出生前マイクロバイオーム論争から学んだ教訓

公開日：2021年1月12日
出生前マイクロバイオーム論争から学んだ教訓

https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-020-00946-2

マーティン・J・ブレイザー、スザンヌ・デブコタ、...ヴィンセント・B・ヤング 著者表示
マイクロバイオーム 9巻 記事番号：8（2021） この記事を引用する

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概要
1世紀以上もの間、出生前の環境は無菌状態であると考えられてきた。ここ数年、胎盤、羊水、メコニウム、さらには胎児組織から次世代シーケンサーを用いて得られた知見は、無菌の子宮というドグマを覆し、さらに培養、顕微鏡、定量PCRを用いて出生前の場所に低バイオマスの微生物群集が存在することを裏付ける報告が出ている。出生前に微生物にさらされることが宿主の発達や健康に大きな影響を与えることを考えると、この発見は、学者、インパクトのある雑誌、一般紙、および資金提供機関から大きな関心を集めました。しかし、出生前のマイクロバイオームが汚染されていることが大きな問題であるとする研究が増え、懐疑的な立場を崩さない科学者は、子宮内コロニー形成との矛盾、帝王切開が初期のマイクロバイオーム形成に与える影響、無菌哺乳類の作成能力などを指摘している。出生前の微生物群集のより広い重要性の存在について、活発な学術論争が起きている。Microbiomeは、これらの問題について専門家に議論してもらい、その意味について考えを示してもらいました。この議論をより広い視野で見ることができるように、特に、マイクロバイオーム科学に長年の専門性を持ちながら、これまでの議論に直接関与していない科学者を選びました。

著者について

Martin Blaser：ラトガース大学先端バイオテクノロジー・医療センター所長、ヘンリー・ラトガース教授（ヒトマイクロバイオーム）。専門は感染症で、微生物叢の擾乱が最終的に病気の発症に及ぼす影響を研究し、健康を回復する方法を特定する。

Suzanne Devkota：シーダーズ・サイナイ・メディカル・センターのマイクロバイオーム研究ディレクター、カリフォルニア大学ロサンゼルス校医学部助教授。主な研究分野は、腸内細菌の構造と機能に対する食事の影響の研究であり、クローン病合併症の腸内細菌学的要因について研究している。

Kathy McCoy：カミング大学医学部教授、国際マイクロバイオームセンターのサイエンティフィック・ディレクター。彼女は粘膜免疫学者で、マイクロバイオームが免疫系の発達にどのように影響し、免疫反応を制御しているかを研究しています。彼女の研究室では、グノトバイオティクスを利用して、宿主とマイクロバイオームの相互作用を調べ、マイクロバイオームが免疫を形成する細胞および分子メカニズムを定義している。

David Relmanは、スタンフォード大学医学部および微生物学・免疫学部のThomas C. and Joan M. Merigan教授であり、カリフォルニア州パロアルトにある退役軍人協会パロアルト医療システムの感染症部長である。彼は、ヒトのマイクロバイオームを研究するために最新の分子学的手法を用いた初期のパイオニアである。現在の研究は、ヒトの微生物生態系におけるコミュニティの形成、安定性、回復力の根底にあり、ヒトの健康と疾病に寄与するプロセスを明らかにすることを目的としている。

Moran Yassour ヘブライ大学医学部およびコンピューターサイエンス・工学部の助教授。Yassour研究室では、乳児の腸内細菌叢の確立と発達、出産形態や摂食習慣が乳児の微生物動態や構成にどのような影響を与えるかを研究しています。この研究室では、出生コホートを作成することを専門とし、計算および実験的アプローチにより母子間の微生物伝播を推測しています。

ヴィンセント・ヤングはミシガン大学医学部のウィリアム・ヘンリー・フィッツバトラー大学教授である。感染症の医師・科学者として、消化管細菌感染症に長年にわたり関心を寄せている。彼は、C. difficileを含む病院獲得感染症、および宿主や常在細菌叢との関係に重点を置いています。

