絡した。
バイアスのリスク評価
バイアスのリスクは、RCTについてはCochrane risk-of-biasツール（RoB）を用いて評価した7。ROBINS-I（The Risk of Bias in Non-Randomized Studies of Interventions）ツールは非ランダム化研究に用いた8。トラフィックライトプロットの作成にはrobvis可視化ツールを使用した9。
データ解析
RCTおよび対照群を有する非ランダム化研究の定量的データを組み合わせて、二項対立転帰については相対リスク（RR）を、連続転帰については平均差を求め、95％Cisとともに報告した。相対効果のプールにはDerSimonian-Lairdランダム効果モデルを用いたが、研究数が少なすぎて研究間分散の正確な推定ができない場合は固定効果モデルを用いた10。統計的異質性は、I2が60％以上の場合に実質的と判断した12。十分な数の研究が提示され、実質的な異質性がない場合には、ファネルプロットの非対称性検定を用いて出版バイアスを評価した13。分析の実施には、R、バージョン4.2.1のmeta 6.1-0パッケージを使用した14,15。
エビデンスの確実性の評価
GRADE法では、アウトカムに対する介入の使用について、全体的なCoEを高、中、低、または非常に低レベルに評価する。この方法では、研究デザイン、バイアスリスク、矛盾、間接性、要約推定値の不正確さ、出版バイアスを考慮する。GRADEの評価は、すべての重要なアウトカムのエビデンスプロファイルで報告されている（補足文書）。効果のCoEの解釈は、補足表2にまとめられている。
推奨の開発
Evidence-to-Decisionの枠組みでは、介入の有益性と有害性のバランス、CoE、資源利用、コスト、衡平性と健康格差、受容性、実現可能性などの基準が考慮される3。推奨はGRADEのアプローチに従って「強い」または「条件付き」と表示されている。強い推奨には「ガイドラインパネルが推奨する」、条件付きの推奨には「ガイドラインパネルが提案する」という表現が用いられている。推奨の強さの解釈を補足表3にまとめた。GRADEのエビデンスから意思決定までの表は、各PICOの質問について利用可能である（補足文書）。
パネルメンバーは会合に出席し、エビデンスから決定までの表に要約されたエビデンスに基づいて推奨を作成した。各勧告について、パネルは集団の視点に立ち、以下についてコンセンサスを得た： CoE、有益性と有害性のバランス、意思決定に関連する価値観や嗜好、健康の公平性、受容性、実現可能性の仮定。パネルでは、費用や費用対効果を明確に取り入れることはしなかった。パネルはコンセンサスにより、推奨（方向性と強さを含む）、備考、適格性に合意した。
検討プロセス
勧告の草案はパネルの全メンバーによって検討され、ガイドラインと付属文書はオンラインで公開され、4週間の公開パブリックコメント期間が設けられた。すべてのコメントは慎重に検討された。変更点は改訂された文書に反映され、変更が受け入れられなかった場合は、内部回答文書が作成された。該当するコメントに対応するために文書が改訂され、推奨事項に若干の変更が加えられた。また、このガイドラインは独立した査読を受け、AGA理事会の承認を得た。
推奨事項
検索戦略により、重複を除いた7383の文献が同定された。さらに、コクランのシステマティックレビュー5 を用いて、12 件の文献を同定した。本臨床ガイドラインに反映させるため、66 件の研究をレビューに含めた。スクリーニングプロセスの詳細は、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysesのフローチャート（補足図1）に示されている。
実施上の考慮事項
以下の考察は、外来において非重症、非有害な再発性CDIを有する免疫不全成人患者に特有のものである。
再発性クロストリジオイデス・ディフィシル感染症の診断

CDIの診断には、急性に発症した、臨床的に重要な、新たに発症した下痢（例えば、24時間以内に3回以上の形のない便）と、高感度（核酸増幅法またはグルタミン酸デヒドロゲナーゼ）と高特異的（毒素酵素免疫測定法）検査の併用、さらにC difficile指向性抗生物質による下痢の改善が必要である。適切な臨床的状況における核酸増幅検査陽性だけでも、CDIと診断するには妥当である。

再発性CDIは一般的に、CDIに対する抗生物質投与終了後8週間以内に臨床的に有意な下痢があり、確認検査で陽性となったものと定義される。

CDIの治療後に下痢が再発した患者では、CDIの再発だけでなく、特に下痢と便秘が交互に起こる、バンコマイシンやフィダキソマイシンによる治療で下痢症状が反応しないなどの非典型的な症状がある場合には、代替診断も考慮することが重要である。
糞便微生物叢に基づく治療を考慮する時期

糞便微生物叢に基づく療法には、従来のFMT、糞便微生物叢生菌-jslm、糞便微生物胞子生菌-brpkがある。

糞便微生物叢に基づく療法による予防は、CDIの2回目の再発（3回目のエピソード）後の患者、またはCDIの再発または病的CDIの再発のいずれかのリスクが高い選択された患者において考慮することができる。選択的使用には、重症、劇症、または特に治療抵抗性のCDIから回復した患者、および重大な併存疾患を有する患者が含まれる。

頻回の抗生物質投与や長期間の抗生物質予防が必要な患者には、便微生物培養療法を行う前に慎重に検討することが推奨される。
糞便微生物叢に基づく療法の実施方法

糞便微生物叢に基づく療法は、再発性CDIに対する標準治療の抗生物質コースが終了した時点で投与されるべきである。糞便微生物叢に基づく療法は再発予防のためのものであり、CDI治療のためのものではない。

糞便微生物叢に基づく治療が行われるまでの間、標準治療の抗生物質のつなぎとして、抗 CDI 抗菌薬（例えば、バンコマイシン）を抑制的に使用すべきである。

理想的には、CDIに対する抗生物質は従来のFMTの1～3日前に中止し、抗生物質が体内から洗い流されるのに十分な時間を確保すべきである。腸管洗浄を行わない場合は、経口抗生物質の排出を考慮して3日間の抗生物質休薬が推奨される。まれに、患者が急速に再発することがある（CDI抗生物質を中止してから1～2日以内）ので、個々の治療期間を決定する際にはこのリスクを考慮する必要がある。糞便微生物胞子生菌brpkおよび糞便微生物胞子生菌jslmを投与する際には、製造元の添付文書を参照してください。

