重症患者における腸内細菌叢異常の病態と治療機会

2024年5月29日 10:44

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腸内微生物
第16巻 2024年 - 第1号
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重症患者における腸内細菌叢異常の病態と治療機会

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2024.2351478

Nicole A ChoORCID Icon,Kathryn Strayer,Breenna Dobson &Braedon McDonaldORCID Icon
論文 2351478｜2024年2月20日受理、2024年4月22日受理、オンライン版公開：2024年5月23日
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https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2351478
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要旨
長年にわたり、重症患者における腸内細菌叢の病的変化が、集中治療室（ICU）における感染症、臓器機能不全、その他の有害転帰の原動力であるという仮説が立てられてきた。現代のマイクロバイオーム手法とマルチオミクスツールの登場により、研究者たちは、腸内の宿主-微生物相互作用を解析することによってこの仮説を検証し、重症患者の病態への寄与をより明確にすることができるようになった。ICU患者を対象とした観察研究により、重症患者においては腸内微生物群集が大きく変化し、α多様性の著しい減少、常在菌の消失、潜在的病原体の拡大を特徴とすることが明らかになっている。ICUにおける腸内細菌異常症のこれらの重要な特徴は、生命を脅かす院内感染などの有害な転帰と関連している。現在の研究では、腸内細菌叢異常症と感染症およびその他の転帰をつなぐ細胞および分子の機序を明らかにし、宿主と微生物の相互作用を治療的に調節する機会を特定することに努めている。本総説では、ICUにおける腸内細菌叢異常症の理解、腸内細菌叢異常症と感染症およびその他の有害転帰との関連機序、ならびに微生物叢を改善する治療法の臨床試験について、重症患者を対象とした研究から得られたエビデンスを総合する。さらに、院内感染や重篤な疾患による他の生命を脅かす合併症と闘うための精密微生物治療の新たな道筋についても議論する。

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はじめに
重症患者は、敗血症、外傷、呼吸不全など、集中治療室（ICU）での生命維持介入を必要とする生命を脅かす病態に罹患している。重症患者はしばしば多臓器不全、極度の生理的ストレス、院内感染に罹患しやすく、これらはすべて死亡率の高いリスクに帰結する（引用1-3）。重要なことは、他の臓器系（心臓血管、肺、腎臓など）の傷害と同様に、腸管の微生物群集も生態学的・機能的に重大な障害を受けるということである。引用5-8 このような腸内細菌叢の異常と有害な転帰との関連から、腸内細菌叢の治療的是正がICUにおける生命維持療法の新たな手段となるのではないかという仮説が提唱されている。引用9 重症患者に対するマイクロバイオーム標的介入法の開発における重要な次のステップは、これらの観察的関連に基づいて、腸内微生物がどのように病態形成に寄与しているのかという因果関係や機序の理解を深め、合理的で効果的な治療標的を同定することである。

重篤な患者は、複数の身体部位にわたって重度の微生物叢異常症を示すが、現在までに最も広く研究されているのは腸である。最近のシステマティックレビューとメタアナリシスにより、重症患者における初期の腸内細菌叢異常症の中核的な特徴が浮き彫りにされた。この特徴は、ビフィドバクテリウム、ブラウチア、フェーカリバクテリウムなど、健常な腸内常在菌である嫌気性細菌の枯渇と、腸球菌科や腸内細菌科などの推定病原体の増殖と過剰発現である。引用6 本総説では、重症患者における腸内細菌叢の顕著な生態学的・機能的変化を要約し、腸内細菌叢異常と院内感染などのICUにおける有害な臨床転帰とを関連付ける機序についての理解における最近の進歩と、これらの機序に関する洞察がどのように治療標的となりうるかを探る。

重症患者における腸内細菌叢異常症
ICU患者の腸内細菌叢は、健常人と比較して極端に組成的・機能的に変化している（図1）。このICUにおける腸内細菌叢異常症の特徴として、アルファ多様性の減少、健常な腸内では豊富な常在菌分類群の減少、病原性を有する生物（病原性微生物）の過剰増殖が挙げられる。Citation10,Citation11対照的に、ICU患者の糞便サンプルのシーケンス解析では、しばしば配列リードの50％以上が、Enterococcus faecium、Escherichia coli、Candida albicans、またはその他の病原性細菌を含む個々の細菌種または真菌種に割り当てられていることが示される。引用12,引用13 重要なことは、重症患者の腸内におけるこのような病原菌の顕著な増殖が、以下に詳述するように、感染症や死亡率の増加などの有害な転帰と直接的および間接的に関連していることである。

図1. 重症患者における腸内細菌叢異常。ICUの腸内細菌叢異常症の特徴として、常在嫌気性菌の消失に伴う群集のα多様性の低下と、病原性細菌の拡大が挙げられる。BioRender.comで作成。

図1. 重症患者における腸内細菌叢異常症。ICUの腸内細菌叢異常症の特徴として、通性嫌気性菌の消失に伴う群集のα多様性の減少、および病原性細菌の拡大が挙げられる。BioRender.comで作成。
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潜在的な病原性細菌の増殖に加えて、ICUにおけるdysbiosisのもう一つの特徴は、健康な腸内コミュニティの常在菌が減少することである。重篤な患者を対象とした研究では、主要な偏性嫌気性菌、特にファーミキューテス（Firmicutes）属およびバクテロイデーテス（Bacteroidetes）属の相対的存在量が減少していることが一貫して認められている。引用15 重篤な疾患では、主要な酪酸産生属であるFaecalibacterium属とSubdoligranulum属の減少が顕著である。引用5,引用16 さらに、免疫調節と栄養吸収の維持に重要な役割を果たす分類群であるBifidobacterium属の減少が複数の研究で報告されており、この属の減少を重症度と組み合わせて解析したところ、医療ICUにおける死亡リスクの増加と関連していた。