Q：利用可能な科学的証拠は、「胎内コロニー化」または「無菌子宮」仮説に有利であるとお考えですか？この論争を解決するために、さらなる実験的研究が必要だとお考えでしょうか？

マーティン・J・ブレーザー 人体には、常に普遍的に無菌である部位は存在しません。不慮の感染症はどこででも起こり得ます。例えば、妊娠中、先天性風疹（ウイルス性）、梅毒（細菌性）、トキソプラズマ症（原虫性）のように、母親の急性あるいは慢性感染が胎盤を通過して、胎児に直接感染することがあります。しかし、これらは例外的な出来事である。脳と同じように、胎盤にも微生物の拡散を防ぐ重要なバリアがあり、重要なプロセスが妨げられることはないのです。胎盤が哺乳類では基本的に無菌であることは、異種生物学-「無菌状態」の研究によって裏付けられている。無菌系統の開発は、創設メンバーが帝王切開で生まれ、異種生殖を続けて繁殖することにかかっている。このような動物、およびその子孫の系統は、従来のあらゆる確認方法に基づいて、無菌状態である。もし微生物叢があれば、それは世代を超えて伝播される可能性が高い。齧歯類、偶蹄類、豚、人間などの種で異種生殖が達成されており、胎盤に固有の微生物叢があるという考え方に反論するものである。ヒトの帝王切開による出生児の研究は、さまざまな結果を示しているが、それはおそらく方法論と解釈の違いによって説明できるだろう。常在菌が存在するという主張には、十分な根拠が必要であり、既存の理論や論理を覆す必要があるため、明白でなければならない。現時点では、その閾値を超えた知見はない、と私は考えています。

スザンヌ・デブコタ コロニー形成と真の微生物ニッチの特定は、2つの異なる問題です。コロニー形成は一過性のものと持続性のものがありますが、真の微生物ニッチは、洗練され、進化した宿主と微生物の状態を意味します。これまでの研究から、子宮内環境に微生物が存在する可能性があることは確かですが、せいぜいその微生物が体内のどこか他の場所からやってきて、子宮内環境に常駐しているわけではない、と私は考えています。胎盤マイクロバイオームを提唱するヒトの研究と、無菌の動物が存在するという事実は、私には両立しがたいのです。一方、スーザン・リンチのグループが最近行った、胎児腸管のコロニー形成を示す研究は説得力がありますが、これは非常に難しい研究でしたね。胎盤マイクロバイオームの研究に対して提唱されているように、試薬が汚染される可能性があるという事実に光を当てるだけでも、これらの研究からは常に学ぶべきことがあります。結局のところ、私たちが「無菌」だと信じている場所に微生物が存在しているかどうかを調べる場合、その証明責任は非常に高く、そうあるべきなのです。もっと研究を進める必要があります。

キャシー・D・マッコイ 私は、現在入手可能な科学的証拠は、「無菌子宮」仮説に有利なものであると信じています。これまでの証拠の大半は、子宮内に善意の常在微生物集団が存在することを支持するものではありません。しかし、特に妊娠期間の長いヒトでは、子宮内で一過性の微生物にさらされるケースがある可能性がある。この論争に対処するためには、さらなる実験的研究が必要である。子宮内での微生物への曝露が限定的なのか一過性なのか、微生物の産物や代謝物がどの程度胎盤を通過するのか、そしてこのことが免疫の発達に有益な役割を果たすのかどうかを理解することが重要です。

デビッド・A・レルマン 質問に答える前に、用語や表現について明確にしておくことが必要かもしれません。コロニー形成」とは、通常、植物、動物、微生物がある生息地に、ある期間、持続的に定着することを指し、通常、既存の居住者、宿主、または生物環境との相互作用によって強化される。無菌」とは、単に生命が存在しないことを意味するが、伝統的に無菌は、培養法で生命の証拠を明らかにできないことで定義されている。これらの点は、議論の焦点となるため、重要である。

