ヒトマイクロバイオームプロジェクトのためのバイオインフォマティクス

ヒトマイクロバイオームプロジェクトのためのバイオインフォマティクス
2012年11月29日

微生物は人体のほぼすべての部位に生息していますが、私たちの健康に果たす役割についてはほとんど分かっていません。

Bioinformatics for the Human Microbiome Project

ディルク・ゲバース、ミハイ・ポップ、パトリック・D・シュロス、カーティス・ハッテンハワー
引用元 Gevers D, Pop M, Schloss PD, Huttenhower C (2012) Bioinformatics for the Human Microbiome Project. PLoS Comput Biol 8(11): e1002779. doi:10.1371/journal.pcbi.1002779
編集者 ジョナサン・A・アイゼン（カリフォルニア大学デービス校、アメリカ合衆国
公開しました： 2012年11月29日
Copyright: © 2012 Gevers et al. 本記事は、原著者および出典をクレジットすることを条件に、あらゆる媒体での無制限の使用、配布、および複製を許可するCreative Commons Attribution Licenseの条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。
資金提供 この研究は、NIH U54HG004969（Bruce W. Birren）、MPへのR01HG004885、PDSへのR01HG005975、CHへのR01HG005969から資金援助を受けた。資金提供者は原稿作成に関与していない。
競合する利益 著者らは、競合する利益が存在しないことを宣言している。
微生物は人体のほぼすべての部位に生息していますが、私たちの健康に果たす役割についてはほとんど分かっていません。近年、ヒトに関連する微生物群集の研究に関心が高まっています。特に、微生物によるディスバイオージスが多くのヒトの病気に関与していることが明らかになったためです[1]-[3]。しかし、正常な微生物群集構造の崩壊であるディスバイオシスは、まず健康なヒトのマイクロバイオームにおける「正常な微生物群集構造」とは何かを確立しない限り、定義することは不可能である。近年のシーケンサー技術の進歩により、微生物群集の大規模な研究が可能になり、この問題に着手するのに必要なツールが提供されました[4], [5]。これは、米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）のRoadmap for Biomedical Researchから資金提供を受け、大規模なゲノム規模のコミュニティ研究プロジェクトとして構築されたイニシアティブである[6]、Human Microbiome Project（HMP）の2007年の実施につながっています。このようなプロジェクトでは、データ解析、計算手法の開発、ツールやデータの公開を計画する必要があります。ここでは、HMPに対応するバイオインフォマティクス組織、歴史、成果の概要を説明します（図1）。
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図1. 図1.ヒトマイクロバイオーム研究のモデルとしてのHMPにおけるバイオインフォマティクス。
HMPのような大規模なヒトマイクロバイオーム研究の設計、実施、解析を通して重要な計算上の考慮事項があります。HMPの特定の計算プロトコルの詳細については、[7]、[42]を参照してください。HMPでは、性別や地理的な位置のコホートバランス、十分な検出力を得るための300人のリクルートなど、研究デザインに配慮がなされています。被験者のメタデータはdbGaP [11]を介して保護・配布され、18の体内生息地のマイクロバイオームから最大3つの縦断的サンプルが採取された。これらのサンプルは、V1-3およびV3-5の超可変領域から454リードを用いた5,000以上の16S rRNA遺伝子データセットと、合計8Tbp以上の配列を持つ700以上のイルミナ全ゲノムショットガンデータセットを含む、最大4つの異なるセンターで追跡・配列決定された。配列とデータセットの品質管理は、データ作成中、複数の時点で行われた。計算パイプラインは、各配列データおよび下流の解析について開発され、文書化された。完全な結果とプロトコルは、HMP Data Analysis and Coordinating Center (http://hmpdacc.org)で入手できる。
doi:10.1371/journal.pcbi.1002779.g001
詳細 "
HMPの主要な目標の一つは、正常なヒトの宿主に存在する微生物のベースライン・カタログを作成することであり、これには系統、分類、生物地理、生態、代謝、機能などの正常なパターンを定義することが含まれます。HMPの研究デザインは、臨床的に関連する5つの身体部位（気道、皮膚、口腔、胃腸、膣）において、300人の被験者からヒトマイクロバイオームを広範囲にサンプリングすることでした。これらの主要部位のそれぞれにおいて、複数の特定の身体部位が、しばしば複数の時点でサンプリングされ、その結果、合計11,700のサンプルが得られた[7]。HMPの期間中、シーケンス技術の進歩により、マーカー遺伝子シーケンス[8]と全コミュニティDNAのメタゲノムショットガンシーケンス[9]、[10]を用いて、これらのサンプルのサブセットを探索することができました。これらのアッセイにより、プロジェクトの焦点は個々の生物から微生物群集全体へと拡大されましたが、バイオインフォマティクスの面では困難な課題を抱えていました。現在までに、HMPは1億以上の16S rRNA遺伝子リードと8 Tbp以上のショットガンメタゲノム配列を公開しています[7]。
