黄色ブドウ球菌の急激な変異が皮膚のコロニー形成を促進する

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皮膚科学
2023年6月12日
フェデリカ・ボッティリオーネ（FEDERICA BOTTIGLIONE
アトピー性皮膚炎：迅速な黄色ブドウ球菌の変異が皮膚のコロニー形成を促進する
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アトピー性皮膚炎患者における黄色ブドウ球菌の進化
適応的な変異により多糖体カプセルが変化する
アトピー性皮膚炎ではカプセルの消失が多い
研究開発の現状
アトピー性皮膚炎（AD）は、人口の20％程度が罹患し、特に小児に多く見られる。AD患者の炎症皮膚には黄色ブドウ球菌が存在することが多く、病気を悪化させ、皮膚を傷つけている。しかし、これらの患者さんにどのような特異的な変異が存在するのか、マイクロバイオームのde novo変異が複雑な疾患にどのような影響を与えるのかは、まだ解明されていません。
今回の研究で追加されたこと
研究グループは、アトピー性皮膚炎の治療を受けている小児23名をモニターし、黄色ブドウ球菌が皮膚のコロニー形成中に新たな変異を獲得することを発見しました。各患者は、単一の系統の黄色ブドウ球菌を主成分とする集団を形成しており、時折、他のグループから侵入してくる。数ヶ月の間に、いくつかの変異型が適応進化の兆候を示しながら全身に広がっていく。注目すべき例として、1人の患者ではカプセル合成を司るcapD遺伝子の変異が並行して進化し、2人の患者では全身に広がった。さらに、黄色ブドウ球菌のcapD陰性は他の疾患よりもADでより多く見られた。
結論
本研究は、複雑な疾患への寄与を理解するために、微生物変異を評価することの重要性を強調するものである。
症候性アトピー性皮膚炎の症例では、日和見病原体である黄色ブドウ球菌による皮膚のコロニー形成がよく見られますが、通常、健康な皮膚では少量しか見られません。この細菌は、ヒトに様々な感染症を引き起こし、健康な人の鼻の穴から発生すると考えられています。黄色ブドウ球菌のゲノムには様々な変異があり、病原性を高め、抗生物質耐性を誘導し、様々な疾患背景によって特徴付けられる。
しかし、アトピー性皮膚炎と強く関連するゲノム配列は見つかっていない。さらに、アトピー性皮膚炎を患う小児ではde novo変異が観察されているが、その影響についてはまだ不明である。
これらの疑問に答えるため、Tami D. Liebermanらはこのほど、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を持つ5歳から15歳のメキシコの子ども23人を対象に、黄色ブドウ球菌の皮膚コロニー形成とその進化をモニターする前向き縦断研究をCell Host & Microbe Journalに発表しました。
研究者らは、黄色ブドウ球菌がAD治療を受けている人々に急速に適応し、de novo変異を起こすことを発見しました。これらの適応変異菌は鼻孔を含む全身に広がり、アトピー性皮膚炎の人は健康な人に比べて、黄色ブドウ球菌の病原性に深く関わるcapD遺伝子の機能喪失型変異を持つ微生物を持っている可能性が高い。
アトピー性皮膚炎患者におけるS.aureusの進化
研究チームは、各子供のアトピー性皮膚炎の患部と非患部の皮膚からサンプルを採取し、培養ベースの全ゲノム配列決定法を用いて、個々の患者の黄色ブドウ球菌が自然選択の結果獲得した変異を検出しました。
各患者の分離株を系統別に分類したところ、一部の被験者でマイナー系統が確認されたものの、ほとんどの患者が単一のメジャー系統によってコロニー形成されていることが判明した。
時間的な進化ダイナミクスを可視化すると、黄色ブドウ球菌は時間とともに変異を蓄積し、新たに獲得した変異を持つ遺伝子型が既存の多様性を繰り返し置き換えることが確認されました。
興味深いことに、新しい変異の広がりは空間的に制限されることなく、アトピー性皮膚炎に罹患していない皮膚や鼻の自然な生息域を含む全身に及んでいることも指摘されている。
これらのデータは、ADの治療を受けている患者さんでは、de novo変異によって新しい遺伝子型の黄色ブドウ球菌が一般的に出現し、その一部はその後、既存の微生物集団に取って代わることを示唆しています。
適応的変異が多糖体カプセルを変化させる
アトピー性皮膚炎の皮膚において、デノボ変異が競争上の優位性をもたらすかどうかを調べるために、研究者たちは変異した遺伝子の適応的特徴を調査しました。
患者内並行進化、患者間並行進化、置換イベントとの関連について得られたデータから、capD遺伝子の変異がアトピー性皮膚炎皮膚上のS. aureusに生存上の優位性を与えることが示唆された。
capD遺伝子は、病原体を貪食や自然免疫系から守る病原性因子である莢膜多糖体合成の第一段階に関与する酵素をコードしている。他のS. aureus遺伝子ではde novo適応的変異は観察されていない。
アトピー性皮膚炎ではキャップ欠損が多い
capD遺伝子の切断を引き起こす変異が検出されたことから、アカプセル型の表現型を持つことがAD患者において有利に働く可能性があることが示された。
カプセル消失の選択的圧力としては、カプセルや自然免疫の構成要素に向けられた抗体からの免疫逃避、アトピー性皮膚炎による皮膚への付着の増加、代謝コストの低減などが考えられる。後者は、生合成経路の最初の遺伝子であるcapDの変異が、すべてのカプセル関連遺伝子の中で均等に分布しているのではなく、むしろ優勢であることを説明するかもしれない。
これらの結果は、de novo変異が皮膚に定着する細菌の競争力にどのように影響するか、また、変異のモニタリングが治療経路の発見にいかに有用であるかを強調するものである。
今後、AD皮膚におけるCapD遺伝子のネガティブアドバンテージのメカニズム基盤を明らかにし、この疾患における黄色ブドウ球菌のコロニー形成の負担を軽減する標的療法を設計するために、さらなる研究が必要である。
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タグ: アトピー性皮膚炎, 皮膚微生物叢
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