従来のFMTは、適切にスクリーニングされたドナーの便を用いて実施すべきである17,18。

従来のFMTは複数の経路で実施することができる。特定の経路を推奨するには十分な証拠がない。
糞便微生物叢に基づく治療の代替療法

バンコマイシンの漸減、フィダキソマイシンの漸減パルス投与、またはベズロトクスマブは、糞便微生物叢に基づく療法に関心がない患者のCDI再発を予防するための妥当な代替療法である。
エビデンスの要約
非重症、非重症の再発性CDI患者1172人を含む11件のRCTを同定し、便微生物叢に基づく療法を標準治療、プラセボ、自家FMT、または直腸細菌療法（すなわち、健康なドナーの便から分離した12菌株を浣腸で投与する）と比較した。 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 パネルは、12菌株のみの選択は糞便微生物叢に基づく治療ではなく、本分析の目的ではプラセボ介入と分類できることに同意した。ほとんどの試験は、多発性再発、非重症、非劇症CDIの病歴を有する成人を対象とした。CDIの診断は毒素アッセイおよび/または核酸増幅検査に基づいていた。1件の試験では1エピソードのCDI患者を対象とした。試験参加者は主に高齢の免疫不全女性であった。試験の介入は従来のFMT、糞便微生物胞子生菌-jslm、CP101、糞便微生物胞子生菌-brpkであった。糞便微生物叢に基づく療法は、経口カプセル、経鼻腸管注入、洗浄を伴う大腸内視鏡検査、または浣腸の方法で投与された。試験の特徴の要約を補足表4に示す。
有益性と有害性
便微生物叢に基づく治療を受ける群に無作為に割り付けられた患者は、対照群と比較してCDIの再発が予防される可能性が高かった（全体：74.2％ vs 51.7％；RR、1.59；95％CI、1.27-2.00；サブ解析： FMTのみのRR、1.97；95％CI、1.36-2.86；便中微生物胞子生菌-brpkのみのRR、1.46；95％CI、1.21-1.75；便中微生物胞子生菌-jslmのみのRR、1.17；95％CI、0.99-1.39）。絶対効果推定では、便微生物叢に基づく治療を受けた患者1000人あたり305人が、対照と比較してCDIの再発を予防された（95％CI、1000人あたり140人から517人）。重篤な有害事象（10.7％対12.6％；RR、0.93；95％CI、0.63-1.36）については、群間で些細な差から差はなかった。QOLは1試験で報告され、便微生物叢に基づく治療によりQOLスコアの合計が些細な改善を示した。Cdiff32（Clostridioides difficile Health-Related Quality-of-Life Questionnaire）スコアのプール平均差は7.4（95％CI、1.9-12.9）であり、MCIDの10を下回った35。全死亡、入院、および大腸切除の転帰、ならびに治療法に基づくサブグループ解析を含む結果の要約は、補足図2-8に記載されている。
エビデンスの確実性
CoEは、バイアスの重大なリスク（主観的アウトカムに対する盲検化の欠如または不十分な説明、複数の切り捨て試験、およびプロトコール後の治療法の使用；補足図9）、および重大～非常に重大な不正確さ（複数の効果量にまたがる広いCI、またはイベント数の少なさ）により、評価が下がった。出版バイアスを統計的に検定することはできなかったが、バイアスは疑われなかった。再発性CDIにおける便微生物叢に基づく療法の効果に関するエビデンスの確実性は全体的に低かった。各アウトカムのCoEに関する詳細な判断を示すエビデンスプロファイルは表2に含まれる。補足表5は、GRADEのエビデンスから判断枠組みへの判断をまとめたものである。
表2推奨度、評価、開発、および評価のエビデンスプロファイル： 免疫不全患者におけるクロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）感染症の再発治療に対する、糞便微生物叢に基づく治療法と糞便微生物叢に基づく治療法なしとの比較
確実性の評価 患者数(%) 効果 確実性 重要性
研究数 研究デザイン バイアスのリスク 非一貫性 間接性 不正確さ その他の考慮事項 FMTなし FMTなし 相対的(95% CI) 絶対的(95% CI)
CDIの再発予防（RR > 1はFMTに有利）（追跡調査：範囲、6～12週）
 11 Randomized trials Seriousa Not seriousb Not Seriousc None 452/609 (74.2) 269/520 (51.7) RR, 1.59 (1.27-2.00) 305 more per 1000 (from 140 more to 517 more)

低クリティカル
重篤な有害事象（RR < 1でFMTに有利） （追跡期間：6～24週）
 11 件の無作為化試験 重篤な有害事象 重篤な有害事象 重篤な有害事象 なし 65/610 (10.7) 66/524 (12.6) RR, 0.93 (0.63-1.36) 1000 件あたり 9 件減少 (47 件減少から 45 件増加) ȁȁ◯ ◯ ȁȁ

低クリティカル
QOLの改善（MD>0はFMTに有利） （追跡調査：平均8週；Cdiff32で評価；0～100の尺度）
 2 無作為化試験 重大でない 重大でない 非常に重大である なし 229 159 - MD 7.38ポイント高(1.85～12.91ポイント高) ȁ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯

非常に低い 重要
QOL の改善（RR > 1 で FMT が有利） （追跡調査：平均 8 週間、Cdiff 32 で評価、 10 ポイント以上の変化）
 1 無作為化試験 深刻でない 深刻でない 深刻でない なし 59/89 (66.3) 45/93 (48.4) RR, 1.37 (1.06 to 1.77) 179増加/1000 (29増加から373増加へ) ‚‚ ‚ ◯ 重要

中等度 重要
全死因死亡率（RR＜1でFMTが有利） （追跡期間：6～24週）
 11 無作為化試験 重大でない 重大でない 非常に重大である なし 17/610 (2.8) 20/527 (3.8) RR, 0.78 (0.32-1.90) 1000人当たり8人減少 (26人減少から34人増加)

非常に低い 重要
全死因入院（RR＜1でFMTが有利） （追跡期間：6～12週）
 7 無作為化試験 深刻でない 深刻でない 非常に深刻である なし 13/299 (4.3) 13/229 (5.7) RR, 1.10 (0.53-2.32) 1000人当たり6人増 (27人減から75人増) ȁ◯◯ ‚◯◯ ‚◯◯ ‚◯ ‚◯ ‚◯ ‚

重要度が低い
大腸切除 (RR < 1 は FMT に有利) (追跡調査: 範囲, 6-24 wk)
 4 無作為化試験 重大でない 重大でない 極めて深刻l なし 1/243 (0.4) 0/151 (0.0) RR, 1.45 (0.06-35.44) 1000人当たり4人増 (4人減から12人増)m ȁ◯◯◯ ȁ◯◯◯ ȁ◯◯