ICUにおけるディスバイオージスを特徴づける腸内生態系の顕著な変化と有害な転帰との関連から、重篤な病態に陥った際に腸内におけるこれらの多種の変化を促進する因子を調べる研究が始まっている。最も注目すべきは、腸内微生物群集の変化がICUにおける広域抗生物質の広範な使用に起因していることである。15,165人のICU患者を対象とした感染症と抗生物質投与に関する世界的な点有病率調査の最新版では、患者の79％が抗生物質（予防的または治療的）を投与されていることが示されている。引用17 ICU患者のコホート研究における多変量解析の使用により、全身的な抗菌薬曝露がマイクロバイオータの形成異常を引き起こす重要な変数であることが示唆されている。例えば、敗血症と非敗血症のICU患者を対象とした前向き観察研究では、（敗血症患者の）抗生物質投与がマイクロバイオーム組成の変動、SCFAの減少（嫌気性発酵菌の減少によるものとされる）、真菌負荷の増加と関連していることが明らかになった。引用22 全身的な抗生物質治療に加え、「選択的消化管除染」（SDD）を目的とした予防的な抗菌・抗真菌剤投与も一部の地域では行われているが、これについては後述する。しかし、腸内細菌叢の異常は抗菌薬による治療を受けていない患者（神経学的救急疾患、外傷、その他の非感染性診断で入院した患者など）でも観察されること、また、抗生物質による治療前のICU来室時（多くの場合、発症からわずか数時間以内）に多くの患者で病的な細菌叢の異常が報告されていることに注意することが重要である。引用5,引用9,引用23-26 したがって、積極的な抗菌薬曝露がICUにおける腸内細菌異常に寄与していることは確かであるが、このような患者集団における微生物群集の極端なシフトには、さらに別の要因があることは明らかである。

抗生物質に加え、重症患者は腸内細菌に影響を及ぼし、腸内細菌叢の形成不全の一因となりうるさまざまな介入にさらされている。例えば、プロトンポンプ阻害薬（PPI）などの薬物による胃酸抑制は、機械的人工呼吸患者における胃潰瘍予防に広く用いられている。PPI療法による上部消化管pHの変化は、微生物叢の変化を誘発することが知られており、これらの薬剤の使用は、C. difficile感染や人工呼吸器関連肺炎（VAP）など、ディスバイオーシス関連の合併症の発生率の上昇と関連している。ICUでは、多くの患者が無栄養の期間を経験する一方で、もっぱら静脈栄養を受けている患者もいる。さらに、ICUにおける経腸栄養は、胃管を通して部分的に消化された粉ミルクの形で投与されるため、通常とはかけ離れている。侵襲的な器具の存在や、病原体（およびその他の微生物）を獲得しやすいICU環境と相まって、これらの宿主外来因子は腸内微生物に大きな選択圧を与え、ICUのディスバイオシスの一因となっている（図2）。

図2. 重症患者におけるdysbiosisの要因。宿主の内因的要因（循環性ショック、全身性アシドーシス、粘膜血流の変化、炎症、その他）、宿主の外因的影響（抗生物質、栄養変化、薬物、侵襲的器具、その他）を含む複数の要因が、重症時の腸内微生物生態系で観察される重大なシフトに寄与している。BioRender.comで作成。

図2. 重症患者におけるディスバイオーシスの要因。宿主の内因的要因（循環性ショック、全身性アシドーシス、粘膜血流の変化、炎症、その他）、宿主の外因的影響（抗生物質、栄養の変化、薬物、侵襲的器具、その他）を含む、重症時に観察される腸内微生物生態系の著しい変化には複数の要因が関与している。BioRender.comで作成。
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重篤な疾患中には、腸内細菌異常症の原因となるさまざまな宿主内的要因も存在する。消化管運動障害はICU患者の最大70％にみられ、運動障害（消化管通過障害（IGT）、イレウス、急性大腸仮閉塞）から下痢までのスペクトラムとして現れる。ICUで消化管運動障害を発症する危険因子としては、敗血症、機械的人工呼吸、血管圧亢進薬、オピオイド、抗コリン薬の使用などがある。引用29 運動障害と通過時間の低下は、小腸細菌過剰増殖（SIBO）症候群を引き起こす可能性がある。 Citation32,Citation33 腸管以外にも、重症患者における全身的な生理学的錯乱は細菌群集に重要な影響を及ぼす可能性がある。重篤な疾患に伴う全身性の炎症は腸の微小環境にも影響を及ぼす可能性があり、動物モデルにおける腸粘膜の炎症は、腸内細菌科などの病原菌の過剰増殖に対して選択的優位性をもたらすことが示されている。

