Long COVID患者における単回ワクチン接種後の症状変化と抗体価の関係

哉百名

J Med Virol. 2022 Jul; 94(7): 3416-3420. オンライン公開 2022年3月8日 doi: 10.1002/jmv.27689
PMCID：PMC9088489PMID：35238053
Long COVID患者における単回ワクチン接種後の症状変化と抗体価の関係
土田智也,corresponding author 1 廣瀬正典,1 井上陽子,1 国島裕之,2 大坪岳人,3 松田隆英,1
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概要
コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は世界的に拡大しており，ロングCOVIDと呼ばれるその後遺症に対処する必要がある．本研究では，Long COVID患者におけるワクチン接種後の症状および抗体価の変化を検討した。対象は，当院のLong COVID専門外来を受診した患者である．症状の変化は，初回ワクチン接種前と接種後14～21日目に評価した．同時にARCHITECT SARS-CoV-2 IgG II Quantを用いて抗体価を測定した．本研究には42名の患者（年齢中央値：45歳、男性17名[40.5%]）が参加した。ワクチン接種前後の抗体価の中央値は、それぞれ456および28,963 AU/mlであった。接種後の症状（疲労感，関節痛，味覚・嗅覚異常）は，それぞれ7名（16.7%），9名（21.4%），26名（61.9%）で緩和，悪化，不変であった．ワクチン接種前後の抗体価の比率は，未変化群53，緩和群40，悪化群174であった．悪化した群では，抗体価の比率が有意に高かった（p＝0.02）．悪化群の抗体価上昇率が非悪化群より高いことは，ワクチン接種に対する過剰な免疫反応と後遺症の悪化が関連していることを示唆している．Long COVID患者はワクチン接種を受けるべきであるが，さらなる懸念に対処する必要がある．

キーワード：抗体価，Long COVID，ワクチン
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1. イントロダクション
コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は世界的に拡大し続けており、日本では170万人以上が感染している。1 ワクチン接種率は75％以上であり、新規感染者の発生率は減少している。2 しかし、COVID-19の後遺症に注目が集まっており、ポストCOVID-19あるいはロングCOVIDと呼ばれるようになってきています。世界保健機関は、COVID-19後遺症を次のように定義しています。"重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）感染の可能性が高いか確認された病歴を持つ個人において、通常COVID-19の症状発現から3ヵ月後に発症し、2ヵ月以上持続し代替診断で説明できない状態 "です。一般的な症状としては、疲労感、息切れ、認知機能障害などがあり、さらに、一般的に日常生活機能に影響を及ぼす。" 3

中国武漢の報告によると、73%の患者に退院後の後遺症があり、49%の患者で12ヶ月後も持続していた。4 , 5 日本では、森岡ら6 が、女性性、若年、低体重が多発性後遺症の危険因子であり、急性症状は軽いが、長期的な後遺症を持つ患者もいたと報告している。COVID-19の後遺症の病態や治療法について検討した研究はほとんどない。しかし、Antonelliら7は、2回のワクチン接種後、ブレイクスルー感染症の点で後遺症が減少したと報告している。さらに、いくつかの研究で、Long COVID患者におけるワクチンの有効性が示されています。Sherwoodは、ワクチン接種により半数以上の症状が緩和されたと報告し8、さらにArnoldら9は、ケースシリーズを用いて各後遺症症状のワクチン接種後の変化を評価した。COVID とワクチン接種の関係に注目が集まっている．

SARS-CoV-2 の既感染者の再感染を防ぐために、ワクチン接種が推奨されています。10 Cavanaughら11 は，SARS-CoV-2 の既感染者では，完全なワクチン接種により再感染に対するさらなる予防効果が得られると報告している．一方，これらの患者では，ワクチン接種による副反応が報告されている12．12 COVIDの患者に対して，2回または3回の完全接種を安全に実施できるかどうかは，まだ不明である．2021年1月18日、Long COVIDの患者さんを対象とした専門外来が開始され、2021年11月末までに約300名の患者さんが来院されました。日本でワクチン接種が開始された2021年4月からは、Long COVIDの患者さんにもワクチン接種が推奨されるようになりました。1回目の接種で強い反応が見られ、2回目の接種をためらう患者さん、さらに、後遺症の状態が悪化し、2回目の接種を拒否する患者さんもいました。

スパイク蛋白に対する抗体価は，COVID-19の感染リスクと負の相関がある13．13 世界的に3回目の接種が開始されている．金子ら14 は、ワクチン接種後の抗体価の変化を検討した。抗スパイク受容体結合ドメイン（RBD）免疫グロブリンG（IgG）の血清レベルの中央値は、1回目接種後14日目および28日目（2回目接種後7日目）にそれぞれ529.1および18 836.9 AU/mlであった。