非常に低い 重要
Cdiff32, Clostridioides difficile Health-Related Quality-of-Life Questionnaire; MD, 平均差; RR, リスク比。
a 重篤なバイアスのリスクについては評価を下げた。組み入れられた研究の多くは盲検化が欠如しているか、明確に記述されていなかった。下痢は通常の排便回数と定義されていたため、FMTを受けなかった患者では効果がないと予想された可能性がある。また、早期に終了した試験もあり、それらの試験では効果が大きいか、効果がないかのどちらかであった。終了した試験では、効果は軽度から中等度のようであった。終了した試験も、もし終了していれば、異なる結果が得られたと考えられる。
b 1を除くすべての試験で効果の方向がFMTに有利であったため、矛盾があるとして評価を下げなかった。観察されたI2 = 69%は、効果の大きさに差があるためであり、保守的な効果を示した試験でも、効果は有意義であると考えられる。
c 効果の絶対推定値のCIに、些細な効果、小さな効果、中程度の効果の大きさが含まれていたため、深刻な不正確さで評価を下げた。
d 重篤なバイアスのリスクを評価した。盲検化が不十分で、早期に中止された試験もある。ほとんどの試験は、治療が失敗した患者に対して、通常FMTである試験後療法を提供していた。
e 間接性の問題とも考えられるが、プロトコル後の治療はバイアスのリスクの問題と考えた。
f 重篤な不正確さを評価した。イベント数が少なく、要約推定値周辺のCIは重篤な有害事象の臨床的に重要なリスクの増加と減少の両方を含んでいた。
g 重篤なバイアスのリスクを評価した。QOLデータは1件の研究（Feuerstadt et al31）から得られており、無作為化された全患者の71％が含まれていたため、有意な減少が懸念された。
h 非常に重大な不正確さを評価した。要約推定値付近の信頼区間は広く、QOLの悪化だけでなく、些細な改善や軽度の改善も含まれていた。また、参加者数が少なかった。
i 非常に重大な不正確さがあるため、評価を下げた。要約推定値付近のCIは広く、些細な効果から中等度の効果（Cdiff32の最小臨床的重要差は10）が含まれていた。また、プールされたサンプルサイズは（全体で182）、小さな効果（0.2SD、1群あたり400が必要）を同定するために必要な最適な情報サイズ（全体で240）の30％未満であった。
j非常に重大な不正確さを評価した。イベント数が少なく、要約推定値のCIには死亡リスクの増加と減少の両方が含まれていた。
k イベント数が非常に少なく、信頼区間は非常に広かったため、非常に深刻な不正確さで評価した。RR CIの上限と下限の比は4であり、最適な情報サイズが満たされていないことを示している。
l 極めて深刻な不正確さを評価した。組み入れられた4件の研究で1件のイベントがあり、RR信頼区間の上限と下限の間の比率が非常に大きかった。
m プラセボ群のベースラインリスクが0％であったため、絶対効果は絶対リスク差を用いて推定した。
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考察
CDIは、米国疾病対策予防センター（Centers for Disease Control and Prevention）によって大きな健康上の脅威として認識され続けており、米国では年間462,000件のCDI症例が報告されている。この推奨は、標準治療の抗生物質治療（すなわち、バンコマイシンまたはフィダキソマイシンを10日間投与）の後に、糞便微生物叢に基づく療法を使用する場合に適用される。糞便微生物叢に基づく療法の再発リスク低減効果は、対照群と比較して中等度であった。本ガイドラインに含まれるほとんどの試験は、参加者数が少なく、盲検化が行われていないか、または盲検化の説明が不十分であったために制限された。いくつかの試験は早期に中止され、これらの試験では大きな効果サイズが示されたか、あるいは効果が認められなかった。対照的に、終了した試験の効果量は小から中程度であった。QOLの改善に関するエビデンスは限られていた。各治療法の忍容性は良好で、重篤な有害事象のリスクに差はなかった。
パネルは、再発性CDIを有する免疫不全成人における糞便微生物叢に基づく療法の使用には、意思決定の共有と代替療法の提示が必要であると決定した。その際、患者個々のリスク、価値観、嗜好に合わせた話し合いが必要である。推奨では治療費は考慮されていないが、糞便微生物叢に基づく治療法の費用と適用範囲は、アクセスに影響を与える可能性がある。本稿執筆時点では、CDI再発予防のための従来のFMTは、非営利の便バンクを通じて、また一部の学術センター内で利用可能である。FDAが承認した糞便微生物叢生菌-jslmと糞便微生物胞子生菌-brpkは市販されている。医療システムや政策立案者は、材料の入手がコストやアクセスにどのように影響するかを考慮すべきである。
複数のガイドラインが、2回以上の再発歴のある患者のCDI予防に従来のFMTを推奨している。これには、米国消化器病学会（American College of Gastroenterology）38、欧州臨床微生物・感染症学会（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease）39、米国感染症学会（Infectious Diseases Society of American and Society for Healthcare Epidemiology of America）40、英国消化器病学会（British Society of Gastroenterology and Healthcare Infection Society）41のガイドラインが含まれる。
パネルでは、糞便微生物叢に基づく治療を2回目の再発後に限定することを意図的に控えている。一部の患者は再発および/または病的再発のリスクが高く、初回CDIエピソードまたは初回再発後に便微生物叢ベースの治療が有益である可能性がある。予防のための早期治療が有益な患者には、重症、劇症、または標準治療に難治性のCDIから回復した患者が含まれる。CDIから回復した重大な合併症を有する患者も、より早期の糞便微生物叢に基づく治療が有益である可能性がある。しかし、その後の抗生物質投与によって再発した患者には、CDIの再発を予防する別の戦略が有益であろう。
今後の方向性
従来のFMTは規制当局にとって難題である。米国とカナダでは、FMTは生物学的製剤とみなされている。フィンランド、中国、インドなどの他の国では、FMTは依然として規制されていない。フィンランド、中国、インドなどの他の国では、FMTはまだ規制されていない。米国では、臨床治療や研究における従来のFMTの使用は、臨床試験のための治験薬申請が必要であるなど、規制上のハードルのために困難である。便バンクは10年以上にわたってFMTのためのドナー材料を供給してきたが、FDAガイダンスの更新により、FMT製剤が患者の局所治療のために採取または調製される施設に、執行裁量の方針が限定されるようになった。この方針は「集中製造がもたらすリスクを抑制する」ために制定されたものであり、便バンクは現在、臨床使用のためにFMT材料を供給し続けるために治験薬を維持しなければならない43。従来のFMT規制は、この分野での臨床応用と研究を実現可能にするために改正されるべきである。
研究者と臨床医の両方が従来のFMTを利用できるように改善することに加え、CDIを正確に診断し、再発リスクを個別化することが引き続き必要とされている。糞便微生物叢に基づく治療が再発性CDIに有効であるメカニズムは複雑で、十分に理解されておらず、定義する必要がある。これらの治療後の宿主微生物相互作用に関する研究や、マルチオミクス技術と学際的な専門知識を用いたメカニズム研究の必要性は明らかである。CDIのリスクが高い患者における一次予防として、抗CDI療法短期コース後の一次治療として、CDIの治療（予防ではない）として、およびベズロトクスマブとの併用として、便微生物叢に基づく療法を評価する試験が必要である。CDIの転帰に及ぼす経路の影響や、従来のFMTとFDAが承認した糞便微生物叢に基づく治療法との比較については、有効性の比較研究が必要である。ドナーの糞便微生物叢の操作がCDIの再発予防効果に影響するかどうかは不明である。微生物叢治療薬間の安全性と有効性の潜在的トレードオフは重要な知識ギャップを構成しており、対処されるべきである。今後の臨床試験では、QOLやマイクロバイオーム治療薬の定義など、患者中心のアウトカムを含めるべきである。承認されているさまざまな治療法（ベズロトクスマブやフィダキソマイシンなど）の有効性や費用と、便微生物叢に基づく治療法の早期使用とを考慮した、CDI治療のアルゴリズムが必要である。
実施上の考慮事項
以下の考察は、外来において非重症、非劇症型再発CDIを有する免疫不全成人患者に特有のものである。「重度免疫不全」には、固形がんおよび血液悪性腫瘍に対して積極的な細胞毒性療法を受けている患者、キメラ抗原受容体T細胞療法または造血細胞移植を受けた患者（好中球減少症の場合のみ）、あらゆる好中球減少症、重度原発性免疫不全症患者、進行性または未治療のHIV感染患者（CD4数が200/mm3未満、免疫再構成を伴わないAIDS定義疾患、または症候性HIVの臨床症状）が含まれる。軽度または中等度の免疫不全成人は、免疫不全であるが、"重症 "の定義には当てはまらない患者である。

再発性CDIを有する免疫不全成人における糞便微生物叢に基づく療法の使用に関する実施上の考慮事項（上記推奨事項1）は、糞便微生物胞子生菌brpkまたは糞便微生物叢生菌jslmの使用を除いて、軽度または中等度の免疫不全集団に使用することができる。再発性CDIの免疫不全成人患者において、糞便微生物胞子生菌brpkまたは糞便微生物胞子生菌jslmを推奨するには十分なエビデンスがない。