最後に、宿主-微生物間の相互作用とは別に、微生物-微生物間の相互作用の変化がICUのdysbiosisに寄与していると考えられる。特に、コロニー形成抵抗性（colonization resistance：CR）メカニズムの破綻が、重症患者における病原菌の増殖に寄与しているという仮説がある。実際、豊富な前臨床試験から、腸内細菌の増殖に拮抗するSCFAの産生、内腔pHの低下、嫌気性菌叢の維持、および炎症の抑制を通じて、腸内細菌の抑制に嫌気性発酵菌が重要な役割を果たしていることが明らかになっている。引用37-39 実際、重症患者を対象とした最近の研究では、抗アネローブ抗生物質による治療が腸内腸内細菌科細菌の増殖と関連していることが明らかになった。例えば、血液悪性腫瘍のために造血幹細胞移植（HSCT）を受けた患者では、抗生物質療法が、院内感染の一般的な原因であるバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）による腸管の過剰増殖と関連している。Citation41,Citation42重症患者のICUマイクロバイオームにおけるCRの特異的メカニズムの役割を明らかにするためには、さらなる研究が必要であるが、これらの興味深い観察結果は、有益な嫌気性菌の再構成とコロニー形成抵抗性の回復を目指した治療戦略が、病原菌の過剰増殖を抑制し、有害な転帰を減らす可能性を示唆している。

重症患者における腸内細菌異常症の結果
引用5,引用7,引用8,引用18 最近、マイクロバイオーム異常症と有害な臨床転帰との関連、すなわち多臓器不全への影響、そしておそらく最も重要なことであろうが、院内感染発症における腸内細菌異常症の役割について、そのメカニズムを理解するための進歩がみられる。このセクションでは、腸内細菌異常症とICUにおける主要な有害転帰（多臓器不全、院内感染など）に関する文献をレビューする。

3.1. 重症患者における腸内細菌異常症と院内感染
腸内細菌異常症と重症患者における致命的な院内感染および有害転帰の発症を関連付ける新たなエビデンスが得られている（図3）。ICUにおける感染リスクには、物理的バリア（血管内カテーテル、膀胱カテーテル、気管内挿管）の破断や免疫防御機能の低下など複数の要因が関与しているが、最近の研究では腸内細菌叢が院内感染の推定的な発生源および推進因子として注目されている。観察研究では、アルファ多様性の減少などの群集指標や二次感染のリスクに関連する特定の分類群など、腸内生態系の変化と院内感染との関連性が報告されている。このセクションでは、腸内細菌叢異常症とICUにおける感染症を関連付けるメカニズムに関する新たなエビデンスについて述べる。

図3. 重症患者における腸内細菌叢異常と院内感染とを関連付けるメカニズム。常在嫌気性菌の減少は、腸管バリアの完全性の破壊、および病原性細菌に対するコロニー形成抵抗性の低下に寄与する。病原性細菌（例えば、腸内細菌科）の拡大は、上皮バリアの完全性の障害および全身性免疫機能障害と相まって、（転移して播種することによる）腸内病原性細菌だけでなく、全身性免疫防御の障害による他の病原体による侵襲性感染の発症を可能にする。BioRender.comで作成。

図3. 腸内細菌叢異常と重症患者における院内感染との関連メカニズム。常在嫌気性菌の消失は、腸管バリアーの完全性の破壊、および病原性細菌に対するコロニー形成抵抗性の低下に寄与する。病原性細菌（例えば、腸内細菌科）の拡大は、上皮バリアの完全性の障害および全身性免疫機能障害と相まって、（転移して播種することによる）腸内病原性細菌だけでなく、全身性免疫防御の障害による他の病原体による侵襲性感染の発症を可能にする。BioRender.comで作成。
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ICUにおける病原体リザーバーとしての腸-上述のように、ICUの腸内細菌叢の特徴的な特徴は、通常、健康な腸内では存在量が少ないか、あるいは存在しない潜在的病原性細菌が過剰に存在することである。数十年前から、ICU患者の腸内を支配する病原微生物と、感染部位から培養される病原微生物（最も一般的なのは、人工呼吸中の患者の肺感染症（VAP）および/または血流感染症）の微生物学との間には、顕著な重複があることが認められている。引用1,引用44-46 この患者集団における培養非依存的解析法の適用により、ICU患者における微生物生態の大きな変化の中で、腸内の特定の病原細菌分類群の存在および／または優位性が、腸外感染症の発生率の高さと関連していることが確認された。Citation25,Citation40,Citation47-52これらの知見は、重症患者における微生物叢の異常が、部分的には腸内の病原体リザーバーの出現を通じて、院内感染の一因となっていることを示唆している。腸管バリアの完全性の破壊と免疫防御の調節障害に反応して、この病原体貯蔵庫が腸管から移動し、他の体内部位に播種して侵襲性感染症を引き起こす可能性がある。病原体全体の移動と播種に加えて、腸内細菌叢の異常と透過性は、全身性炎症と末端臓器障害を悪化させる微生物産物や代謝産物の移動を通じて、全身性臓器障害と機能不全の一因となる可能性がある。