これらのコメントを念頭に置くと、現在入手可能な科学的証拠は、通常の健康状態において、一貫した種または種の集合による真の胎内微生物コロニー形成を支持するものではありません。さらに、胎盤や羊水嚢に真の「微生物叢」が存在するという概念も支持されていない。マイクロビオタ」とは微生物群集のことであり、生態学的な観点からの群集とは、相互作用し、しばしば相互依存する種の集合のことである。

どのような証拠がこの論争を促したのでしょうか？ほとんどの場合、胎膜を含む胎盤組織からPCR法で細菌のDNAが検出されたことです。しかし、細菌DNAの存在は、研究や研究者間で非常に一貫性のないものであった。最も厳格な管理と最も堅牢な設計を行った研究では、時折見られる既知の病原体の配列以外に、微生物DNAは検出されていない。いくつかの研究では、蛍光 in situ ハイブリダイゼーションにより胎盤組織から細菌 DNA が検出されたと報告している。しかし、これらのデータもまた、まばらで一貫性がなく、説得力に欠けるものである。これらの臨床検体から低レベルの細菌DNAが検出されることの妥当な代替説明は、PCR、組織、または試薬の汚染である。もう一つの可能な説明は、被験者の血液中に細菌DNAが実際に存在し、このDNAが血液の豊富な組織から増幅されたというものである。羊水嚢や胎盤など、人体のいわゆる「特権的」解剖学的部位へのDNAを含む細菌の転座や漏出は、健康な人でも一部の人には起こるかもしれないが、おそらくまれであろう。私たちは10年前に、ごく一部の妊婦の羊水から細菌DNAが検出されること、そしてそれが将来の妊娠悪阻の予測因子となる可能性を示しました。その量は、羊水中のIL-6値や白血球数と相関し、出産までの時間とは逆相関しています。最も重要なことは、DNAの存在は「細菌の定着」とは全く異なるものであり、真の「微生物叢」の存在とも全く異なるということである。汚染と血液中の細菌DNAの存在の両方が、現在論争の的になっている所見を説明するもっともらしい理由である。これら2つの現象の起源と性質についてさらに明確にする、注意深くコントロールされた追加的な研究は有用であろう。

モラン・ヤスール 私が今日見たところ、発表された証拠のほとんどが「無菌子宮」仮説を支持している。胎内コロニー形成を示唆する研究もありますが、その証拠は生きて成長するコミュニティを示すものではなく、むしろDNA断片の存在を示唆するものです。もちろん、課題は子宮内コロニー形成の可能性があるバイオマスが極めて少ないことにあり、そのため、S/N比が非常に難しくなる可能性があります。このような体内部位における微生物の存在を厳密に評価するためには、プロセスの各段階において、特に試薬などからの様々な汚染物質を考慮し、明確な陰性対照を加える必要があります。さらに、de Goffauら[1]が行ったように、スパイクインを加えて量も評価する陽性対照も含めることが必要です。

Vincent B. Young. この論争を取り上げる前に、私が考える胎盤マイクロバイオームを定義しておくとよいのではないかと思います。マイクロバイオームの定義が複数あることは知っていますが、私の回答では、マイクロバイオームを "合理的によく定義された生息地を占め、明確な物理化学的特性を持つ特徴的な微生物群" と呼ぶことにします。コミュニティを形成する微生物そのものを指す場合は、マイクロビオタという言葉を使うことにします。このような定義を用いる理由は、論争に対処するために、胎盤マイクロバイオームの存在を証明するためのハードルはかなり高いと思うからです。私としては、培養によらない方法（例えば16S rRNAライブラリーやショットガンメタゲノムシーケンス）、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）、あるいは細菌培養によって、微生物（主に細菌に焦点を当ててきましたので、ウイルスや真菌の微生物相の可能性も扱うべきであることを承知で、これに関する考察を限定します）を検出できることを単に証明するだけでは十分ではありません。私の考えでは、この潜在的な生物群集が長期にわたって安定しており、原位置で繁殖し、代謝的に活発であることを示す必要があります。今のところ、これを裏付ける証拠を見たことがありません。私が無理な期待をしていると言われるかもしれませんが、これが私の考えなのです。