従来のFMTは適切にスクリーニングされたドナーの便を用いて実施すべきである。
エビデンスの要約
非重症、非重症の再発性CDIの免疫不全成人患者において、糞便微生物叢に基づく療法をプラセボまたは標準治療と直接比較したRCTまたは比較観察研究は確認されなかった。発表された研究および試験の中には免疫不全患者を含むものもあったが、免疫不全のサブグループに関する個別の転帰データを得ることはできなかった。したがって、非重症再発性または重症CDIの免疫不全患者を対象とした従来のFMTに関する25の観察研究を同定した44、 45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68免疫不全の種類には、悪性腫瘍患者（n = 84）、IBD患者（n = 461）、固形臓器移植患者（n = 115）、および免疫不全の種類が異なる異種集団（n = 500）が含まれた。重度の免疫不全患者は一般的にこれらの研究から除外された。これらの研究における介入は従来のFMTであった。従来のFMTはほとんどの研究で大腸内視鏡により実施されたが、すべての投与経路が観察された。観察研究の特徴の要約を補足表6に示す。
有益性と有害性
観察研究のデータから、従来のFMTを受けた免疫不全者（悪性腫瘍85％、IBD84％、固形臓器移植67％、免疫不全者79％）におけるCDI再発予防率は、免疫不全者を対象にFMTを評価したRCTのFMT群におけるCDI再発予防率のプール推定値（83.4％）と同等であったことが示唆された19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33 免疫不全患者におけるCDI再発予防率は、免疫不全患者と比較して些細な差から差はなかった（RR、0.96；95％CI、0.90-1.02）。また、観察研究のデータによると、FMTを受けた免疫不全患者における重篤な有害事象の発生率（悪性腫瘍3％、IBD11％、固形臓器移植4％、免疫不全14％）は、免疫不全患者を対象とした臨床試験の介入群におけるCDI再発の事象（11％）と同程度であった。 19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33 免疫不全集団では、QOLや全死因死亡率のデータはなかった。結果の要約を補足図10-14に示す。
エビデンスの確実性
CoEは、すべての重要なアウトカムについて、重大なバイアスリスク（選択バイアスが懸念される観察単群研究）、一貫性のなさ（効果の大きさが変化する研究）、間接性（比較群がなく、効果の大きさを推定するために免疫不全患者のデータを比較に用いた）、および不正確さ（広いCI）のため、評価が下がった。また、出版バイアスが強く疑われた（研究はケースシリーズであった）69。再発性CDIの免疫不全成人における従来のFMTの効果に関するエビデンスの確実性は、全体的に非常に低かった。エビデンスプロファイルを補足表7に示す。補足表8は、GRADEのevidence-to-decision frameworkの判断をまとめたものである。
考察
パネルは、再発性CDIを有する軽度または中等度の免疫不全成人に対して、従来のFMTの使用を条件付きで推奨した。FMTの再発リスク低減効果は、免疫不全成人の再発性CDIと同様であった。QOL データは得られていない。FMTの忍容性は良好で、重篤な有害事象のリスクにも差はなかった。免疫不全成人の再発性CDIにFMTを使用するには、意思決定を共有し、確実性の極めて低いエビデンスを認識し、代替療法について話し合う必要がある。議論は、患者個々のリスク、価値観、嗜好に合わせて個別に行うべきである。
免疫不全患者に対する重要な考慮事項には、再発性CDIの病態、診断、リスクが含まれる。臨床的に重要な下痢は、免疫系を低下させる多くの疾患において一般的であり、CDIの診断をより困難なものにしている。さらに、多くの免疫不全集団ではC difficileのコロニー形成率が高い。したがって、抗CDI抗生物質が効かないということは、症候性コロニー形成を示唆している可能性があり、下痢の別の病因を考慮する必要がある。さらに、免疫不全患者における腸内細菌叢形成異常は、FMT後も改善しない可能性がある。これまでのところ、軽度または中等度の免疫不全成人におけるFMTの安全性は心強いものであるが、観察データの性質上、エビデンスの確実性には限界がある。
再発性CDIの免疫不全成人患者において、糞便微生物胞子生菌brpkまたは糞便微生物胞子生菌jslmを推奨するには十分なエビデンスがない。FDAが承認した両製品に関する臨床審査覚書は、免疫不全患者における安全性と有効性の差を評価するにはデータが不十分であると報告している70,71。さらに、ガイドラインパネルは、これらのFDA承認製品に使用されている便提供プロセスに懸念を抱いている。その懸念とは、便を提供する金銭的なインセンティブが、便提供者が自分の健康状態やリスク行動を不正確に報告するインセンティブを生み出していないかどうかということである。同様の懸念は、献血の文献にもよく記載されている。72, 73, 74 エビデンスは、自発的なドナーと比較して、有給の専門献血者は感染症に罹患する可能性が高いことを示唆している。世界保健機関（WHO）は、「安全な血液の適切で信頼できる供給は、定期的で自発的な無報酬の献血者の安定した基盤によって保証することができる。これらのドナーは、血液媒介感染症の有病率が最も低いため、最も安全なドナーのグループでもある」75。さらに、多くの人々は、自発的な献血が、血液媒介感染症の新たな発生を避ける最も安全な方法であると考えている。便に含まれる可能性のある新たな感染症についても、同様の懸念がある。これらの製品のスクリーニングプロセスは公開されておらず、新興感染症にどのように適応していくかは不明である。
重度免疫不全成人では、CDIの再発予防のために便微生物叢に基づく療法を使用しないことを条件付きで推奨した。重度の免疫不全成人は、糞便微生物叢に基づく療法を使用することにより、重篤な感染症や生命を脅かす感染症のリスクが増加する。これまでのエビデンスは、異質な集団を対象とした観察研究によって限定されていた。糞便微生物叢に基づく療法の有益性と有害性は、免疫不全状態のタイプによって異なる可能性がある。免疫力が回復するまでは、抗生物質の長期投与または抑制療法を行うことが、より安全な選択肢である可能性が高い。
再発性CDIに対する免疫抑制集団でのFMTは、ガイドラインで一貫して論じられていない。米国消化器病学会（American College of Gastroenterology）のガイドラインでは、従来のFMTが多発性再発性CDIに対する最良の治療法であり、免疫不全集団では厳格なドナーのスクリーニングが重要であるとしている38。英国消化器病学会および医療感染学会のガイドラインの著者は、免疫抑制状態のCDI患者にはFMTを慎重に行うことを推奨しているが、FMTは重大な副作用を追加することなく有効であると考えられる41。
今後の方向性
パネルは、再発性CDIを有する軽度または中等度の免疫不全成人に対する便内細菌叢に基づく治療法の使用について、免疫不全成人について上記で詳述したのと同様の考慮事項を今後の研究に提案した。今後の研究では、免疫不全の集団を選択した対照試験を行うべきである。IBD患者はCDIのリスクが高く、IBDとCDIの両方を有する入院患者では、IBD単独の患者と比較して死亡率と大腸切除のリスクが高くなる77,78。腸内細菌異常症と大腸炎の複雑な性質を考慮すると、活動性IBD患者におけるCDIの診断とコロニー形成を正確に判定するための研究が必要である。しかし、活動性IBD患者において、FMTの前後にIBD治療をエスカレートさせるべきかどうかはまだ不明である。免疫抑制剤とマイクロバイオームの変化がCDIリスクとIBD疾患活動性の両方に寄与しているこの集団では、さらなる研究が必要である。さらに、最近FDAに承認された糞便微生物叢に基づく治療法の免疫不全患者における有効性、特に安全性に関するデータが不足している。
実施上の考慮点
以下の考察は、標準治療の抗生物質に抵抗性の重症または劇症CDIの入院中の成人患者に特有のものである。
重症または劇症CDIとは？

重症 CDI とは、白血球数≧15 × 109 cells/L、クレアチニン≧1.5 mg/dL の CDI 患者を指す。

劇症型CDIは、ショック、イレウス、巨大結腸を伴う重症の疾患である。
従来の糞便微生物叢移植を考慮すべき場合

重症または劇症CDI患者は、クリティカルケア、外科、消化器内科、感染症を含む集学的治療が必要である。

FMTは、標準治療の抗生物質が効かない入院患者で、通常CDI治療開始後2～5日以内に考慮すべきである。

FMTは、腸穿孔、腸閉塞、重度の免疫不全のある患者には勧められない。
従来の糞便微生物移植の実施方法

FMTは適切にスクリーニングされたドナーの便を用いて実施すべきである。重症または劇症CDIに対する補助療法として、糞便微生物胞子生菌brpkまたは糞便微生物胞子生菌jslmを使用するエビデンスはない。

FMTの前に腸管パージを行うことは、実行不可能または安全でない可能性がある。このような場合には、腸管前処置を行わずにFMTを行うべきである。

FMTの初回投与は大腸内視鏡検査または軟性S状結腸鏡検査で行う。大腸内視鏡検査により、医療従事者は診断を確認し、CDIの重症度を判定することができる。重症または劇症CDIでは、浣腸またはカプセルによるFMTのエビデンスは不十分である。経鼻腸管からのFMT投与は、糞便誤嚥のリスクが高まるため推奨されない。
初回糞便微生物移植後のフォローアップ

便排出量、白血球数、C反応性蛋白のモニタリングにより治療効果を評価することができる。

重症または劇症型CDI患者のほとんどは、FMTを繰り返す必要がある。正確なタイミング（一般に3～5日ごと）は、治療に対する患者の反応、地域のプロトコール、集学的治療に基づくべきである。FMTの反復投与経路は、地域の専門知識と治療効果に依存する80,81。

抗CDI 抗生物質は、FMT 後も継続する必要がある場合がある。

大腸炎が治癒した後は、退院時にバンコマイシンの抑制投与を継続し、CDI再発予防のために外来で最終的な糞便微生物叢に基づく治療を行うべきである。再発予防のためのこの治療は、大腸内視鏡、カプセル、または浣腸によって行うことができる。
FMTに代わる治療法