全身感染の経路として、病原体が腸管内腔から血液やリンパ管に移行することは、動物モデルで十分に証明されている。ヒトにおいて、全身感染（血流感染や肺炎など）の原因として腸管移行を立証することは、はるかに複雑で骨の折れる作業である。このことは、造血幹細胞移植（HSCT）を受けた血液悪性腫瘍患者において初期に証明されている。同種造血幹細胞移植の移植前条件付けレジメンには、放射線療法、化学療法、抗生物質が含まれることが多く、宿主免疫の抑制、粘膜バリア障害、腸内細菌異常症を引き起こし、最終的に血流感染症（BSI）のリスクが高くなる。 Citation40,Citation41,Citation56造血幹細胞移植患者における腸内細菌叢とBSI病原体の組み合わせの解析から、腸球菌による腸内支配（これらの研究では相対存在率が少なくとも30％と定義）はバンコマイシン耐性腸球菌菌血症のリスクを9倍増加させることと関連していることが明らかになった。Citation40大腸菌、クレブシエラ属菌、エンテロバクター属菌、ステノトロフォモナス属菌などのグラム陰性病原体による腸内支配については、BSIとのさらに強い関連が報告されている、ステノトロフォモナス属菌これらのデータから、造血幹細胞移植患者におけるBSIは、同菌の腸内過剰増殖に先行している可能性が示唆され、腸内細菌異常症と院内感染とを結びつける原因機序として転座を示す間接的な証拠となっている。引用57 重症のCOVID-19患者（50％以上がICUに入室）を対象とした研究では、血流感染症患者では、Faecalibacterium prauznitziiの減少とともに、腸内細菌の同属菌の濃縮がみられたことから、COVID-19における二次的な血流感染症も、腸からの病原菌の移行と関連している可能性が示唆された。引用50 腸内細菌叢異常と血流感染症との因果関係をさらに明確にするために、複数の研究がメタゲノム菌株追跡アプローチを用いて丹念な分子検出作業を行い、BSI病原体が（ICU環境などの他の潜在的な感染源ではなく）腸内細菌叢に由来することを説得力を持って証明している。Tamburini氏らは、血流感染症を有する造血幹細胞移植レシピエントにおいて、バイオインフォマティックなStrainSifterツールを開発し、大腸菌および肺炎桿菌による血流感染症は、患者の腸内細菌叢が感染源である可能性が高いことを実証した。引用48 さらに、血流感染症を発症した重症の新生児を対象とした最近の研究では、半数以上の患者が感染前の腸内細菌叢に同一（またはほぼ同一）の病原体株を保有しており、ゲノムの類似性は20塩基未満の差であった。引用51 感染病原体と腸内由来MAGのこれらの厳密な塩基レベルの比較は、急性疾患および重症患者における血流感染症の一部が、腸内細菌叢から血流への病原体の移行に由来することを示す最良の証拠となった。

血液中の病原体を追跡することは方法論的に困難であるが、単一微生物であることが多く、論理的かつ直接的な解剖学的転流経路を持つ血流感染症では、より容易に行うことができる。これとは対照的に、肺の肺炎のような他の院内感染症では、より複雑な微生物学が要求されるため、病原体の発生源として腸を直接結びつけることはより困難である。実際、院内肺炎や人工呼吸器関連肺炎の臨床微生物学から、典型的な腸関連病原体であるグラム陰性病原体が重要な役割を果たしていることが明らかになっている1。複数の研究が、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者と同様に、院内肺炎を発症した患者においても、肺微生物叢に腸管由来と思われる微生物が蓄積していることを報告している。 Citation58,Citation61実際、この腸-肺軸は、肺感染症（VAP、さらに後述）のリスク低減を目的とした腸内細菌叢の改変に関する大規模ランダム化比較試験に影響を及ぼしている。Citation62 注目すべきは、人工呼吸を受けた患者における気道内細菌叢の異常と、下部消化管の微生物ではなく、口腔咽頭微生物の微小（またはマクロ）誤嚥とを関連付けるエビデンスも数多く存在することである。引用63-65 機械的人工呼吸を受けた患者の気道分泌物から得られたマイクロバイオーム配列データの最近の患者レベルのメタアナリシスでは、院内肺炎を発症した患者とそうでない患者の気道マイクロバイオームにおいて、Enterococcus属、Bacteroides属、Faecalibacterium属を含む多くの腸管関連属を含む、豊富な分類群の違いが明らかになった。引用58 しかし、肺炎を予測する因子の機械学習による選択では、特定の病原体の濃縮ではなく、呼吸器系マイクロバイオームの中心的メンバー（連鎖球菌、Veillonella）の減少が肺炎の予測因子として同定された。引用58 全体として、院内肺炎における腸と肺の関係の根底にあるメカニズムを明らかにするためには、肺の複雑な微生物学に関するさらなる研究が必要である。

腸内を潜在的な病原体の貯蔵庫に変える分類学的シフトに加え、重症患者における微生物叢の異常は、抗生物質耐性菌の蓄積や、それに続く抗菌薬耐性（AMR）病原体による感染のリスクにもつながる可能性がある。 Citation66,Citation67多くの研究が、高度薬剤耐性菌による感染が、抗生物質感受性菌による感染と比較してICU死亡率の上昇と関連していることを明らかにしている、特に、ESKAPE（腸球菌属、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、A. baumannii、緑膿菌、大腸菌）と口語で呼ばれる、強毒性で抗生物質耐性の病原体による感染症は、経済的負担、死亡率、罹患率が高いことに加えて、世界的に院内感染の主な原因となっている。引用71 抗菌薬、特に嫌気性菌に対して活性のある抗菌薬への曝露は、抗生物質耐性病原体の拡大を促進することが示されている。引用72,引用73 抗菌薬による通性嫌気性菌の抑制は、微生物-微生物間のコロニー形成抵抗性機構を失わせるだけでなく、腸球菌のようなグラム陽性病原体を寄せ付けない腸管C型レクチンRegIII_l263の制御低下などの宿主-微生物相互作用も失わせる。例えば、予防的な経腸的抗菌薬投与（選択的消化管除染、SDD）を受けた患者を対象とした研究では、AMR遺伝子の存在量はSDDを受けていない患者と差がないことが明らかになった。例えば、無菌マウスと無菌マウスを用いた最近の研究から、AMR菌は抗生物質の選択圧とは無関係に、腸内でコロニー形成に有利である可能性が明らかになった。例えば、無菌マウスに2種類の大腸菌（一方は広範な薬剤耐性、もう一方はそうでない）をコロニー形成させたところ、AMR大腸菌は、抗生物質を投与していない状態で、非耐性大腸菌を駆逐して優勢になった。全体として、ICU患者の腸内不衛生は病原体の貯蔵庫を形成するだけでなく、病原性や薬剤耐性菌の蓄積を引き起こし、ICUにおける院内感染の高い発生率、罹患率、死亡率の一因となっている。