しかし、たとえ子宮内が無菌状態であったとしても（つまり、生存、繁殖、代謝活動を行う微生物群集が存在しない）、発達中の胎児に微生物が影響を及ぼす可能性はあると思います。ここでの接点は、やはり胎盤です。胎盤に検出された微生物や微生物産物は、たとえ生存していなくても、免疫学的あるいは化学的（低分子）に母体固有の微生物叢に曝露することによって、胎児を教育する役割を果たす可能性があるのです。この微生物産物への曝露が、胎児の発達に重要な役割を果たす可能性があるのです。私は、「無菌子宮」仮説に反論するために、私たちが無菌マウスを作製できることを利用している人がいることを理解しています。これに対して反論するのは難しいです。しかし、無菌動物に見られる免疫系の違いは、これらの動物に微生物叢がないこと自体とはあまり関係がなく、無菌の母親を持つことで生じる異常な発達を反映しているのではないかと考えるのは興味深いことです。このような議論をする理由は、子宮が無菌かどうかという議論が、胎児の健康と発達における微生物への曝露（直接的または間接的）の役割に関する重要な問題を曇らせる可能性があるという点に立ち戻るためです。

Q：出生前のマイクロバイオームの研究は、この分野全体に新しい展望をもたらしましたか？また、出生前マイクロバイオーム研究から引き出すべき教訓や、無菌と考えられている他の身体部位の研究にどのような影響を及ぼすとお考えでしょうか。

M.J.B. 無菌性を証明することは、微生物の存在を認識することよりも難しい課題です。無菌であるためには、いかなる病原体も存在しないことが必要ですが、まだ発見されていない感染性/微生物が存在する可能性が高いのです。したがって、物理学の「不確定性原理」が予言するように、無菌であることを証明することは難しい目標である。しかし、標準的な方法論を用いれば、幅広い種類の微生物の存在を否定することも可能である。実際、出産したヒトの胎盤に存在すると主張されてきた物質は、標準的なツールを使えば、簡単に検証できるかできないかわかるものである。文献上の結果に統一性がないことは、技術的な問題における重要な違いやギャップを示唆している。このような問題は、これまで無菌と信じられてきた特定の部位がそうでないと研究者が主張する際に生じてきたし、また生じるだろう。これまで「無菌」とされてきた空間に微生物が存在することを示すための標準的なルールとして、コッホのポスチュレートに相当するものが必要ではないでしょうか。

S.D. そう、何が体内の真の微生物ニッチで、何がトランスロケーションの結果で、何がアーティファクト（サンプルのハンドリングや試薬の汚染）なのか、という重要な問題を提起しているのだと思います。やがて私たちは、身体の多くの部分が、私たちが考えているよりもずっと無菌でないことを知ることになると思います。しかし、真に人体部位に生息するためには、定常状態で宿主に不利益を与えない形で微生物自身が相互作用することが必要です。この点は、トランスロケーションと区別することが重要です。トランスロケーションは非常に一般的で、宿主の生理機能に影響を与える可能性があります（まだ解明されていない点があります）。しかし、微生物が移動したからといって、その移動先が新たなニッチになるわけではありません。この論争の一部は、専門用語に関する意見の相違に起因している。そこに光を当てることが重要なのです。また、共進化と宿主の生理について分かっていることを前提に、「それは理にかなっているのか」という単純な目的論的質問を常に自問自答する必要があります。例えば、以前は「無菌」であった組織に微生物が定着したとされる場合、その組織における免疫反応について我々が知っていることを考えると、それは理にかなっているのでしょうか？このような問いかけは、新規性に対してオープンであることを排除するものではなく、次の実験の指針として重要なものです。微生物のDNAがあるかないかを示すだけではだめなのですね。