抗生物質が効かない重症のCDIや劇症型CDIの場合は、しばしば大腸切除が考慮される。
エビデンスの要約
我々は、重症または劇症CDI患者647人を対象に、従来のFMT（n = 333；FMTを受けたのは179人のみ）と大腸切除術を含む標準治療（n = 314）を比較した5件の観察研究を同定した。1件の研究では劇症型CDI患者のみを対象としていた86。研究参加者は主にCharlson Comorbidity Indexが高い高齢者であった。いくつかの研究では、少なくとも軽度の免疫不全を有する患者が含まれていた。すべての研究で介入は、経鼻胃管、小腸内視鏡、軟性S状結腸鏡、または大腸内視鏡を介して行われた従来のFMTであった。1件の研究では少数の患者が浣腸によるFMTを受けていた。偽膜が消失するまで3～5日ごとにFMTを繰り返した研究もあった。研究の特徴の要約を補足表9に示す。
有益性と有害性
重症または劇症CDIで入院した患者を従来のFMTで治療した場合、標準治療と比較して死亡リスクが低下した（RR、0.37；95％CI、0.23-0.59）。重症度別のサブグループ解析でも、FMTによる治療は死亡リスクの低下と関連していた（重症：OR、0.21；95％CI、0.03-1.58；劇症：OR、0.46；95％CI、0.26-0.81）。重篤な有害事象に群間差はみられなかったが、このアウトカムは2つの研究でのみ報告された（OR, 0.29; 95% CI, 0.07-1.11; n = 62）。結果の要約は補足図15-20に含まれる。
エビデンスの確実性
CoEは、非常に深刻なバイアスのリスク（ほとんどの研究における交絡と選択による；補足図21）、深刻な間接性（研究が重症CDIと劇症CDIの両方を組み合わせており、おそらくアウトカムが異なる）、および非常に深刻な不正確性（サンプルサイズとイベント数が少ないため）により、評価が下がった。出版バイアスを統計的に検定することはできなかったが、バイアスは疑われなかった。重症または劇症CDIで入院した患者におけるFMTの全体的な効果のCoEは非常に低かった。エビデンスプロファイルは補足表10に記載されている。補足表11はGRADEのevidence-to-decision frameworkの判断をまとめたものである。
考察
83、84、85、86、87、88、89パネルは、抗菌薬治療に反応しない重症または劇症型CDIで入院した成人に対して、従来のFMTの使用を条件付きで推奨した。FMTによる治療は、標準治療と比較して死亡リスクの低下と関連していた。FMTは重篤な有害事象のリスク増加とは関連していなかった。抗菌薬治療が奏効しない重症または劇症型CDIの入院成人に対するFMTの使用には、多職種チームによる共有の意思決定、非常に低いCoEの認識、および代替療法の検討が必要である。抗生物質が効かない重症CDIや劇症型CDIの場合は、しばしば大腸切除が考慮される。しかし、劇症型CDIの場合、大腸切除後の死亡率は50％近くであるため、手術の選択肢は限られている90。個々の患者の手術リスクを正確に把握するためには、ケアチームに外科医を加えることが重要である。
FMTによる重症または劇症CDIの補助療法は、CDIの再発予防とは異なる。これまでのエビデンスは従来のFMTを用いたものである。FDAが承認した糞便微生物叢に基づく療法を重症または劇症CDIの補助療法として使用するエビデンスはない。添付文書によると、1回150mLの糞便微生物生菌液には1×108～5×1010コロニー形成単位/mLの糞便微生物が含まれている。便中微生物の含有量は、便1g中の含有量よりも少ない。発表されたすべてのFMT研究は、はるかに多い投与量を用いている。
FMTプロトコールに関する対照研究は不足しているが、重症または劇症CDIにFMTを使用するための一般的なテーマはいくつか存在する。可能な限り他の非必須抗生物質の投与を中止することが不可欠であり、感染症コンサルタントによる集学的治療の重要性を強調している。重症または劇症CDIの経過の早い段階でのFMTは、遅らせるよりも成功する可能性が高い。抗生物質に対する反応は48～72時間で評価すべきである。FMTを1回行うだけでは不十分である可能性が高く、一般に複数回のFMTが必要である82。ほとんどの発表された報告では、FMTを行う際にも抗CDI抗生物質を再開するか、抗CDI抗生物質を継続するとしている。
重症または劇症CDI患者に対するFMT治療は、ガイドラインで一貫して扱われていない。米国消化器病学会（American College of Gastroenterology）のガイドラインの著者は、抗生物質に抵抗性の重症・劇症CDI患者に対してFMTを推奨している38。欧州臨床微生物・感染症学会（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases）のガイドラインでは、CDI抗生物質による治療にもかかわらず悪化した劇症CDI患者で、手術が不可能な場合、FMTはレスキュー療法となる可能性があると指摘している39。重症および劇症CDIにおけるFMTは、米国感染症学会および米国医療疫学学会、英国消化器病学会および医療感染学会のガイドラインでは取り上げられていない40,41,91。
今後の方向性
重症および劇症型CDIは比較的まれであるが、罹患率および死亡率の重大なリスクと関連している。この分野の研究は限られており、早急な対応が必要である。今後の多施設共同研究により、どのような重症または劇症CDI患者にFMTが有効か、FMT治療のタイミング、併用する抗CDI抗生物質の管理、理想的なFMT治療の回数、FMT治療のルート、改善を判定するバイオマーカー、このようなアプローチが大腸切除および/または死亡を減らすか、あるいは前述のFMT誘導体が同様の影響を及ぼすかどうかをより明確にする必要がある。注目すべきは、AGA National FMT Patient Registryが、重症および劇症CDIにおけるFMT後の詳細な臨床転帰に焦点を当てたサブスタディを開始していることである。
実施上の考慮点

従来のFMTは、臨床試験の中で、また臨床試験外でも、同等または満足のいく代替療法がない場合に、拡大アクセスとして合理的に使用できる可能性がある。

本勧告は、UC の治療における従来の FMT の使用に特化したものである。UCの治療において再発性、重症、または劇症のCDIを有する患者については、質問1-3の推奨を参照されたい。
エビデンスの要約
寛解導入
活動性 UC 患者 447 例を対象とし、従来の FMT を標準治療（2 試験）、プラセボ（4 試験）、自家 FMT（2 試験）、UC 除去食（1 試験）と比較した 9 つの RCT を同定した。生物学的製剤による治療歴のある患者を除外した試験もあれば、安定した生物学的製剤治療を受けている患者を対象とした試験もあった。また、両群に抗生物質を前投与した試験もある。単一ドナーを用いた試験もあれば、プールドナーを用いた試験もある。試験では、患者が安定量のUC療法を併用していることを条件とした。FMTの経路（例、浣腸、カプセル、大腸内視鏡、経鼻十二指腸チューブ）、治療回数（1～82回）、治療期間（1回の治療から8週間にわたる複数回の治療まで）はRCT間で著しく異なっていた。9件のRCTの追跡期間は6～12週間であった。寛解の定義には研究間でばらつきがあった。試験の要約を補足表12に示す。
寛解の維持
最初のRCTは、活動性UCにおける寛解導入に関するデータである。ベースライン時、ほとんどの患者（70〜73％）は左側病変を有し、寛解導入前のMayoスコアは5〜7であった。このRCTでは、導入期にFMTを受けて臨床的寛解に至った患者を、FMTを受ける群とFMTを中止する群に再度無作為に割り付けた。このRCTでFMTを受ける群に無作為に割り付けられた患者（n＝10）には、FMTカプセルが48週間毎日投与された。併用薬として、経口メサラミン、チオプリン、メトトレキサート、経口プレドニゾロン、第一選択生物学的製剤の安定投与が許可された。2つ目のRCTでは、活動性UC患者（Mayoスコア4-10、左側病変73％-80％）を対象に、臨床的寛解導入のために標準的UC治療（無作為化なし）とFMTを7回併用した。臨床的寛解が得られた患者（n = 61）は、その後FMTを受ける群とプラセボを受ける群に無作為に割り付けられた。FMT群に無作為に割り付けられた患者は、0週目、8週目、16週目、24週目、32週目、40週目、48週目（計7回）に大腸内視鏡検査により単一ドナーからFMTを受けた。介入群、比較群ともに標準治療（メサラミンとアザチオプリンまたはメルカプトプリンの併用または非併用）も受けた。このRCTでは、試験期間中に生物学的製剤による治療を受けた患者はいなかった。このRCTでは、患者のほぼ4分の1（22％〜23％）が生物学的製剤の投与歴があった。2つのRCTの追跡期間は48～56週であった。試験の要約はSupplementary Table 12に記載されている。
有益性と有害性
寛解導入
FMT群に無作為に割り付けられた患者は、対照群と比較して臨床的寛解導入に至る可能性が高かった（32.8％ vs 16.3％；RR、1.95；95％CI、1.17-3.26）。重篤な有害事象（7.3％ vs 5.1％；RR、1.55；95％CI、0.74-3.27）、QOLスコア（IBD質問票の平均差、FMT群が対照群より7.57高い；95％CI、3.9-19.1高い）、内視鏡的寛解導入（15.6％ vs 9.6％；RR、1.46；95％CI、0.65-3.28）については、データは非常に不確実であった。結果の要約を補足図22-25に示す。
寛解維持
2つのRCTのデータから、臨床的寛解の維持（88.6％ vs 55.6％；RR、2.97；95％CI、0.26-34.4）、重篤な有害事象（いずれの群でも事象なし）、QOLスコア（平均差、FMT群で対照群に対してIBD質問票で38.2ポイント高い）、および内視鏡的寛解の維持（62.9％ vs 22.2％；RR、3.28；95％CI、0.73-14.7）に対するFMTの効果は非常に不確実であることが示された5。
エビデンスの確実性
寛解導入
CoEは、バイアスの重大なリスク（盲検化の欠如および萎縮に関する懸念のため；補足図26）および不正確さ（広いCIおよび/またはイベント数の少なさ）により、評価が下がった。出版バイアスを統計的に検定することはできなかったが、バイアスは疑われなかった。全体的なCoEは非常に低かった。エビデンスプロファイルは表3に含まれている。補足表14は、GRADEのエビデンスから判断枠組みへの判断をまとめたものである。
表3推奨、評価、開発、および評価のGRADEエビデンスプロファイル： 潰瘍性大腸炎における寛解導入のための糞便微生物叢移植と非施行との比較
確実性の評価 患者数(%) 効果 確実性 重要性
研究数 研究デザイン 偏りのリスク 非一貫性 間接性 不正確さ その他の考慮事項 FMTなし FMTなし 相対的(95% CI) 絶対的(95% CI)
UCにおける臨床的寛解の誘発（追跡期間：6～12週）
 9 Randomized trials Seriousa Not seriousb Not Seriousc None 76/232 (32.8) 35/215 (16.3) RR, 1.95 (1.17-3.26) 155 more per 1000 (from 28 more to 368 more) ‚ ‚ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯

