ベースラインの腸内細菌叢とメタボロームがSARS-CoV-2ワクチンの免疫原性を予測する

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出版：2023年9月25日
ベースラインの腸内細菌叢とメタボロームがSARS-CoV-2ワクチンの免疫原性を予測する

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01629-8

イェ・ペン、リン・チャン、...ハイン・M・トゥン 著者表示
シグナル伝達と標的治療 8巻 記事番号：373 (2023) この記事を引用する

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指標詳細

概要
COVID-19ワクチン免疫の持続性の調節における腸内細菌叢の役割は、まだ明らかにされていない。このコホート研究では、BNT162b2ワクチン接種者121人とCoronaVacワクチン接種者40人の血液と便のサンプルを、ベースライン時、ワクチン接種後1ヵ月、6ヵ月（p.v.）に採取した。中和抗体、血漿中サイトカインおよびケモカインを測定し、腸内細菌叢およびメタボローム組成と関連付けた。BNT162b2ワクチン接種者では、ベースライン時のビフィドバクテリウム・アドレセンティス（Bifidobacterium adolescentis）、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）、ローズベリア・フェーシス（Roseburia faecis）の相対量が多く、ニコチン酸（ビタミンB）とγ-アミノ酪酸の濃度が高かった（P < 0.05）。中和抗体の高いコロナバックワクチンは、ベースライン時（6ヵ月p.v.）において、Phocaeicola doreiの相対量が増加し、Faecalibacterium prausnitziiの相対量が減少し、L-トリプトファンの濃度が高かった（P < 0.05）。また、コロナバック接種者では、6ヵ月後の抗体価が高いほど、1ヵ月後のDorea formicigeneransの相対存在量が高かった（Rho = 0.62、p = 0.001、FDR = 0.123）。ワクチン接種後に変化した種のうち、コロナバック群では79.4％、BNT162b2群では42.0％が6ヵ月後に回復した。CoronaVacワクチン接種者に特異的に、バクテリオームとビロームの多様性はワクチン接種後に減少し、6ヵ月後のp.v.ではベースラインまで回復しなかった（FDR < 0.1）。結論として、本研究は、SARS-CoV-2ワクチンに対する免疫応答の持続性を延長する可能性のある微生物叢ベースのアジュバントを同定した。

はじめに
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）ワクチンは、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の死亡率と重症化を大幅に減少させた。

COVID-19ワクチン接種に対する免疫応答は、遺伝5、肥満6、個人のベースラインの腸内細菌叢組成7,8を含む複数の因子によって影響を受けることが知られている。Roseburia faecisおよびBifidobacterium adolescentisを含む特定の腸内細菌の相対量は、ワクチン高反応者で一貫して高く、BNT162b2およびCoronaVacの2回目のワクチン接種1ヵ月後の抗SARS-CoV-2抗体レベルと正の相関があった7。しかし、腸内細菌叢の組成がCOVID-19ワクチンの防御持続性に影響を及ぼすかどうか、またどのように影響を及ぼすかを明らかにするためには、長期免疫に関する評価が必要である。

COVID-19ワクチンに対する免疫原性も腸内メタボロームと相関することが示された。BNT162b2ワクチン接種者52人のコホートにおいて、Lunkenらは、ワクチン初回接種後12週目の受容体結合ドメイン（RBD）に対する競合結合抗体レベルと、ベースライン時の分岐鎖脂肪酸、イソ酪酸、イソ吉草酸の総腸内濃度との間に負の相関があることを報告している8。BNT162b2またはChAdOx1 nCoV-19（Oxford/AstraZeneca）ワクチンを接種した炎症性腸疾患（IBD）患者のうち、2回目接種後14-100日目の抗SARS-CoV-2抗体濃度が高い患者は、ベースライン時の腸内濃度がコハク酸、フェニルアラニン、タウロリトコール酸、タウロデオキシコール酸の濃度が低く、トリメチルアミン、イソ酪酸、オメガムリコール酸の濃度が高かった。 9 さらに、不活化BBIBP-CorVワクチン接種者のコホートでは、p.v.接種42日後の抗RBD抗体濃度は、同じ日（p.v.接種42日後）のイソ吉草酸、酪酸、酢酸の糞便濃度と正の相関があったが、ベースライン時には相関がなかった10。しかし、ベースライン時の腸内メタボロームと長期にわたるCOVID-19ワクチンに対する免疫応答との関連については、まだ記載されていない。