K.D.M. 私は、既存のドグマを覆すような研究は研究にとって有益であり、そうすることで科学は進歩すると固く信じています。出生前のマイクロバイオームの研究は、マイクロバイオーム研究者が微生物検出のプロトコルを最適化し、管理することに挑戦したことは確かです。この論争は、「コロニー形成」という用語の意味するところについての重要な議論にもつながり、マイクロバイオーム研究者たちは、自分たちの分野で使われている用語をより明確に定義するよう刺激されるはずです。たとえ生きていても、少数の細菌が存在するだけで、常在コロニーとみなすべきなのだろうか？微生物DNAの存在、少数の生菌、あるいは妊娠中の一過性の曝露は、どのような機能的結果をもたらすのでしょうか。長い間無菌と考えられていた場所に微生物が存在するという論争は、この分野での議論や考察を活発にし、最終的にマイクロバイオーム研究を前進させることになるでしょう。

D.A.R. この「胎盤マイクロバイオーム」についての論争は、いくつかの重要な問題を浮き彫りにしています。まず、先に述べたように、末梢血流（および門脈循環）への微生物の転流は、一般に健康の常とう手段であり、皮膚や粘膜の局所的な障害と関連していると考えられています。転流は一過性でまれな傾向があるため、健康な人の血液中の微生物 DNA の一貫した所見やパターンを確立することが困難であることは、驚くべきことではありません。微生物の転座は宿主の健康にとって重要かもしれませんが、「特権的」な解剖学的部位の研究を複雑にしていることは確かです。ここでも、DNAが必ずしも生きている、あるいは無傷の生物を意味するわけではないことを忘れてはならない。第二に、妊娠中や出産時に細菌産物、特に細菌の代謝産物が全身に運ばれると、出生後の乳児の発達に影響を与える可能性があるという考えを支持する研究結果が増えています。母親の皮膚や粘膜の微生物群からの副産物の全身的な分布と垂直伝播、および子供の健康を促進する役割について、一般的にもっとよく知られるようになる必要があります。

M.Y. 現時点では、出生前の論争は間違いなくこの分野に影響を及ぼしますし、母乳の論争も同様で、どちらの場合も低バイオマスの常在コロニー化を証明しようとすることは非常に困難です。低バイオマス微生物群集のプロファイリングという課題は、非常に具体的で議論されやすいテーマであり、ランダムアソシエーションとは一線を画す画期的な研究を打ち出すチャンスでもあります。もし、このような低バイオマス／低ダイバーシティのマイクロバイオーム環境を、ラボの技術や分析の改善によって効果的に扱うことができれば、複雑な微生物群集もうまく扱えるようになるはずです。

また、16Sシーケンスとメタゲノムシーケンスの感度の違いも、新たな教訓として浮かび上がってきています。特に、多くのヒト細胞を含む身体部位からのサンプルを扱う場合、16Sはメタゲノムよりも感度が良く、自動的に進歩のない方法として無視されるべきではないでしょう。

V.B.Y. 出生前マイクロバイオームの研究に関して一つ思うことは、外から見ると、マイクロバイオーム研究の成果は技術的な考察に大きく依存しているように見えるということです。私は20年近くこの分野の研究に携わっていますが、宿主に関連する微生物を研究する研究者が、ますます高価で技術に依存した方法を用いて常に「漁夫の利」を得ていると、他の科学者が感じていることが気がかりでした。出生前の微生物相の研究は、ある種の科学界では、懐疑的な科学者からの最悪の批判を象徴するものとなっています。

マイクロバイオームの定義に関する前回の指摘に戻りますが、無菌と考えられている他の身体部位（脳／中枢神経系や血液など）を考慮すると、"血液マイクロバイオーム "や "脳マイクロバイオーム "に言及する研究が多くあります。ここでも、何が観察され、どのようにこれらの観察がなされたかを考える必要があります。最後に、微生物が宿主に与える潜在的な生物学的影響（それが、最終的に除去される生体のものであれ、微生物産物のものであれ）に話を戻す必要があります。これまでにも多くの論文が発表されていますが、マイクロバイオームの研究は、構造に関する研究（「誰がそこにいるか」という研究）から機能に関する研究（代謝、免疫相互作用など、微生物が何をしているかという研究）へと移行しつつあることが示されています。私は、出生前のマイクロバイオームの研究では、このような研究が重要だと考えています。胎児は微生物に対して完全に「盲目」ではないのでしょう。しかし、胎児が微生物の世界を認識する正確な方法と、その曝露の結果は、次の研究の焦点になりえます。曝露の性質は依然として興味深いものですが、研究はその時点で止まるべきではないでしょう。私の考えでは、おそらく新生児マイクロバイオームの性質をめぐる激しい論争が、こうした他の重要な生物学的疑問への移行を遅らせている部分があると思います。