低クリティカル
UC患者における重篤な有害事象 （追跡期間：6～12週）
 9 無作為化試験 Seriousa 重篤でない Very seriousd なし 17/232 (7.3) 11/215 (5.1) RR, 1.55 (0.74-3.27) 28 件/1000 (13 件減少から 116 件増加) ‚ ◯◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯ ◯

非常に低い Critical
QOLスコアの変化（追跡期間：8～12週、IBDQで評価）
 5 Randomized trials Seriouse Not serious Not serious Very seriousf None 98 99 - MD 7.57 IBDQ point higher (3.92 higher to 19.07 higher)

非常に低い 重大
UCにおける内視鏡的寛解導入 （追跡期間：8～12週）
 5 無作為化試験 Seriouse 重篤でない Very seriousg なし 24/154 (15.6) 13/135 (9.6) RR, 1.46 (0.65-3.28) 44増加/,000(34減少から220増加) ȁ◯◯◯.

非常に低い 重要
IBDQ、炎症性腸疾患質問票、MD、平均差、RR、リスク比。
a 重篤なバイアスのリスクがあるとして評価を下げたのは、組み入れられた研究のうち2件が参加者またはアウトカム評価者の盲検化が行われておらずバイアスのリスクが高かったこと、1件が大幅な減少があったためである。
b I2は49％であったが、矛盾については評価しなかった。効果の方向性は、1件の研究を除くすべての研究で介入に有利であった。これはおそらくCIが広い一因であり、不正確さを評価した。
c CIが広く、臨床的に意味のない可能性のある2.8％という低い絶対的効果が含まれていたため、重大な不正確さを評価した。我々は、10％の絶対効果を臨床的に重要な最小限の差と考えた。絶対効果の点推定値は、FMTの方が1,000人当たり155人（15.5％）高く、臨床的に有意であることを認める。
d イベント数が非常に少なく（両群合計28）、要約推定値付近の95％CIが非常に広かったため、非常に重大な不正確さとして評価を下げた。CIの上限と下限の比が4を超えており、現在のプールされたサンプルサイズは最適な情報サイズより低いことを示している。
e 深刻なバイアスのリスクを評価した。対象研究の1つに高い減少があった。
f 最小重要差（16ポイントの変化）を含む要約推定値周辺のCIが広く、ほとんど無効効果を含んでいたため、非常に深刻な不正確さで評価を下げた。また、プールされたサンプルサイズは（全体で197）、小さな効果（0.2SDs、1群あたり400が必要）を同定するために必要な最適な情報サイズ（全体で240）の30％未満であった。
g 要約推定値付近のCIが非常に広く、ほとんど無効効果を含んでいたため、非常に深刻な不正確さで評価を下げた。また、上限CIと下限区間の比が3を超え、最適な情報サイズが達成されなかったことを示している。
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寛解の維持
重篤なバイアスリスク（盲検化の欠如；補足図26）、矛盾、および重篤な不正確さ（サンプルサイズが非常に小さい）のため、CoEはすべてのアウトカムで非常に低かった。出版バイアスを統計的に検定することはできなかったが、バイアスは疑われなかった。エビデンスプロファイルは補足表13に記載されている。
考察
本パネルは、臨床試験の場合を除き、成人のUC患者において従来のFMTを使用しないことを条件付きで推奨した。この勧告は、UCにおけるFMTに関する以前の勧告に優先するものである102。この領域には有望なエビデンスがあるが、現時点では、どのUC患者にFMTが有効で、他の治療法とどのように位置づけるべきかは不明である。寛解導入に関しては、ほとんどの研究が軽度から中等度のUC患者を対象としており、従来のFMTが併用療法として行われていた。FMTの投与量、投与頻度、投与経路、投与期間、寛解の定義には大きな不均一性があった。便検体中の微生物の多様性と豊富さを高めるために、複数のドナーの便をプールした研究もある98が、ドナーの多様性が必ずしも予後の改善と関連するとは限らない。適切なドナーとレシピエントの組み合わせが、より重要な考慮事項であるという新たなエビデンスがある。
UCの治療にFMTの使用を推奨するガイドラインはない。米国消化器病学会（American College of Gastroenterology）のガイドラインの著者は、FMTをUCの治療法として用いるには、より多くの研究が必要であると述べている。
今後の方向性
今後、介入経路（上部消化管か下部消化管か）、頻度、ドナーの種類（単一かプールか）、タイミング（一次導入療法かレスキュー/併用療法か）、便の調製（好気性か嫌気性か、冷凍か新鮮か）、治療期間などの介入の特徴をさらに明確にする研究が必要である。パネルはまた、ほとんどの研究で、UCの寛解導入に対するFMTの効果は対照群と比較して非常に大きいと考えられ、対照群より25％97から45％98多いというサンプルサイズの計算がなされていることに注目した。しかし、プール解析で示されたように、FMTの効果はより控えめで、約15％であるかもしれない。つまり、これだけの差を検出するには、より大きなサンプルサイズが必要かもしれない。今後の研究では、より大規模で選択された集団、UCに特異的なディスバイオーシスを対象とした合理的なドナーの選択、寛解の統一された定義とそれを評価する最適なタイミングも含めるべきである70。しかし、UCにおける移植の程度は、抗生物質による腸内細菌異常症が病態生理の主な原動力である再発性CDIと同じレベルにはない105。さらに、移植の動態や決定因子は十分に解明されていないが、遺伝、合併症、投薬、食事、ライフスタイル、ベースラインのマイクロバイオームなど（ただし、これらに限定されない）、ドナーとレシピエントの因子に依存している可能性が高い。また、菌株レベルのメタゲノム解析は生態学的な枠組みを提供し、近縁のレシピエント株とドナー株の競合や排除など、決定論的でニッチに基づくプロセスの重要性を裏付けている105,106。さらなる研究の目的は、最適なドナーとレシピエントのペアリング、生着率を向上させるための抗生物質による前処理の役割、奏効を予測するバイオマーカー、さらに奏効を高めるための精密な食事療法などの補助療法の可能性を明らかにすることである。
さらに、FMTと標準治療薬との位置づけについても検討する必要がある。FMTが寛解導入に適しているのか、寛解維持に適しているのかは不明である。現在のところ、寛解導入に関するエビデンスが大半を占めている。寛解維持におけるFMTについては多くの疑問が残る。UCにおける寛解維持のためのFMTの使用に関するデータは、2件の小規模研究から得られており、そのエビデンスは決定的なものではなかった。FMTの投与経路にもよるが、FMTが実行可能で安全であるためには、FMTに対する反応が持続的である必要がある。したがって、今後の研究では、投与量、投与頻度、投与経路を検討し、副作用を評価するために患者の長期追跡を計画する必要がある。
実施上の考慮点