対照的に，SARS-CoV-2感染の既往のある患者では，抗スパイクRBD IgGの血清レベルの中央値は，初回ワクチン接種後21-25日後に16 353 AU/mlに上昇した．15 Annapaolaは、SARS-CoV-2感染既往のある患者において十分な免疫を獲得するために、単一メッセンジャーRNAワクチンを推奨した。16

日本では、近年、商業施設や宿泊施設において、完全なワクチン接種を義務付けるところが増えている。後遺症の悪化により完全接種ができない患者は、これらの施設のサービスを利用できない可能性がある。

長引くCOVID患者の1回接種後の抗体価が，非感染者の完全接種後の抗体価と同等以上の場合，長引くCOVID患者は1回接種と治癒を確認できる証明書を用いてサービスを受けることができる．しかし，Long COVID患者の1回接種後の抗体価と症状変化との関連は不明である．本研究では，Long COVID患者を対象に，1回接種後の症状変化と抗体価を評価し，その関係を検討することを目的とした．

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2. 材料および方法
当院のLong COVID専門外来を受診した患者を対象とした。対象は，発症から2カ月以上経過し，複数の後遺症（発熱，倦怠感，呼吸困難，咳，味覚異常，嗅覚異常，脱毛，咽頭痛，関節痛，手足のしびれ，筋肉痛，頭痛，胸痛，嘔吐，下痢，意欲低下，不眠，不安，気分低下，物忘れ，皮膚症状）などを呈し，PCR検査または抗原検査により，COVID-19の診断が行われた患者であった。

ワクチン接種を希望し、本研究への参加に同意した患者については、ワクチン接種前と単回ワクチン接種後約2週間後に抗体価を測定した。患者には結果とその解釈について説明した。定量的な抗スパイクRBD IgG抗体反応は、Abbott SARS-CoV-2 IgGII Quantアッセイ（カットオフ≧50 AU/ml）を用いて測定した。

さらに，ワクチン接種後の主な後遺症の症状の変化について，患者の反応をもとに「変化なし」「緩和」「悪化」の3つの自己評価を確認した．

その結果をもとに、患者さんは2回目のワクチン接種を受けるかどうかを選択しました。本研究は，聖マリアンナ医科大学倫理委員会の承認を得た（承認番号：5321）．また，各手技および論文発表について，すべての患者からインフォームドコンセントを得た．

2.1. 統計解析
年齢、性別、肺炎合併症、基礎疾患、就労状況、喫煙歴、主な後遺症の症状に関するデータを収集した。COVID-19発症後のワクチン接種前の採血日、初回接種日、接種後の期間を記録した。連続変数は，Kruskal-Wallis 検定を用いて比較した．カテゴリー変数は，χ 2検定およびフィッシャーの正確検定を用いて比較した．初回ワクチン接種前後の抗体価の比率を算出した．ワクチン接種後の自覚症状に基づいて，患者を3群（不変群，緩和群，悪化群）と2群（悪化群，非悪化群［不変＋緩和］）に分けた．初回接種前後の抗体価は，Mann-Whitney検定およびKruskal-Wallis検定を用いて比較した．Kruskal-Wallis検定が有意であった場合，Dunnの検定を用いて多重比較を行った．1回目と2回目のワクチン接種後の抗体価は，2回目のワクチン接種を受けた患者数が少なかったため，比較しなかった．統計的有意性は0.05とした．すべての統計解析は，STATA V.15.0（2019; STATA Corp.）を使用して行った．

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3. 結果（RESULTS
42名の患者が登録された。表1は、患者の特徴および抗体価のグループ間比較を示す。年齢の中央値は45歳（四分位範囲：32-55）であった。また、男性患者は17名（40.5％）であった。ワクチン接種後の症状は，それぞれ7名（16.7%），9名（21.4%），26名（61.9%）で緩和，悪化，不変であった．非悪化群は悪化群に比べ若年者が多かった（Kruskal-Wallis検定，p＝0.02；Dunn検定，変化なし群 vs. 緩和群，p＝0.04；変化なし群 vs. 悪化群，p＝0.01；緩和群 vs. 悪化群，p＝0.33）．救済群、悪化群、不変群のワクチン接種後の抗体価の変化は、それぞれ20 965（14 711-30 137）、37 967（30 710-71 098）L、23 861（12 725-35 171）AU/mlであった。図1にワクチン接種前後の抗体価の群間比較を示す．