Q：出生前のマイクロバイオームに関する論争は、マイクロバイオーム研究分野の信頼性にどのような影響を与えますか？

M.J.B. 科学的知見の受容は、特定の知見を報告する科学者の誠実さと正確さに対する、科学界と一般市民の信頼に基づいています。それが、不誠実な行為や、後になって間違っていることが判明した研究結果の報告によって達成されない場合はいつでも、科学的プロセスの信頼性が低下します。このように、研究結果の新規性、特に人間の健康への影響の可能性を強調して報告され、後にそれが誤りであることが示された場合、その影響は非常に大きくなります。特に、独自の科学的意図を持ち、科学的建造物を貶める方法として論争にしがみつく多くのフリンジグループによって、その影響は拡大する。理性的な科学者であれば、データの解釈には違いがあっても、科学的観測そのものの正しさ（厳密さ）が、科学的建造物を支える岩盤となるのです。

S.D. 私は、それがその分野自体の信頼性に影響を与えるとは思っていません。どんな分野にも論争はある、それが科学だ。

K.D.M. 私は、長期的にはこの論争がマイクロバイオーム研究分野の信頼性に悪影響を及ぼすとは思いません。しかし、信頼性は一般的に責任ある報道と結びついています。マイクロビオーム研究分野は、今後も協力して真実を探っていく必要があります。

今回の論争で、多くの研究者や一般市民が、挑発的であったり、従来の教えに反したりする未確認の早期発見を、理解できるものの、あまりにも早く受け入れてしまうという残念な傾向が浮き彫りになったことは確かです。他の分野と同様、新しい知見が早急に発表され、受容的であるが無批判な一般市民（時には科学界）がその知見に疑問を持ち、再現を要求しない場合、マイクロバイオーム分野の信頼性は損なわれる。マイクロバイオーム分野は、現在進行中の研究の範囲と規模、進歩の速さ、そして一般の人々の関心の高さから、特にこの問題に直面しやすいと思われます。

M.Y. この論争のせいで、マイクロバイオーム研究分野全体がコンタミネーション・バイアスについてより多く語るようになっています。これは重要な議論であり、私たちは皆、（a）コントロールを増やすこと、（b）結果に共通するコンタミネーションを探すことを自戒しなければなりません。マイクロバイオーム分野は非常に誇大広告的であり、標準化も十分ではないため、しばしば矛盾した結果を示す研究がいくつも発表されることがあります。このような研究の長期的な帰結として、科学者たちはマイクロバイオーム分野の厳密さが十分でないと考えるようになります。この点は、『アトランティック』誌の記事［エド・ヤング、2016年4月］でも取り上げられている。「何千もの研究がマイクロバイオームとあなたが想像できるほとんどすべての症状を結びつけているが、これらの相関関係の多くは幻である可能性が高い」。激しい公開討論は新しい分野によくある「特徴」だが、実践と基準はある時点で収束しなければならない。この分野の特定のニッチ（母体・胎児マイクロバイオーム）は、追加サンプリングの生物学的／倫理的意味合いにも本質的に敏感なので、過剰サンプリングが解決策になりえないのであれば、概念的・技術的に何らかの進歩の余地があるのでしょう。

V.B.Y. 上記で言及したように、マイクロバイオーム研究分野全般は、分野の外から議論を観察する人々によって悪影響を及ぼされている可能性があります。以前、私の同僚が、この議論は「ピンの頭の上で何人の天使が踊れるか」という疑問を思い起こさせる、と言っていました。私たちは、マイクロバイオーム研究が、長い間実りをもたらしてきた微生物学の分野の延長線上にあること、そしてこの文脈では、宿主と微生物の相互作用に焦点が当てられていることを明確にする必要があります。出生前のマイクロバイオームをめぐる議論は、単なる哲学的な論争ではなく、発達中の胎児の発育や健康に微生物が与える潜在的影響に関する科学的探究の一部なのです。