本勧告は、CDの治療における従来のFMTの使用に特化したものである。再発性、重症、または劇症のCDI患者については、質問1～3の推奨を参照のこと。
エビデンスの要約
活動性CDの成人患者における寛解導入に対するFMTの有効性または安全性を評価したRCTは見つからなかった。寛解期にあるCD患者21人を対象に、従来のFMTとプラセボを比較したRCTが1件確認された109。臨床転帰は24週で評価された。試験の概要は補足表15に記載されている。
有益性と有害性
従来のFMT群に無作為に割り付けられたCD患者は、対照群と比較して臨床的寛解が維持される可能性は高くなかった（36％ vs 30％：RR、1.21；95％CI、0.36-4.14）。重篤な有害事象、QOL、および内視鏡的寛解維持に関するデータはなかった5。
エビデンスの確実性
バイアスのリスク（盲検化の欠如および萎縮バイアス；補足図27）および非常に重大な不正確さ（イベント数および参加者数が非常に少ない）に関連する懸念のため、寛解維持のアウトカムについてはCoEが非常に低かった。出版バイアスを統計的に検定することはできなかったが、バイアスは疑われなかった。エビデンスプロファイルは補足表16と17に記載されている。補足表18にGRADEのevidence-to-decision frameworkの判断をまとめた。
考察
パネルディスカッションでは、臨床試験の場合を除き、成人のCD患者に対して従来のFMTを使用しないことを条件付きで推奨した。CDの治療におけるFMTの使用はあまり研究されていない。パネルは、CDの臨床的寛解導入に対するFMTの使用を扱ったRCTを見つけられなかった。CDの寛解維持に対する従来のFMTの使用に関する研究は小規模であり、データは決定的ではなかった。ガイドラインは、不十分なエビデンスを考慮し、CDに対するFMTを推奨していない107。
今後の方向性
パネルディスカッションでは、CDに対するFMTの使用について、上記のUCに対するものと同様の今後の研究に対する考慮事項が提案された。CDに対する追加的な検討事項には、疾患の部位、表現型、合併症に対する微生物叢の役割が含まれる。CDの特定の表現型に対しては、ドナーの選択または合理的な微生物叢の選択がより重要かもしれない。膿瘍、瘻孔、肛門周囲疾患などのCDにおける多くの合併症は、細菌の過剰増殖と関連しており、一般的に抗生物質で管理される。研究者らは、FMTがCD関連の合併症をどのように改善あるいは悪化させるかを明らかにする必要がある。小腸におけるFMTの影響は、おそらくUCとの重要な鑑別因子であろう。FMTの投与部位によって免疫反応がどのように異なるかを理解するためには、メカニズム研究が必要である。微生物叢を操作することでCDの自然史に影響を与える可能性は十分にあるが、CDにおけるFMTの有効性を検証するための大規模な臨床試験を実施する前に、相当な基礎研究とトランスレーショナル研究が必要である。
実施上の考慮点

本勧告は、袋体炎の治療に従来のFMTを使用することに特化したものである。再発性、重症、または劇症のCDI患者が袋炎を発症している場合は、質問1～3の推奨を参照されたい。
エビデンスの要約
我々は、32人の袋炎患者を対象に、従来のFMTとプラセボまたは自己FMTを比較した2つのRCTを同定した110,111。患者は、慢性袋炎に対する抗生物質の頻回使用または継続使用のいずれか、および/または修正袋疾患活動性指標スコア≧5と定義される活動性袋炎を有していた。両試験とも介入は非血縁ドナー便であった。1つの試験では、FMTは内視鏡で直接袋に投与され、その後2週間カプセルを経口投与した110。この試験は、臨床的寛解率が予想より低く、微生物の生着率が低かったため、6人の患者が登録された後に早期に中止された。2番目の試験では、内視鏡を用いてFMTをパウチに直接投与し、その後、経肛門カテーテルを用いてFMTを1回投与した111。試験の概要を補足表19に示す。
有益性と有害性
従来のFMTを受ける群に無作為に割り付けられた患者は、対照群と比較して臨床的寛解が維持される可能性は高くなかった（24％ vs 33％：RR、0.80；95％CI、0.28-2.32）。QOLは1つの試験で測定された。従来のFMTはQOLを改善しなかった。2つの試験で重篤な有害事象は報告されなかった。結果の要約を補足図28-31に示す。
エビデンスの確実性
CoEは、極めて重大な不正確さ（参加者数およびイベント数が非常に少ない）のため、評価が下がった。袋炎における従来のFMTの効果に関するエビデンスの確実性は全体的に非常に低かった。各試験のバイアスリスクは全体的に低かった（補足図32）。出版バイアスを統計的に検定することはできなかったが、バイアスは疑われなかった。エビデンスプロファイルは補足表20と21に記載されている。補足表22にGRADEのevidence-to-decision frameworkの判断をまとめた。
考察
回腸パウチ-肛門吻合を伴う修復的肛門直腸切除術は、UCおよび家族性大腸腺腫症患者に対する手術である。袋炎は一般的な長期合併症であり、症状や内視鏡的な炎症所見に基づいて診断される112。パネルでは、臨床試験の場合を除いて、袋炎を有する成人に対して従来のFMTを使用しないことを条件付きで推奨した。2件の小規模試験では、従来のFMTを受ける群に無作為に割り付けられた患者は、対照群と比較して臨床的寛解を維持する可能性は高くなかった。1つの試験は、臨床的寛解の割合が低かったため、早期に中止された110。 全体的なエビデンスの確実性は非常に低かった。両試験とも、袋炎の疾患活動性を測定するための妥当性が確認された器具がなかったため、限界があった。最近の単群観察研究のシステマティックレビューによると、従来のFMTを受けた慢性袋炎患者の臨床的寛解率のプールは20.1％（95％CI、6.2-48.7）であり、これは臨床試験のプラセボ群で誘発された寛解率と同程度であった113,114。
今後の方向性
一次性または特発性の袋炎は、遺伝的に影響を受けやすい宿主における、袋の内腔異常に対する異常な免疫反応に起因すると考えられている112。袋炎は抗生物質療法や選択的なプロバイオティクス療法に反応することが多いため、治療標的としての微生物叢は、このグループの一部の患者に利益をもたらす可能性がある。したがって、治療標的としての微生物叢は、このような患者群に恩恵をもたらす可能性がある。今後の研究では、明確に定義された患者集団を含める必要がある。FMTに対する反応は、患者が急性か慢性かの違いや、抗生物質に対する前治療歴によって異なる可能性がある。試験デザインにおいては、これらの要因を考慮する必要がある。回腸ポーチにおけるFMTの生着は、大腸とはほぼ確実に異なる。主に大腸の微生物叢で構成されるドナー主導のFMTが回腸パウチへの生着に適しているかどうかはまだ不明である。移植はまた、ドナーの供給源（健康な大腸を持つ個体、小腸からの微生物叢、または回腸嚢炎のない回腸嚢を持つ個体）およびレシピエントの変数（食事、併存疾患、投薬の使用、食事、遺伝学、汚染などのその他の環境要因、微生物特性、FMTの送達経路および治療間隔を超えたものなど）にも依存する可能性がある。試験には、疾患活動性と治療反応を測定するための有効なスコア、患者報告式のアウトカム指標、およびパウチマイクロバイオーム研究が含まれる必要がある。
実施上の考慮点

この推奨は、過敏性腸症候群（IBS）の治療に対する従来のFMTの使用に特化したものである。IBSの設定で再発性、重症、または劇症のCDI患者については、質問1～3の推奨を参照されたい。
エビデンスの要約
117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129 試験には、Rome IIIまたはIVのIBSの成人が含まれていた。ほとんどの患者は中等症から重症であった。1つの試験は感染後IBSのみに限定され、4つの試験は下痢優位のIBSで、他の試験にはサブタイプが混在していた。試験は主に女性を対象としており、平均年齢は30～40歳であった。介入は、経口カプセル（4試験）または大腸内視鏡（4試験）により小腸に送達される非血縁ドナー便（11試験）であった。9試験では単一のドナーが使用され、2試験では複数のドナーが使用された。試験の要約を補足表23に示す。
有益性と有害性
IBSのFDA応答エンドポイントを含む試験が1件あった。その試験では、ドナーFMTを受けるよう無作為化された患者の割合が、対照と比較して症状緩和（FDA反応者）を示した（61％ vs 16％；RR、3.70；95％CI、2.00-6.85）。ほとんどの試験は、12週時点のIBS QOLまたはIBS症状重症度スコアの変化を報告しており、FDAレスポンダーエンドポイントで定義される症状緩和を認めた同試験を除き、改善は認められなかった。FMTのルートおよびFMTドナーのタイプ（単数または複数）でも結果は変わらなかった。重篤な有害事象はまれであった。FMT群にランダム化された患者では2件のイベントが発生し、対照群では発生しなかった（RR、2.20；95％CI、0.24-20.55）。2件のイベントには、FMT後の吐き気による経過観察のための入院と急性胆嚢炎が含まれた。結果の要約を補足図33-38に示す。
エビデンスの確実性
CoEは、重大な矛盾および非常にまたは極めて重大な不正確さ（広いCIおよび/または少数のイベントおよび参加者）のため、評価が下がった。試験は全体的にバイアスリスクが低いと考えられた（補足図39）。出版バイアスを統計的に検定することはできなかったが、バイアスは疑われなかった。IBSにおけるFMTの効果に関するエビデンスの確実性は、全体的に非常に低かった。エビデンスプロファイルは表4に含まれている。補足表24は、GRADEのエビデンスから判断枠組みへの判断をまとめたものである。
表4推奨度、評価、開発、および評価エビデンスプロファイル： 過敏性腸症候群の治療における糞便微生物叢移植と、糞便微生物叢移植なしとの比較
確実性の評価 患者数(%) 効果 確実性 重要性
研究数 研究デザイン 偏りのリスク 非一貫性 間接性 不正確さ その他の考慮事項 FMTなし FMTなし 相対的（95％CI） 絶対的（95％CI）
FDA反応（追跡調査：平均12週）
 1 無作為化試験 深刻ではない 深刻ではない 極めて深刻a なし 66/109 (60.6) 9/55 (16.4) RR, 3.70 (2.00-6.85) 442人/1000人増加 (164人増加から957人増加)