重症患者における病的微生物-免疫相互作用と感染症-ICUにおける感染症のほとんどは原型的な腸関連微生物によるものであるが、腸の過剰増殖と感染病原体との間には必ずしも明確で直接的な関係があるとは限らない。さらに、ICU患者は腸内病原体以外にもさまざまな病原体に感染しやすく、ICU患者の感染微生物の多くは健康な人では侵襲性疾患を引き起こさない（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、腸球菌、カンジダ属など）。実際、重症患者では自然免疫と適応免疫の両方に広範な異常が観察されており、院内感染に罹患しやすくなる一因となっていることが知られている。

引用81 さらに、動物モデルでは、腸内細菌異常症が腸の局所的および全身的な抗病原菌免疫防御機構に有害な影響を及ぼすことが立証されており、このことは感染症および敗血症のマウスモデルにおける生存率の低下と関連している。引用82,引用83 ヒトにおいても、腸内細菌叢の組成が末梢血単核球によるサイトカイン応答を調節し、造血幹細胞移植後の免疫再構築を誘導するという証拠を含む、画期的な観察研究によって、腸内細菌叢と全身性免疫との間の重要な相互作用が同定されている。 Citation85重症患者において、微生物と免疫の相互作用を縦断的に解析したところ、腸内腸内細菌叢の濃縮が多様な病原体による感染リスクの上昇と関連していることが同定された。Citation9さらに、これらの患者における血液免疫プロファイルの単一細胞解析から、腸内細菌叢の濃縮が、未熟な好中球の機能低下など、自然免疫防御機構の調節異常と関連していることが判明した。引用9 このような知見は、微生物叢と免疫系が「メタシステム」として機能的に結合していること、そして重症患者においてこの相互に関連するメタシステムに異常が生じると、患者は複数の身体区画において多様な病原体に感染しやすくなることを示唆している。

3.2. 重症患者におけるディスバイオシスと末端臓器機能障害
感染症に加えて、腸内ディスバイオーシスは、腸管および腸管外の臓器機能障害に寄与すると考えられていることから、ICUにおける有害な転帰に関連している。多臓器不全症候群（MODS）とは、臨床的介入（呼吸不全に対する機械的人工呼吸、心血管系不全に対する循環補助、腎不全に対する血液透析、消化管不全に対する非経口栄養など）を必要とする2つ以上の臓器系の不全と定義され、重症疾患の一般的かつ致命的な結果である。この仮説は当初、ICU患者における腸管透過性の亢進が多臓器機能不全症候群（MODS）と関連し、実際にそれに先行するという証拠に基づいていた。引用83 現代のマイクロバイオーム科学の時代においては、腸内微生物と腸管外臓器との間には、複数の細胞的・分子的な情報伝達軸が存在することが理解されている。以下では、呼吸不全（急性呼吸窮迫症候群、ARDS）および急性神経機能障害（せん妄／脳症）を最もよく研究されている臓器系として取り上げ、重症患者における主要な臓器機能障害症候群における腸内細菌異常症の役割に関する最近の進歩を紹介する。

呼吸不全とARDS-腸内細菌叢と急性および慢性の肺疾患との関連については、腸-肺軸（gut-lung axis）と呼ばれ、多くの研究が行われている。Citation89 重症疾患では、腸-肺軸に関する研究の多くが、人工呼吸器関連肺炎（VAP）と同様に、腸内微生物と急性呼吸窮迫症候群（ARDS、敗血症、外傷などICUでよくみられる多くの疾患によって発症する急性肺障害およびガス交換不全の症候群）との関連に焦点を当てている。腸-肺軸については、最近、他の研究者によって詳細に検討されているので、ここでは、重症時の肺機能障害における腸内細菌叢の役割を強調するために、簡単に要約するにとどめる。DicksonらによるマウスモデルとICU患者サンプルの両方を用いた画期的な研究により、ARDSにおける肺微生物叢は腸内細菌（病原体を含む）で濃縮され、これが肺の炎症と損傷の伝播に寄与していることが示された。 Citation1 重篤な疾患において腸内細菌が肺に濃縮される正確な経路や機序は不完全にしか解明されていないが、上部消化管内容物の誤嚥、血行性播種、病原細菌のコロニー形成を促進する気道微小環境の変化（炎症、粘液の変化など）などが考えられるCitation90 重要なことは、気道にはARDSやVAP患者では著しく破壊される恒常性微生物叢が存在することである。Montassierらは最近、ICUのARDS患者に特徴的な肺マイクロバイオームのシグネチャーを特徴付け、ブドウ球菌、ラルストニア菌、腸球菌の存在がARDSの最良の予測因子であることを明らかにした。