Q：マイクロバイオーム分野の信頼性を守るために、マイクロバイオーム研究者のコミュニティ、科学雑誌、一般紙、研究助成機関にはどのような責任があるのでしょうか？

M.J.B. すべての人の責任は同じです。慎重な方法論と適切な管理に基づいて、研究結果に適切に基づいた結論を出す科学的研究を実施し、報告することです。現在の時代、おそらくすべての時代において、注目や金銭をめぐる競争のために、科学的知見の重要性を誇張する傾向がある。これは偏見であり、優先順位を不正確に決め、最適に生産的でない方法で資源を向けることによって、最終的に我々の分野に損害を与えることになります。この特定の病巣は、医学研究のすべての分野に存在し、おそらく資源に対するダーウィン的な競争を反映しているのでしょう。しかし、その影響を最小限に抑えるような方法論を適応させることは可能である。

S. D. 私が思うに、メディアと科学者の第一の責任は、マイクロバイオームの影響を誇張しないことです。人々に誤った希望を与えず、恐怖を煽らず、マイクロバイオームが教えてくれないことを教えてくれると主張しないことです。少なくとも時期尚早ではありません。しかし、セクシーな科学をやるために、宿主と微生物の基本的な生物学を完全にスキップしてしまっている側面もあります。この2つは互いに相容れないものである必要はありません。マルチオミクスの威力は否定できませんが、ビッグデータの価値は、実際の生理学と結びついたものであれば、より強いものになります。それが、この分野の信頼性を確保するための最良の道だと私は考えています。

K.D.M. マイクロバイオーム研究分野の信頼性を守るためには、すべての関係者が責任ある報告をする必要があります。マイクロバイオーム研究者は、研究成果を過剰に解釈しないように注意しなければなりません。マイクロビオーム研究者は、査読者としての役割も担っており、この役割において、確実なマイクロビオーム研究に必要なコントロールと方法論の使用を批判的に評価しなければなりません。科学雑誌と編集者は、精力的かつ公正な査読を行い、査読者の勧告に反して「センセーショナルな」レポートを掲載する誘惑に駆られてはならない。また、科学雑誌は、研究成果を発展させるためのフォローアップ原稿を掲載しなければならない。一般の報道関係者は、一般大衆に研究成果を報告する際に非常に責任を持ち、センセーショナルに報道する誘惑に負けなければなりません。マイクロバイオーム研究者は、この種の報道や誇大広告を許さないために、取材に最善を尽くさなければなりません。

D.A.R. 私は、科学者コミュニティの責任を最も重要視しています。私たちは、自分たちの人気度や「フォロワー」「いいね！」の数よりも、科学界全体の健全性についてもっと考える必要があるのではないでしょうか。私たちは、批判的でありながらも敬意を払い、再現可能な研究という目標に向かってたゆまず努力し、プロトコル、ワークフロー、生データを共有することで完全に協力する必要があるのです。よくデザインされ、慎重にコントロールされた研究から得られた否定的な知見や、再現性のあるデータセットの価値は、促進されなければなりません。ジャーナル、プレス、資金提供者にも同じ責任がありますが、私の考えでは、すべては科学者と科学から始まるのです。

M.Y. 研究コミュニティや出版グループとしての私たちの責任は、（いつものように）提示されたものに対して批判的になること、そしてすべての研究対照を慎重に検討することです。実務の標準化のために明確なガイドラインが示されれば、その分野の信頼性は守られます。もし、プロセス（サンプル採取、抽出、配列決定、解析）に関連するすべての変数を比較する研究が行われれば、論文間の違いをよりよく評価し、この点でベスト／ワーストの実践はどれかを判断することができるだろう。このような研究は、研究パイプラインを評価し、他の論文の結果と比較することができる、この分野のすべての貢献者にとって良いベンチマークとなる可能性があります。パイプラインの標準化に関する先駆的な研究は、Amosら[2]のように出現し始めており、そのような研究がさらに行われれば有益である。そのような努力は、すでにこの分野にかなり大きなデータセットを提供し、コミュニティ全体のためのゴールドスタンダードを設定する信頼性を持っている国際コンソーシアムによって着手されるかもしれません。