COVID-19ワクチン接種は腸内細菌叢の組成も変化させる可能性がある。私たちは、2回目のワクチン接種の1ヵ月後に、Bacteroides caccae（CoronaVacとBNT162b2の両方）とAlistipes shahii（BNT162b2のみ）の相対量が有意に増加することを見出した7。これらの知見はLunkenら8によっても裏付けられ、カナダのコホートでは、BNT162b2の初回接種後に腸内細菌叢に同様の変化とα多様性の減少が観察された。しかし、これらの変化の影響についてはまだ解明されていない。マイクロバイオーム組成の変化や多様性の喪失は、糖尿病11やIBD12などの発症と関連している。

我々は、ワクチン誘発免疫の持続性に関連する微生物叢組成の特徴をさらに明らかにし、長期的な腸内細菌叢の変化と回復に対するワクチンの影響を明らかにするために、香港で前向き縦断研究を行った7。2つの異なるワクチンタイプ（CoronaVac vs. BNT162b2）における腸内細菌叢組成とワクチン接種の双方向の相互作用をより明確にするために、6ヵ月間にわたる腸内細菌叢、血清抗体値、免疫学的およびメタボロミクスデータを分析した。

結果
BNT162b2およびCoronaVacワクチン接種後6カ月における免疫原性の動態
2021年4月から2022年3月まで、BNT162b2ワクチン（N=121、女性65.3%）またはCoronaVacワクチン（N=40、女性72.5%）を接種した161人のCOVID-19ワクチン接種者を縦断的に追跡した。BNT162b2ワクチン接種者は、CoronaVacワクチン接種者と比較して若かった［年齢の中央値（IQR）：42（29、54）対55（39.75、57）、P = 0.005］；また、高血圧の有病率も低かった［N（％）：7（5.8）対7（17.5）、P = 0.045］。これらの対象者は、ベースライン時、2回目のワクチン接種後（p.v.）、SARS-CoV-2に感染しておらず、ブースター投与も受けていない1ヵ月後と6ヵ月後に、糞便サンプルと血液サンプルを採取した（図1aおよび表1）。サンプルは、腸内細菌叢プロファイリング（ショットガンメタゲノムシークエンシング）、腸内メタボローム解析（GC-MS/MS）、免疫結果測定（代替ウイルス中和試験（sVNT）（GenScript）、サイトカイン・ケモカイン測定（LEGENDplexTM assay）を含む、詳細は「方法」に記載）の対象となった。

図1
図1
試験デザインおよびベースラインからワクチン接種後6ヵ月までのSARS-CoV-2に対する免疫の動態 a 試験デザイン b ベースラインから2回目のワクチン接種後6ヵ月までのsVNTレベル（ワクチン接種後、p.v.）。p値は、対にしたWilcoxonの順位和検定により与えられ、FDR補正された。 c sVNT値の1ヵ月後から6ヵ月後までの相対的低下 p.v. d 2回目のワクチン接種後6ヵ月におけるsVNT値のワクチン接種歴別。P値はWilcoxonの順位和検定。箱ひげ図上の要素：中央線は中央値、箱ひげは上下四分位数、ひげは1.5×IQR、点は外れ値。

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表1 研究集団の人口統計学的特徴とCOVID-19ワクチンに対する免疫反応
フルサイズの表
BNT162b2ワクチンに対する免疫原性は、CoronaVacワクチンよりも強く、持続性があった。BNT162b2ワクチン接種者の57.3%は、6ヵ月後のp.v.時点でsVNT値が60%以上であり、これは50%防御価の2倍に相当する閾値であった14；コロナバックワクチン接種者は全員、sVNT値がこの閾値以下であった（図1b）。これらは、1ヵ月後の免疫原性と正の相関があった（BNT162b2：スピアマンのRho＝0.59、p＜0.001；CoronaVac： スピアマンのRho = 0.74、p < 0.001）。さらに、CoronaVacワクチンによって誘導されたsVNTレベルは、BNT162b2ワクチンよりも早く減少した（P＜0.001、図1c）。