せん妄-せん妄は、変動する錯乱や認知障害として現れる急性神経機能障害の非特異的状態である。ICUでは、せん妄は死亡率の増加、人工呼吸および入院期間の延長、生存者における長期的な認知機能障害と関連している。Citation94さらに、腸内細菌科細菌は意識障害およびせん妄の重症度と関連していた。Citation94重症患者における腸脳軸を調べた研究は限られているが、腸内細菌異常症および急性神経機能障害の潜在的影響に光を当てる興味深い臨床例は、肝硬変に伴う急性せん妄である肝性脳症（HE）である。肝硬変患者の腸内にウレアーゼ産生菌が過剰に存在することを特徴とする腸内細菌異常症は、アンモニアの過剰産生を引き起こし、それが血流に流出して高アンモニア血症状態を引き起こすと考えられている。引用95 アンモニア（およびおそらく他の腸内細菌由来の一次代謝産物または二次代謝産物）は血液脳関門を通過する可能性があり、その結果、神経細胞の機能障害と脳浮腫を引き起こす。引用96 興味深いことに、HEの治療は、非吸収性抗生物質であるリファキシミンと非吸収性二糖類であるラクツロースの投与によって、腸内細菌叢に向けられる。肝性脳症の例から、腸内細菌異常と譫妄との間に、治療標的となりうる説得力のある関連性が示され、ICUにおける他の形態の譫妄も、病的な腸脳コミュニケーションに根ざしたものであり、微生物叢を調節する治療が適応となりうる可能性が提起された。

肺と脳における臓器機能障害に加えて、腸内細菌異常症は急性腎障害、引用97,引用98 急性および慢性肝障害、引用99,引用100 凝固障害（細菌性ビタミンK産生に対する腸内細菌異常症の影響による）、引用101および血液学的異常の重症度と関連している。しかし、多臓器機能不全に対する微生物叢の寄与の根底にある機序を明らかにし、治療的介入を合理化するためには、さらなる研究が必要である。

重症患者における微生物に的を絞った介入
ICUのディスバイオシスと院内感染などの有害転帰を関連付けるエビデンスと腸内細菌叢の治療的可鍛性から、重症患者における治療補助としての微生物叢の改変に大きな関心が集まっている。抗菌薬による病原体リザーバーの減少を目的とした治療から、プロバイオティクスや糞便移植による「正常な」常在菌の再構成を目的とした治療まで、複数の戦略が臨床試験で研究されてきた。注目すべきは、ほとんどのエビデンスが微生物叢を院内感染などの有害転帰の近接因子（または発生源）と位置づけていることから、これまでのICUにおける微生物叢介入は、その大部分が予防的（すなわち、感染症やその他の有害転帰に対する予防として早期に患者に投与される）なものであったことである。以下では、重症のヒトを対象に研究されてきたマイクロバイオーム標的治療法のエビデンスを要約し（臨床試験データ全体の詳細な系統的レビューは本レビューの範囲外である）、その後、現在の研究ギャップと、ICUにおけるマイクロバイオーム科学を精密微生物治療法へと発展させるための戦略について考察する。

4.1. 抗微生物薬による腸内病原体リザーバーの標的化
腸内細菌叢の変化が重症患者における病原体リザーバーであることを示唆する証拠から、抗菌薬による腸内の「汚染除去」がICUにおける感染と死亡を減少させるのではないかという仮説が導かれた。この仮説を検証するために、ポリミキシンB、コリスチン、トブラマイシン、ネオマイシンなどの吸収の少ない（生物学的利用能の低い）抗菌薬と抗真菌薬（アムホテリシンB）を経腸投与し、セフォタキシムを短期間静注したカクテルの試験が行われた。経腸薬の全身吸収が少ないことから、この方法は「選択的消化管除染」（SDD）と呼ばれるが、全身性の抗菌薬も一般的に使用されることから、消化管以外にも影響があると考えられる。SDDを受けているICU患者の微生物叢解析によると、この治療により腸内の大腸菌やカンジダなどの病原性細菌は減少するが、同時にClostridiumクラスターIV、XIVa、F. prausnitziiなどの酪酸産生菌を含む常在菌が減少することが示されている。引用104,引用105 オーストラリアのICUにおけるSDDの最近の大規模ランダム化比較試験では、主要転帰である90日死亡率は標準治療と比較して差がなかったが、菌血症の減少と培養可能な薬剤耐性菌の減少がみられたと報告されている。興味深いことに、SDDとAMRのリスクに関する理論的な懸念にもかかわらず、試験データによると、SDDはAMR病原体のコロニー形成率や感染率を増加させないようであり、逆にAMR感染の減少に関連する可能性があることが判明しているCitation106-108。腸管に加えて、口腔咽頭管における微生物コロニー形成者の抗菌薬媒介による調節（選択的口腔咽頭除染、SOD）も評価されており、別の論文でレビューされている。引用105 SDDとSODの直接比較では、病院およびICUでの生存率に関して消化管除染の優位性が示されている。

SDDにより院内感染が減少することを示すエビデンスは、ICU患者の全身感染を引き起こす腸内細菌叢の役割を強調している。興味深いことに、腸以外の予防的抗菌薬療法もICU獲得感染を減少させることが示されている。引用110 アミカシンの吸入が肺炎を減少させる根本的なメカニズム（例えば、肺内の特定の病原体の抑制）や肺微生物叢への影響については評価されておらず、今後の研究に興味深い問題を提起している。全体として、抗生物質治療によって微生物叢の病原体リザーバーを減少させることは、ICUにおける臨床転帰を改善する可能性があり、今後の研究の課題は、現在の比較的広範な抗菌薬アプローチを、有益と思われる常在菌を排除したり薬剤耐性を促進したりすることなく、病原体を標的とする精密戦略へと改良することである。