このような大規模かつ異種のシーケンスデータ収集の解析に取り組む前に、HMPの初期の研究デザインでは、被験者のプライバシーと迅速な公開データという2つの重要かつ潜在的に相反するバイオインフォマティクス上の考慮事項を計画しました。このような大規模コホートの被験者保護はEMMES Corporationが担当し、dbGaP [11]のリソースと新しいシーケンスメタデータ標準 [12] を活用して、品質管理、セキュリティ、被験者情報への匿名アクセスを提供し、その後の解析に役立てました。保護されていないHMPデータの寄託、整理、その後の一般公開は、データ解析コーディネーションセンター（DACC; http://hmpdacc.org）の任務であり、同様にプロジェクトの初期に結成された。これらのステップは、ゲノム解読や分子疫学調査でおなじみのものですが、これらのデータの保護と調整が完了すると、HMPには適切で効率的な解析方法を開発するという課題が残されていました。
最初のバイオインフォマティクスの課題は、大量のデータと新しく登場したシーケンス技術、特に16S rRNA遺伝子シーケンスの組み合わせから生じた[13]。HMPのデータ作成は2010年春に本格的に開始され、その時点で発表された最大のマイクロバイオームデータセットは、454プラットフォームを使用した約1～2百万個の16S rRNA遺伝子リードを含んでいました[14], [15]。HMPでは、少なくとも1桁多いデータを想定しており、これらの発表されたデータセットは、それ自体が以前の研究よりも2桁多いものでした。16S rRNA遺伝子シーケンスを用いた微生物の構成員と存在量の特定には長い歴史があり[8]、多くの解析ツールとプラットフォームが利用可能でした[5], [16]-[18]．しかし、HMPで生成されたデータ量に対応できるようなスケールのものはありませんでした。すぐに明らかになったバイオインフォマティクスの主な課題としては、ショートリードにおけるキメラ検出のハイスループット化19、配列エラー率の増加への対応20、454/Rocheの化学的進化に応じた手法の適応[21]、[22]などがあります。
ショットガン・メタゲノミック・リードの計算機による解析は、同様の、さらに広範な問題を提起している。イルミナGAプラットフォームを使用した過去の最大規模のヒト関連メタゲノムデータは、約0.5 Tbp [23]で、これも当時の文献によく見られるものより数段多い。環境およびヒト関連コミュニティ[24]～[26]の両方における先行研究は、重要な生物学的洞察といくつかの解析ツール[27]、[28]を提供したが、前者はHMPの後の解釈に不可欠だったが、後者はイルミナGAIIx装置からの100 ntペアエンドリードの複数のテラベースからなる何百ものサンプルに対して準備できていないものだった。プロジェクトの過程で、BLAST [29]、ショートリードのクラスタリング [29], [30]、マッピングアプローチ [31], [32]、異種微生物群集データへの新しいインターフェース [33], [34] 、イルミナデータに合わせた新しいde novoアセンブリソフトウェア [35] など、このプロジェクトで直面した課題に一部対応する新しい解析ツールが利用可能になった。
これらの課題に対処するため、データ生成の開始とともに、HMPは特にバイオインフォマティックコミュニティに働きかけ、予想される大規模データセットに関する解析エコシステムを構築しました。このプロジェクトは、大規模シーケンスセンターの広範な専門知識と堅牢な計算インフラを、メタゲノム・データの解析のための新しい最先端アプローチを積極的に開発している多くの科学者と結びつけることを目的としていました。データ解析ワーキンググループ（DAWG）は、4つのシークエンスセンター、DACC、計算機および微生物学研究コミュニティの研究者から構成され、プロジェクトとその科学的可能性への熱意から、多くの人がボランティアとして時間を割いてくれました。2010年5月に最初のHMPデータセットが利用可能になると、100人以上の参加者が、配列品質管理、アセンブリ、アノテーション、代謝再構成、16Sベースの研究など、データ解析プロセスの異なる側面に焦点を当てたワーキンググループに編成されました。HMP DAWGは、電話会議、対面でのミーティング、計算機によるブレークスルー、そして努力によって、以下に詳述するヒトマイクロバイオーム研究のための一連のバイオインフォマティクスソリューションを開発・検証しました。
包括的なヒト関連微生物センサス
ピースを組み合わせる： メタゲノム配列の組み立て
行間を読む： 微生物、遺伝子、パスウェイを特定する
うしろの道、まえの道
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