フローサイトメトリー（LEGENDplexTMアッセイ、BioLegend社、米国）で測定した血漿中サイトカインおよびケモカインレベルは、ベースラインと1カ月間の測定値との相関から明らかなように、CoronaVac群と比較して、BNT162b2群ではワクチン接種後、より安定していた（補足図1）。持続的な免疫原性は、6カ月p.v.時のsVNTレベルによって反映された、 は、コロナバックワクチンのベースラインにおける血漿単球化学誘引タンパク質-1（MCP-1）、インターフェロン（IFN）-γ、腫瘍壊死因子（TNF）-α、インターロイキン（IL）-5、IL-13、IL-22、およびエオタキシンのレベルと負の相関があった（FDR＜0. 1、補足表1、補足図2）。p.v.6ヵ月時のsVNT濃度は、BNT162b2群ではベースラインの血漿中サイトカイン濃度と有意な関連はなかった（補足表1）。

興味深いことに、SARS-CoV-2以外のワクチン（主にインフルエンザ）の接種は、CoronaVacに対する耐久性免疫にプラスの効果（P = 0.017）を及ぼしたが、BNT162b2のものにはマイナスの効果（P = 0.009）を及ぼした（図1dおよび補足表2）。これらの相関は、両ワクチン群について多変量モデルでも統計的に有意なままであった（補足表3）。

ベースラインの腸内細菌叢組成と腸内メタボロームがワクチン接種後6ヵ月における持続的免疫を予測した。
両ワクチン群では、Bacillota、Bacteroidota、Actinomycetota、Pseudomonadota、Verrucomicrobiotaが腸内細菌叢の99％以上を占め、BacteroidotaとPseudomonadotaはワクチン接種後に相対量が増加し、BacillotaとActinomycetotaは減少した（FDR < 0.1）（図2a、補足図3、補足表4）。微生物叢の全体的な組成は、2つのワクチン群間で差はなく（補足図4）、年齢とも相関しなかった（補足図5）。

図2
図2
ベースラインの腸内細菌叢バイオマーカーとメタボロームバイオマーカーによる、6ヵ月後のBNT162b2ワクチンおよびCoronaVacワクチンに対するsVNTレベル a 最も豊富な5つの細菌門（上段）およびその他の細菌種（下段）の平均相対存在量 b LEfSeにより検出されたベースラインの腸内細菌叢バイオマーカー c 個々の微生物叢バイオマーカーに基づくモデルと、6ヵ月後のsVNTレベルが高いか低いかを予測する上位3つのバイオマーカーに基づく複合モデルのAUROC（95％CI）値。d 個々の代謝物バイオマーカーに基づくモデルの AUROC（95％信頼区 間）値、および p.v. 6 ヵ月後の sVNT 値が高いか低いかを予測する上位 3 つの代謝物バイオマーカーに基づく複合モデルの AUROC（95％信頼区間）値。AUROCが0.7を超えるものはオレンジの点で示した。赤いアスタリスクは、耐久免疫と正の相関を示した代謝物を示す。フォレストプロット上の要素：中央の点は平均AUROC、水平線は95％信頼区間

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まず、ベースラインの腸内細菌叢組成とワクチンの耐久性との関連を評価することを目的とした。BNT162b2ワクチン接種者において、ベースライン時のRoseburia faecis、B. adolescentis、およびB. bifidumの相対存在量が高いほど、p.v.6ヵ月後のsVNTレベルが高いことと関連していることが、線形判別分析（LefSe、Methods）によって同定された（図2b、補足図6、および補足表5）。6ヵ月のsVNT値と関連する上位3菌種（B. adolescentis、Lachnospira pectinoschiza、Lactococcus lactis）の組み合わせを用いると、受信者動作特性曲線下面積（AUROC）0.758（95％CI：0.664、0.851）で、6ヵ月のワクチン反応が高い被験者と低い被験者を区別することができた（方法、図2c）。CoronaVac群では、ベースライン時の短鎖脂肪酸（SCFA）産生菌Phocaeicola dorei、Blautia massiliensis、Dorea formicigeneransの相対存在量が高いほど、6ヵ月後のp.v.投与時のsVNTレベルが高いことと関連していた（LEfSeによる同定、図2b、補足図7、補足表5）。意外なことに、Faecalibacterium prausnitziiの相対量は、6ヵ月後のsVNTレベルと負の相関を示した（図2b）。上位3菌種（Clostridium fessum、Actinomyces sp. ICM47、Enterocloster citroniae）は、総計で0.982（95％CI：0.947、1.000）のAUROCで、6ヵ月後のsVNTレベルの高低を区別した（図2c）。これらの潜在的マーカーのうち2種のみが年齢と関連しているようであったが（補正前P値＜0.05、補足表6）、いずれもモデリングでは上位の予測因子ではなかった（図2c）。さらに、BNT162b2群およびCoronaVac群では、それぞれ19個中16個（84.2％）および31個中21個（67.7％）の潜在的な生物種マーカーが、中心対数比変換存在量（ALDEx2および／またはLINDA、Methods）に基づく組成を考慮した追加的な存在量差分析によっても同定された（補正前P値＜0.05、補足表7および8）。