4.2. プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクスによる腸内常在菌の再増殖
ICU患者の腸内では、コアとなる常在細菌、特に嫌気性発酵菌が減少していることが一貫して確認されたため、特定の常在細菌を再増殖させることを目的とした臨床的介入が行われるようになった。メカニズム的には、コアとなる常在菌を回復させることで、病原体に対するコロニー形成抵抗性を再確立することにより、腸内病原体リザーバーの両方を標的とすることができ、また感染に対する宿主の防御を助ける恒常的な微生物-免疫相互作用を回復させる可能性もある。残念ながら、ランダム化比較試験におけるプロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクスの臨床応用は著しく不均一であり（プロバイオティクス菌株やプレバイオティクス繊維の製剤、用量、スケジュールが多様である）、その結果、有効性が明確でないため、ICUにおける日常臨床への応用が制限されている。したがって、驚くにはあたらないが、最も大規模な試験のほとんどが、これらの介入は成人患者の臨床転帰を改善しないことを明らかにしている。例えば、重症患者におけるプロバイオティクス療法に関するこれまでで最大のランダム化比較試験では、ラクトバチルス・ラムノサスGGの経腸連日投与とプラセボとの比較試験が行われ、院内肺炎の発生率、その他の感染症および生存率に差は認められなかった。微生物と免疫のコミュニケーションを媒介する分子メカニズムや、重症患者における腸内のコロニー形成抵抗性低下のメカニズムがより詳細に理解されれば、これらの患者における主要な役割により臨床的利益をもたらす可能性の高い特定の菌種（または合理的に設計されたコンソーシアム）が明らかになるかもしれない。さらに、傷つきやすく免疫力が低下したICU患者に生きた微生物を投与することには、安全性に関する未解決の懸念があり、ラクトバチルス属のプロバイオティクスで治療した522人中6人にラクトバチルス菌血症が認められたという最近の報告で強調されている。

生きたプロバイオティクス細菌で腸内を再増殖させることに加えて、研究者らは有益と思われる細菌の増殖と機能を刺激するプレバイオティクスの影響も評価し始めている。ICU患者の前向きコホートから得られた観察データによると、水溶性食物繊維を摂取した患者は急性疾患が少なく、広域抗生物質を投与される可能性も低かった。引用116 ストレプトコッカス属、ラクトバチルス属、ビフィドバクテリウム属の7種類の微生物からなるコンソーシアムとフラクトオリゴ糖からなるシンバイオティクス療法は、プラセボと比較して血清内毒素レベルと好中球：リンパ球比を有意に減少させた。引用117 プレバイオティクス療法とシンバイオティクス療法が臨床転帰に及ぼす影響は、複数の比較的小規模なランダム化比較試験で評価されており、55のRCTのシステマティックレビューとメタアナリシスでは、院内感染の転帰に関しては、シンバイオティクス療法がプレバイオティクス単独療法よりも優れている可能性が高いことが明らかになった。引用112 しかし、プレバイオティクスとシンバイオティクスの治療が転帰にさまざまな効果をもたらすことを示すエビデンスはなかった。

4.3. 糞便微生物叢移植
重症患者にFMTを用いた研究は、症例報告やシリーズものに限られており、バイアスの影響を大きく受けやすい。多臓器疾患を有する重症患者に対するFMTの限られた症例では、数日以内に発熱と全身性炎症反応が軽減し、下痢が直ちに改善するなど、レシピエントの劇的な臨床的改善が報告されている。引用118-121 難治性の抗生物質関連下痢に対してレスキューFMTを受けた18人のICU患者のケースシリーズでは、15人中13人の患者で下痢の改善がみられたと報告されている引用122 ICU患者の腸（および他の臓器）の微生物群集に対するFMTの生物学的影響は、まだ検討されていない。また、重症患者や免疫不全患者におけるFMTの安全性に関する懸念に対処することも今後の研究にとって重要であろう。これは、FMTに関連して薬剤耐性病原体による感染が最近報告され、注目されていることからも明らかである。引用123 DeFilippらは、FMT試験に登録された免疫不全患者2人が、原因である可能性が高い同じドナーの便にさかのぼることができた広域β-ラクタマーゼ産生大腸菌による菌血症（1人は致死的）を発症したことを確認した。例えば、急性移植片対宿主病で感染症罹患率の高い造血幹細胞移植レシピエント22人のコホートにおいて、宿主およびドナーの微生物叢ならびに感染病原体のメタゲノム解析を行ったところ、感染症がドナーの便に由来することを示す証拠は見つからなかった。引用124 しかし、急性および重症患者における腸管透過性および内因性の宿主由来病原体の移行に対するFMTの影響は、まだ明らかにされていない。総じて、FMTはICUではまだ非常にまれであり、この患者集団におけるFMTの潜在的役割は不明である。

今後の研究課題
近年、刺激的でインパクトのある研究が出現しているにもかかわらず、ICUマイクロバイオームについてはまだ多くのことが解明されていない。これまでのICUマイクロバイオーム研究のほとんどが細菌群集に焦点を当てたものであったが、真菌類やウイルスなどの他の微生物群が腸内生態系において重要な役割を果たしていること、また微生物-宿主相互作用において十分に認識されていない貢献をしていることが明らかになりつつある。Haakたちは、細菌と真菌のマーカー遺伝子配列決定（それぞれ16S遺伝子とITS1遺伝子）とウイルス探索cDNA-増幅断片長多型次世代シーケンシング（VIDISCA-NGS）を組み合わせて、33人の重症患者のマルチキングドメイン構成を明らかにした。 Citation22彼らは、ブドウ球菌、腸球菌、クレブシエラ、エシェリヒア、エンテロバクターなどの病原性細菌が、カンジダ、アスペルギルス、デバリオマイセスなどの真菌、およびこれらの細菌を標的とするバクテリオファージと共存する傾向があることを発見した。Citation125 COVID-19の重症患者を対象とした最近の研究では、カンジダの過繁殖を特徴とする消化管の真菌性腸内細菌異常症が同定され、この真菌性腸内細菌異常症は、骨髄系前駆細胞の有害なリプログラミングや好中球応答の変化と結びついて肺の炎症を悪化させた。引用126 明らかに、ICUのディスバイオーシスは細菌マイクロバイオーム以外にも及んでいるが、重篤な疾患の病因に対する非細菌性微生物の機能的寄与については、まだ多くの発見が残されている。今後の研究の重要な課題は、ICUにおけるdysbiosisのマルチキンドームエコロジー、キンドーム間の動態、免疫調節異常、感染症、および重症患者におけるその他の転帰におけるそれらの役割について、より深く包括的な理解を深めることである。