最後に、すべてのマイクロバイオーム研究者に向けた個人的なメッセージとして、新しいコホートを構築する際には、適切な対照群をすべて含め、これがノイズではなくシグナルであることを証明するために、それ以上のことをしなければならない、ということがあります。

V.B.Y. まとめると、科学は議論によって発展しますが、議論は知識を深めるための手段であるべきで、それ自体が目的であってはなりません。私の考えでは、宿主とその常在菌の密接な共生が、両者にどのような影響を与えるかを理解することが重要な知識だと思います。その結果、宿主と常在微生物の相互作用を促進し、宿主の健康を改善するための新しい治療法や介入法が生まれるかもしれない。

参考文献
de Goffau MC, Lager S, Sovio U, Gaccioli F, Cook E, Peacock SJ, Parkhill J, Charnock-Jones DS, Smith GCS. ヒト胎盤にはマイクロバイオームが存在しないが、潜在的な病原体を含む可能性がある。Nature. 2019;572(7769):329–34.

論文

Google Scholar

Amos GCA, Logan A, Anwar S, Fritzsche M, Mate R, Bleazard T, Rijpkema S. Developing standards for the microbiome field. Microbiome. 2020;8(1):98.

論文

Google Scholar

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著者情報
著者および所属
米国ニューブランズウィック、ラトガース大学医学部、病理学部、先端生物工学・医学研究センター

マーティン・J・ブレーザー

F. Cedars-Sinai Medical Center（米国カリフォルニア州ロサンゼルス）Widjaja Foundation Inflammatory Bowel and Immunobiology Research Institute（炎症性腸疾患および免疫生物学研究所

スザンヌ・デブコタ

カリフォルニア大学ロサンゼルス校デビッド・ゲフェン医学部医学科（米国カリフォルニア州ロサンゼルス市

スザンヌ・デブコタ

カルガリー大学カミング医学部生理学・薬理学教室（カナダ、アルバータ州カルガリー市

キャシー・D・マッコイ

スタンフォード大学医学部および微生物学・免疫学教室（米国、スタンフォード州

デビッド・A・レルマン

退役軍人協会パロアルト・ヘルスケアシステム感染症部門（米国、パロアルト市

デビッド・A・レルマン

チャン・ザッカーバーグ・バイオハブ・マイクロバイオーム・イニシアチブ（米国・カリフォルニア州・サンフランシスコ

デビッド・A・レルマン

ヘブライ大学医学部微生物学・分子遺伝学教室、ヘブライ大学コンピューターサイエンス・工学部（イスラエル・エルサレム

モラン・ヤスール

ミシガン大学（米国アナーバー）内科／感染症科／微生物学・免疫学教室

ヴィンセント・B・ヤング

寄稿
著者は最終原稿を読み、承認した。

協力者
Martin J. Blaser, Suzanne Devkota, Kathy D. McCoy, David A. Relman, Moran Yassour, Vincent B. Young 宛てにご連絡ください。

倫理に関する宣言
競合する利益
著者らは、競合する利害関係を有しないことを宣言する。

追加情報
出版社からのコメント
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この記事の引用
Blaser, M.J., Devkota, S., McCoy, K.D. et al. Lessons learned from the prenatal microbiome controversy（出生前マイクロバイオーム論争から学んだ教訓）. Microbiome 9, 8 (2021)。https://doi.org/10.1186/s40168-020-00946-2。

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受領日
2020年11月10日

受理済
2020年11月16日

掲載
2021年1月12日発行

DOI
https://doi.org/10.1186/s40168-020-00946-2