次に、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析（LC-MS/MS）（補足テキスト）により定量された耐久性のあるワクチン反応とベースラインの腸内メタボロームとの相関を同定したところ、その組成はワクチン群間で類似しており（補足図4）、年齢とは関連していなかった（補足図5）。BNT162b2群では、sVNT濃度が高い群と低い群との間で、6カ月間p.v.投与で28種類の代謝物が同定された、 ニコチン酸（ビタミンB）、γ-アミノ酪酸（GABA）、フマル酸、2-アミノイソ酪酸、m-クマル酸（抗酸化物質）、スレオニン酸（ビタミンCの代謝物）などであり、高応答者で濃縮され、低応答者では酪酸、イソ酪酸、イソバレレート、ベンゼンブタン酸が上昇した（補足表9、「方法」）。これらの代謝物はいずれも年齢とは関連していなかった（補足表10）。これらの代謝物のうち、ニコチン酸は、6ヵ月p.v.時のsVNT値が高いか低いかを最も予測し、AUROCは0.753（95％CI：0.629、0.878；図2d）であった。

コロナバックワクチンの接種者において、6ヵ月後のsVNTレベルが高いか低いかについて、42の潜在的な代謝物マーカーを同定した。これらの代謝物には、L-グルタミン、2-アミノイソ酪酸、フマル酸、L-トリプトファンが含まれ、これらの濃度はすべて、6ヵ月間のp.v.接種時のsVNTレベルと負の相関を示した（補足表11）。注目すべきは、高sVNT群におけるベースライン時の酢酸エチエン酸濃度は、すべて低sVNT群よりも低かったことである（図2d）。さらに、これらの潜在的マーカーのうち1つ（イタコン酸）だけが年齢と関連していた（SpearmanのRho = 0.49、P = 0.047、補足表12）。全体として、CoronaVacワクチン接種者から同定された代謝物は、BNT162b2ワクチン接種者から同定された代謝物よりも、p.v.6ヵ月後のsVNTレベルが高い参加者と低い参加者の分類において良好な結果を示した（図2c、下段）。

また、sVNT レベルに関連する代謝経路の可能性を検討するため、同定された代謝物マーカーの経路濃縮解析を行った。両ワクチンとも、アラニン／アスパラギン酸／グルタミン酸代謝経路は、6 ヵ月の p.v.投与時に高い sVNT レベルと関連していた（補足図 8）。グリシン/セリン/スレオニン代謝経路は、両ワクチン群に関与していた。この経路は、p.v.6ヵ月後のBNT162b2のsVNTレベルの高さと相関していたが、CoronaVacのsVNTレベルの低さと相関していた（補足図8）。さらに、より優れたBNT162b2耐久免疫原性の代謝物マーカーは、デンプンおよびスクロースの代謝経路に富んでいた。CoronaVac耐久免疫原性に関しては、正の相関を示す代謝物は、ブタン酸代謝、プロパン酸代謝、クエン酸サイクルの経路に富んでいた。負の相関を示す代謝物は、プロパン酸代謝の経路に富み、特にトリプトファン代謝、D-グルタミンおよびD-グルタミン酸代謝、プリン代謝を担う経路で枯渇していた（補足図8）。