表1
試験参加者の特徴および3群の抗スパイクRBD IgGについて

変化なし（n = 26） 緩和（n = 7） 悪化（n = 9） p値 テスト
年齢（歳）（中央値［四分位範囲］） 40 (30-47) 53 (29-58) 50 (48-55) 0.02 Kruskal-Wallis
性別 (n [%]) 0.45 フィッシャーの正確さ
男性 12 (46.2) 3 (42.9) 2 (22.2)
肺炎の合併症（n[%]） 0.72 フィッシャーの正確さ
なし 14名(56.0) 3名(42.9) 3名(33.3)

  • 6 (24.0) 3 (42.9) 4 (44.4)
    検査なし 5 (20.0) 1 (14.3) 2 (22.2)
    過去の病歴 (n [%]) 0.08 フィッシャーの正確さ

  • 16 (61.5) 5 (71.4) 9 (100.0)
    勤務状況 (n [%]) 0.83 フィッシャーの正確さ
    継続した 16 (62) 4 (57) 4 (44)
    勤務形態を変えて継続 3 (12) 1 (14) 3 (33)
    一時的に仕事を離れた 6 (23) 2 (29) 2 (22)
    退職 1 (4) 0 (0) 0 (0)
    喫煙歴（n [%]） 0.26 フィッシャーの正確さ
    吸ったことがない 16 (62) 5 (71) 7 (78)
    禁煙 8 (31) 0 (0) 1 (11)
    現在喫煙者 2 (8) 2 (29) 1 (11)
    症状(n [%])
    疲労感 15人(55.6) 5人(18.5) 4人(14.8)
    関節痛 2 (7.4) 0 (0) 2 (7.4)
    味覚・嗅覚異常 5名 (18.5) 0名 (0名) 0名 (0名)
    しびれ 0 (0) 0 (0) 1 (3.7)
    のどの痛み 0件 (0) 0件 (0) 1件 (3.7)
    めまい 0 (0) 1 (3.7) 0 (0)
    記憶障害 1名 (3.7) 0 (0) 0 (0)
    動悸 0 (0) 1 (3.7) 0 (0)
    咳 1件 (3.7) 0件 (0)
    頭痛 0件 (0) 0件 (0) 1件 (3.7)
    胸痛 1 (3.7) 0 (0) 0 (0)
    不安感 1名 (3.7) 0 (0) 0 (0)
    接種前の発症（日） 196（110-238） 146（58-338） 173（136-227） 0.84 Kruskal-Wallis
    ワクチン接種前の採血日-ワクチン接種日（日） 44（24-77） 30（19-39） 36（35-94） 0.25 Kruskal-Wallis
    ワクチン接種日-ワクチン接種後の採血日（日） 15 (14-17) 24 (14-40) 15 (13-17) 0.21 Kruskal-Wallis
    ワクチン接種前 SIgG (AU/ml) 456 (217-918) 773 (163-930) 360 (219-807) 0.94 Kruskal-Wallis
    初回ワクチン接種後 SIgG (AU/ml) 25 717 (13 171-36 824) 21 787 (14 846-30 910) 38 186 (30 979-71 458)
    抗体価の比率 53 (29-94) 40 (18-110) 174 (115-198) 0.06 Kruskal-Wallis
    別ウィンドウで開きます
    略語 IgG, 免疫グロブリンG; RBD, 受容体結合ドメイン。

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図1
ワクチン接種前後の抗体価の3群間（変化なし、緩和、悪化）比較を示した図である。ワクチン接種前後の抗体価の比率は、有意差なし（Kruskal-Wallis検定；p＝0.06）。悪化群は非悪化群に比べ有意に高い抗体価比を示した（Mann-Whitney検定；p＝0.02）。SIgG、抗スパイクRBD IgG

ワクチン接種前後の抗体価の比率は、未変化群、緩和群、悪化群でそれぞれ53、40、174であり、群間差は有意になかった（Kruskal-Wallis検定；p＝0.06）。

しかし，悪化群では非悪化群に比べ有意に高い抗体価比を示した（Mann-Whitney test; p = 0.02）。2回目の接種を受けなかった患者は12名（29％）であった。

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4. 考察
本研究では，Long COVIDの症状にワクチン接種後の変化は認められず，さらに，症状緩和率は先行研究で報告されたものよりも低かった．さらに，抗体価の悪化群は非悪化群に比べ，有意に高い変化率を示した．