非常に低い Critical
IBS-QoLが12ポイント以上改善した （追跡調査：平均12週）
 1 無作為化試験 深刻ではない 深刻ではない 極めて深刻b なし 65/109 (59.6) 4/55 (7.3) RR, 8.2 (3.2-21.3) 1000人当たり524人増 (160人増から1000人増) ‚◯◯◯ ‚◯◯◯ ‚◯◯◯ ‚

非常に低い 重大
重篤な有害事象（追跡調査：範囲4-52週）
 8 無作為化試験 重大でない 重大でない 非常に深刻c なし 2/268 (0.7) 0/193 (0.0) RR, 2.20 (0.24-20.55) 7件/1000件増加 (3件減少から18件増加)d ‚◯ ‚◯ ‚◯ ‚◯ ‚◯

低クリティカル
IBSSSが50点以上改善した (追跡調査：平均12週)
 6 無作為化試験 重大でない 重大でない 非常に重大である なし 177/264 (67.0) 88/187 (47.1) RR, 1.16 (0.67-2.51) 1000人当たり75人増加 (155人減から711人増) ȁ◯◯◯ ȁ◯◯◯ ȁ◯◯◯ ȁ

非常に低い 重要
IBSSSの変化（追跡調査： 平均12週）
 8 無作為化試験 重大でない 重大でない 非常に重大である なし 284 211 - MD 18.19ポイント低下 (65.8ポイント低下～29.4ポイント上昇) ȁ◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯◯

非常に低い 重要
IBS-QoLの変化（追跡調査：平均12週間）
 6 無作為化試験 重篤ではない 重篤ではない 非常に重篤j なし 237 161 - MD 5.06点高値 (5.04点低値～15.15点高値) ȁ ◯◯ ◯ 非常に低値

非常に低い 重要
IBS-QoL, Irritable Bowel Syndrome Quality of Life; IBSSS, Irritable Bowel Severity Scoring System; MD, 平均差; RR, リスク比。
a 効果の絶対推定値の下限は些細な効果を示し、上限は大きな効果を示すため、極めて重大な不正確さを示すとして評価を下げた。RR信頼区間の上限と下限の比は3.4であり、サンプルサイズは最適な情報量にはほど遠い。
b 効果の絶対推定値の下限は些細な効果を示し、上限は大きな効果を示すため、極めて重大な不正確さを示すとして評価を下げた。CI上限と下限の比は6.7であり、サンプルサイズが最適な情報量を満たしているとは言い難い。
c 点推定値は有害性を示しているが、CIは有害性と有益性の可能性を含んでいる。また、RRのCIは非常に広く、最適な情報量を満たしていないことを示している。
d FMTなし群ではイベントがなかったため、絶対効果は手動で計算した。
e I2は85％であり、研究結果に一貫性がない。
f 点推定値は些細な有益性を示しているが、CIは有害性の可能性と実質的な有益性の可能性を含んでいる。
g I2は89％で、いくつかの研究は実質的な改善を示し（El-Salhyら118、Linら11）、いくつかの研究は差を示さず、いくつかの研究は悪化を示した（Mazzawiら127、Halkjaerら121）。
h 点推定値は些細なベネフィットを示しているが、CIは実質的に重要なベネフィットの可能性を含んでいる。また、参加者の総数は495人であり、小さな効果を観察するのに必要な最適な情報量より少ない。
i I2は82％であり、1つの研究は重要な改善を示し（El Salhy et al）、1つの研究は悪化を示し（Lin et al）、ほとんどの研究は差を示さなかった。
j点推定値は些細な有益性を示しているが、CIは有害性の可能性と実質的な有益性の可能性を含んでいる。総患者数は398人で、これは小さな効果を観察するのに必要な最適な情報量の50％である。
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考察
IBSは、便のパターン、頻度、形の変化に伴う腹痛の再発を特徴とする、非常に有病率の高い疾患である130。IBSの病態生理学は、腸の運動障害にとどまらず、腸内細菌異常症や腸-脳の相互作用の乱れにも及んでいることが認識されつつある。IBSの病態生理学は、腸管運動障害にとどまらず、腸内 生体機能障害や腸と脳の相互作用の乱れにも及んでいることが 明らかになりつつある。安全ではあるが、従来のFMTはIBS患者の症状の重症度やQOLを改善しなかった。単一試験では、ドナーFMTを受ける群に無作為に割り付けられた患者は、対照群と比較して症状が緩和したことが示唆されたが、この所見は他の試験では再現されなかった。全体的なCoEは非常に低かった。
IBS患者におけるFMTを扱ったガイドラインはほとんどない。American College of Gastroenterologyとイタリアのガイドラインでは、IBS症状の治療にFMTを使用しないよう推奨している131,132。British Society of Gastroenterologyのガイドラインでは、IBS患者におけるFMTについて言及されているが、エビデンス不足のため推奨はされていない133。
今後の方向性
IBSは、複雑な病態生理を有する不均一な疾患である。症状の表現型や特定の細菌または代謝プロフィールに基づくIBS患者の特定のサブセットが、FMTの恩恵を受ける可能性は十分にある。今後の研究では、より大規模で選択された集団を対象とし、CDIとUCの前節で概説した因子を研究デザインに考慮し、FMTがこれらの効果をどのように媒介するかをよりよく理解するためのメカニズム研究を組み入れるべきである。IBSにおける多様なディスバイオーシスは、FMT、ひいてはIBSに特化した糞便微生物叢に基づく治療の研究において、よりよく分類され、考慮される必要がある。大腸通過時間が糞便微生物叢サンプルに与える影響を考慮し、可能であれば大腸粘膜生検を用いて生着率を評価すべきである。FDAのレスポンダーエンドポイントを含む試験は1件のみであった。試験は、IBSのFDA複合エンドポイントを含み、有効な患者報告アウトカム指標を組み入れ、菌の生着が陽性反応につながるかどうかを決定し、さらに耐久性のある転帰のための最適なFMTプロトコルを決定すべきである。
本ガイドラインの更新計画
本ガイドラインは、新しいデータが入手可能になった時点で、3～5年後に更新される予定である。
謝辞
本ガイドラインの作成にあたり、患者の視点を共有してくれた患者代表のAmanda Kabage氏、Jessica R. Allegretti博士、Simon M. D. Baunwall博士、Monika Fischer博士、Christian L. Hvas博士に感謝する。Hvas博士には、ガイドラインパネルに未発表または公表済みのデータを提供していただいた（または提供しようと努めていただいた）。Lin Chang博士とOlafur Palsson博士には、IBSの臨床的に重要な最小限の違いの閾値について助言をいただいた。
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脚注
利益相反 本ガイドラインのパネルは、本ガイドラインが開始される前およびガイドラインの作成過程を通じて行われた包括的かつ反復的な審査プロセスにおいて、すべての利益相反を検討した上で選出された。本ガイドラインパネルのメンバーは利益相反を公表していない。著者は利害関係を公表していない。我々は、著者全員をガイドラインパネルのメンバーとみなす。

資金提供 本ガイドラインはAGA研究所から全額資金提供を受けている。Peery博士は、米国国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所（助成金R01 DK132050、R01 DK094738）の支援を受けている。Kelly博士は、米国国立アレルギー・感染症研究所（助成金R24 AI118629）の支援を受けている。Kao博士はCanadian Institutes for Health Research（助成金PJT 168954、JTC 185572）の支援を受けている。Lebwohl博士は、米国国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所（U01 DK136523）から研究助成を受けている。

身分証明書
DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2024.01.008

著作権
© 2024 AGA Institute.
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表
表1推奨と実施上の考慮事項の要旨
表2推奨の格付け、評価、開発、および評価エビデンスプロファイル： 免疫不全患者におけるクロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）感染症の再発治療に対する便内細菌叢に基づく治療と便内細菌叢に基づく治療なしの比較
表3推奨度、評価、開発、および評価のエビデンスプロファイル： 潰瘍性大腸炎における寛解導入のための糞便微生物叢移植と、糞便微生物叢移植なしとの比較
表4推奨度、評価、開発、および評価エビデンスプロファイル： 過敏性腸症候群の治療に対する糞便微生物叢移植は、糞便微生物叢移植なしと比較した
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