ICUマイクロバイオーム研究コミュニティにとってのさらなる課題は、ディスバイオーシスと有害な転帰を関連付ける観察結果を、合理的で的を絞った治療的介入に結びつけることである。ICUにおける微生物叢を標的とした介入を成功させるためには、経験的で非標的的な介入（一般的なプロバイオティクス、広域抗生物質、FMT）から、微生物-宿主相互作用の特定のメディエーターを標的とするメカニズム誘導型アプローチへと移行することが重要な要素となる。そのためには、臨床試験の設定において、微生物叢を標的とした介入のメカニズム的な影響を理解するだけでなく、ディスバイオシスと転帰の関係を媒介する原因メカニズムを定義することにさらに重点を置く必要がある。そのためには、最近、院内感染における重要な微生物と免疫の調節異常の可能性を特定するために用いられたように、患者サンプルを研究する際に統合的なマルチオミクスアプローチが必要になると思われる。引用9 さらに、ヒトのマイクロバイオームを無菌マウスに移植するヒト化グノトビオティックマウスなどの逆翻訳モデルでヒトの研究を補完することは、他の疾患における微生物-宿主相互作用の細胞的・分子的メカニズムを解明するための強力な戦略であることが証明されており、ヒト臨床試験前の標的微生物治療薬の前臨床試験に非常に有用である。引用128 しかし、無菌マウスは従来の飼育マウスに比べて免疫系が著しく変化していることを認識することは重要であり、敗血症のような免疫の要素が大きいヒトの疾患をターゲットとした治療薬の開発においては考慮しなければならない。

最後に、マイクロバイオーム科学をICUにおける効果的な標的療法に応用するためには、個別化マイクロバイオーム医療における複雑な問題、すなわち微生物叢と宿主因子の両方の不均一性に対処する必要がある。ICUにおけるディスバイオーシスの集団/コホートレベルのシグネチャーは出現しているが、ICUにおける個別化マイクロバイオーム療法の探求には、得られた知見を個々の患者に適用する必要がある。そのため、個々の患者レベルでのディスバイオーシスのシグネチャーのさらなる精査と検証が不可欠であり、マイクロバイオーム関連診断法の改善が必要となる。アンプリコンベースやショットガンシーケンスなどの一般的なシーケンシング法は、時間のかかるワークフロー、マルチプレックスデザイン、コストの点から、迅速なポイントオブケア診断には不向きである。目的の微生物を検出するために培養ベースの技術を採用することもできるが、これも時間がかかり、限られた数の微生物しか同定できない。あるいは、次世代ロングリードシーケンス法は比較的費用対効果が高く、迅速なマイクロバイオーム診断に有効な方法である可能性がある。

引用16 年齢、性別、併存疾患、重症の原因となっている基礎診断などの因子は、微生物叢の表現型とともに考慮する必要がある。例えば、生物学的性別などの基本的な患者因子は、微生物治療薬に対する反応に影響を及ぼすような形でマイクロバイオームと相互作用することが知られている。腸内の微生物群集は雌雄で異なることが分かっており、このような性差に基づくマイクロバイオームの違いは、疾患における免疫応答の性的二型性に影響を及ぼす可能性がある。引用131 自己免疫性糖尿病モデルマウスを用いた前臨床研究では、糖尿病の発症率および早期発症率は雄に比べて雌で高いが、この差はGFマウスでは消失することが分かっている。 Citation132,Citation133重篤な疾患では、性差のある臨床転帰が一般的でありCitation134、ICU患者では腸内細菌叢の違いが証明されている。したがって、クリティカルケアという異質な領域における精密微生物治療への個別化アプローチの必要性を受け入れるためには、性別、マイクロバイオーム異常症、疾患発症機序などの重要な患者因子間の関係を明らかにするためのさらなる研究が必要である。

略語一覧
ICU =
集中治療室

AMR =
抗菌薬耐性

CR =
コロニー形成耐性

SDD =
選択的消化管除染

SDD = 選択的口腔咽頭除染
選択的口腔咽頭除染

SCFA =
短鎖脂肪酸

VAP =
人工呼吸器関連肺炎

ARDS =
成人呼吸窮迫症候群

BSI
血流感染

造血幹細胞移植
造血幹細胞移植

著者の貢献
著者全員が文献検索、論文レビュー、原稿作成、編集に貢献した。また、BMが全体の監督を行った。

謝辞
Jared Schlechte氏には、本原稿のテーマについて興味深い刺激的な議論をしていただいた。

情報開示
利益相反の可能性は報告されていない。

データの利用可能性に関する声明
この総説は新しいデータを提示するものではない。

追加情報
資金提供
著者らの研究室での研究は、カナダ保健研究機構（CIHR）のプロジェクト助成金（助成金番号173296）、CIHR感染症・免疫分野の早期キャリア研究者賞（助成金番号170746）、カナダイノベーション基金JRエバンス・リーダーズファンド助成金（助成金番号40697）による運営助成を受けている。
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