ほとんどの患者において、ワクチン接種前の抗体価は、非感染者の1回のワクチン接種後の抗体価と同等かそれ以下である。15 ワクチン接種の欠如は、SARS-CoV-2 の既感染者であっても再感染のリスクを高めると言われています。11 したがって，ロングCOVID患者の再感染を予防するためにはワクチン接種が必要である．しかし，本研究では，29％の患者が2回目のワクチン接種を受けていない．

その理由は，Long COVIDの症状悪化，強い副作用の懸念，1回目の接種後の抗体価の満足度などであった．抗体価については、SARS-CoV-2感染歴のある患者に対して1回の接種で十分な抗体価が得られるという研究報告がある。15 , 16

今回の結果から，Long COVIDの患者であっても，1回のワクチン接種で十分な抗体価が得られることが示された．また，実環境での小規模な研究では，1回のみの接種と非接種の感染者の間で再感染の発生に有意差はないと報告されている．11 したがって、今後の研究が望まれる。

3回目のワクチン接種が開始されたが，Long COVID患者の追加接種に対する懸念に対応する必要がある．また，悪化群では非悪化群に比べ抗体価の上昇率が高いことから，ワクチン接種による過剰な免疫反応が後遺症の悪化に関与している可能性が示唆された．COVID-19感染後、多くの自己抗体が産生され、様々な症状を引き起こす17 ;さらに、免疫異常は後遺症の病態生理と関連している。18

ワクチン接種による免疫の過剰反応により後遺症が悪化した場合、免疫異常による後遺症の可能性がある。Gracia-Abellánら19 は、抗体価の低さと後遺症の関係を報告しています。抗体は、Fc-γ受容体、Toll様受容体、補体の活性化を通じて炎症反応の制御に関与し、様々な炎症性・抗炎症性メディエーターの分泌を誘導・抑制する。そのため、ピーク抗体価が低いと後遺症の症状が悪化することが示唆された。

しかし、先行研究結果は我々の知見と直接比較することはできない。しかし，先行研究では入院患者を対象としており，対照的に，我々の患者はほとんどが軽度の急性期であった．COVIDのワクチン接種は，後遺症，精神症状，QOLに影響を与えることなく推奨できる．20 長期型 COVID の未接種者は，再感染を防ぐためにワクチン接種を行う必要がある．しかし，1回目の接種後に後遺症が悪化した場合は，2回目，3回目の接種を強要すべきではない．

本研究にはいくつかの限界がある。まず、本研究はサンプル数の少ない単一施設での研究であった。後遺症の症状の変化を評価することができなかった。さらに、症状に対する外来治療が始まっており、後遺症の自己評価がワクチンと後遺症の状態との関係を正確に反映していない可能性がある。今後，より多くのLong COVID患者を対象として，ワクチン接種による症状の変化を評価する研究が必要である．

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利益相反
著者らは、利益相反がないことを宣言する。

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著者による寄稿
研究の着想と設計。土田智也。データ取得。データ取得：土田智也、廣瀬正典、井上陽子。データの解析と解釈。データ解析および解釈：廣瀬正典、土田智也。原稿作成。土田朋哉、國島裕之。重要な知的財産のために原稿を批判的に修正した。大坪武仁、松田隆英。

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倫理規定
本研究は、聖マリアンナ医科大学倫理委員会の承認を得た（承認番号：5321）。また、各手技および論文発表については、すべての患者からインフォームドコンセントを得た。

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注意事項
Long COVIDの単回ワクチン接種後の症状変化と抗体価の関係．J Med Virol. 2022;94:3416-3420. 10.1002/jmv.27689 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

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データ利用可能性声明
著者は、本研究の知見を裏付けるデータが論文内で利用可能であることを確認する。

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参考文献

  1. 厚生労働省. 国内の発生状況等. 2021 年 12 月 11 日アクセス。https://www.mhlw.go.jp/stf/covid-19/kokunainohasseijoukyou.html

  2. 日本国総理府. 日本における新型コロナウイルスワクチンについて．2021 年 12 月 10 日アクセス。https://www.kantei.go.jp/jp/headline/kansensho/vaccine.html

  3. 世界保健機関. デルファイ合意による COVID-19 後状態の臨床例定義. 2021 年 10 月 6 日。Accessed November 21, 2021. https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Post_COVID-19_condition-Clinical_case_definition-2021.1pdf

  4. Huang C, Huang L, Wang Y, et al. 退院患者における COVID-19 の 6 か月結果：コホート研究. Lancet. 2021;397:220-232. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  5. Huang L, Yao Q, Gu X, et al. COVID-19で入院した生存者の1年アウトカム：縦断的コホート研究. Lancet. 2021;398:747-758. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  6. 宮里洋一、都築晋一、森岡慎一、他 ロングCOVIDの発症と持続に関連するリスクファクター. Medrxiv. 2021;7:ofaa507. 10.1101/2021.09.22.21263998 [CrossRef] [Google Scholar].

  7. Antonelli M, Penfold RS, Merino J, et al. COVID Symptom Studyアプリの英国ユーザーにおけるワクチン接種後のSARS-CoV-2感染の危険因子と疾患プロファイル：前向き、コミュニティベース、ネステッド、ケースコントロール研究. Lancet Infect Dis. 2021;22:43-55. 10.1016/S1473-3099(21)00460-6 [PMC無料記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  8. ロングCovidSOS 。COVIDワクチン接種がLong Covidの症状に与える影響. 生活体験者900人を対象とした国際調査。2021 年 5 月。Accessed November 21, 2021. https://3ca26cd7-266e-4609-b25f-6f3d1497c4cf.filesusr.com/ugd/8bd4fe_7301ed588cc44d1483e9fc8df7989a03.pdf

  9. Arnold DT, Milne A, Samms E, Stadon L, Maskell NA, Hamilton FW. 急性感染後に症状が持続する患者における COVID-19 ワクチン接種後の症状：ケースシリーズ。Ann Intern Med. 2021;174:1334-1336. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  10. Pramesh CS, Babu GR, Basu J, et al. Choosing wisely for COVID-19: ten evidence-based recommendations for patients and physicians.プラメッシュCS、バブGR、バスJ、他。Nat Med. 2021;27:1324-1327. [PubMed］［Google Scholar］．

  11. Cavanaugh AM, Spicer KB, Thoroughman D, Glick C, Winter K. COVID-19ワクチン接種後のSARS-CoV-2の再感染リスクの減少-ケンタッキー州、2021年5月-6月. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70:1081-1083. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  12. Menni C, Klaser K, May A, et al. 英国におけるCOVID症状調査アプリのユーザーにおけるワクチン接種後のワクチンの副作用とSARS-CoV-2感染：前向き観察研究. Lancet Infect Dis. 2021;21:939-949. [PMC無料記事] [PubMed] [Google Scholar].

  13. Bergwerk M, Gonen T, Lustig Y, et al. ワクチン接種した医療従事者におけるCovid-19のブレークスルー感染症。N Engl J Med. 2021;385:1474-1484. [PMC無料論文] [PubMed] [Google Scholar].

  14. BNT162b2 ワクチン接種による SARS-CoV-2 抗スパイク IgG の定量的反応の動態. J Med Virol. 2021;93:6813-6817. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  15. Prendecki M, Clarke C, Brown J, et al. SARS-CoV-2 感染歴が単回投与 BNT162b2 ワクチンに対する体液および T 細胞反応に与える影響。Lancet. 2021;397:1178-1181. [PMC無料記事] [PubMed] [Google Scholar].

  16. Callegaro A, Borleri D, Farina C, et al. SARS-CoV-2ワクチン接種に対する抗体反応は、SARS-CoV-2感染歴のある被験者では極めて旺盛である。J Med Virol. 2021;93:4612-4615. [PMC フリーアーティクル] [PubMed] [Google Scholar].

  17. Wang EY, Mao T, Klein J, et al. COVID-19患者における多様な機能的自己抗体. Nature. 2021;595:283-288. [PubMed］［Google Scholar］．

  18. Proal AD, VanElzakker MB. Long COVID or post-acute sequelae of COVID-19 (PASC): an overview of biological factors that may contribute to persistent symptoms.（長いCOVIDまたはCOVID-19の急性後遺症：持続的な症状に寄与し得る生物学的要因の概要）。Front Microbiol. 2021;12:698169. [PMC無料記事] [PubMed] [Google Scholar].

  19. Garcia-Abellan J, Padilla S, Fernandez-Gonzalez M, et al. SARS-CoV-2 に対する抗体反応は COVID-19 患者の長期臨床転帰と関連している：縦断的研究. J Clin Immunol. 2021;41:1490-1501. [PMC無料記事] [PubMed] [Google Scholar].

  20. Arnold DT, Milne A, Samms E, Stadon L, Maskell NA, Hamilton FW. 長期のCOVID患者においてワクチンは安全か？プロスペクティブな観察研究。Medrxiv. 2021. 10.1101/2021.03.11.21253225 [CrossRef] [Google Scholar].

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