ベースライン時のB. adolescentisの相対的存在量は、6ヵ月p.v.時のBNT162b2に対するsVNTレベルと正の相関があったため、次に同定された代謝物マーカーとベースライン時のB. adolescentisの相対的存在量との相関を調べた。その結果、B. adolescentisの相対存在量は、m-クマル酸（Rho = 0.32、P = 0.004、FDR = 0.037）、スレオニン酸（Rho = 0.32、P = 0.004、FDR = 0.037）、GABA（Rho = 0.24、P = 0.038、FDR = 0.106）などの濃度と有意に比例していた（補足表13および補足図9）。

p.v.接種1ヵ月後の腸内細菌叢は、ワクチン接種6ヵ月後のCoronaVacに対するsVNTレベルと相関していた。
以前、COVID-19ワクチン接種後1ヶ月の腸内細菌叢組成の変化を観察したので7、1ヶ月の細菌叢とワクチン接種に対する持続性免疫との関連を調べたいと考えた。

興味深いことに、CoronaVacワクチン接種者では、p.v.接種1ヵ月後のDorea formicigeneransの相対存在量が高いほど、sVNTレベルが高く（Rho = 0.62、P = 0.001、FDR = 0.123）、sVNTレベルの低下が少なかった。 123）、p.v.6ヵ月後のsVNTレベルの低下はより少なく（Rho = -0.60、P = 0.001、FDR = 0.123）、ベースライン時の同じ種の相対存在量よりも強い相関があった（図3aおよび補足表14）。さらに、ヒト成人にあまり多くない2つの細菌種であるEisenbergiella massiliensisとAnaerotruncus colihominisの1ヵ月相対存在量は、6ヵ月時のsVNTレベルと負の相関を示した（Rho = -0.59、P = 0.002、FDR = 0. 123、Rho＝-0.58、P＝0.002、FDR＝0.123、それぞれ）、p.v.1ヵ月から6ヵ月までのsVNTの減少とは正の相関を示した（Rho＝0.58、P＝0.002、FDR＝0.128、Rho＝0.60、P＝0.001、FDR＝0.123、それぞれ）（補足表14）。これらのうち、A colihominisは6ヵ月後のsVNT値の予測において他の2つを上回り、AUROCは0.932（95％CI：0.835, 1.000）であった。これら3種の相対存在量を組み合わせると、予測はさらに改善された［AUROC = 0.960 (0.988, 1.000)］（図3b）。

図3
図3
p.v.1ヵ月時の細菌相対量とp.v.6ヵ月時のコロナバックワクチンに対するsVNTレベルとの相関a p.v.1ヵ月時の細菌相対量とp.v.6ヵ月時のコロナバックワクチンに対するsVNTレベルとの相関。相関の係数とP値はSpearmanの相関検定により求めた。 b 6ヵ月p.v.時のコロナワクチンに対するsVNTレベルに対する1ヵ月時の細菌相対量の予測力。フォレストプロット上の要素：中央の点は効果量の点推定値、横線は95％信頼区間

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BNT162b2ワクチン接種者では、1ヵ月p.v.時の細菌相対量と6ヵ月免疫アウトカムとの相関は概して弱く、最も強かったのはRho=±0.20（FDR=0.976-0.982）であった（補足表15）。

腸内細菌叢の変化とワクチン接種後の回復
両ワクチン群とも、腸内細菌叢組成の全体的な変化は6ヵ月後のベースラインまで回復しなかった（図4a）。αおよびシャノン多様性は、両ワクチン群とも1ヵ月p.v.時点で有意に低下した。微生物の多様性は、BNT162b2群では6ヵ月後にベースラインレベルまで回復した（図4b）。一方、観察された種レベルのゲノムビン数は、両ワクチン群とも時点間で有意な差はなかった（図4b）。

図4
図4
ベースラインからワクチン接種後6ヵ月までの腸内細菌叢のβ多様性とα多様性。a ベースラインからワクチン接種後6ヵ月までの腸内細菌叢のβ多様性。R2およびP値は、順列多変量分散分析（PerMANOVA）により求めた。 b ベースラインからワクチン接種後6ヵ月までの腸内細菌叢のα多様性（観察された種レベルのゲノムビンおよび種レベルのゲノムビンのシャノン多様性）指標。P値は、ペアのウィルコクソンの順位和検定により求め、FDR補正した。箱ひげ図上の要素：中央の線は中央値、箱の限界は上下の四分位数、ひげは1.5×IQR、点は外れ値。SGB：種レベルのゲノムビン

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ワクチン接種後、両ワクチン群でグラム陽性菌とグラム陰性菌の比率が低下し（BNT162b2：FDR＝0.003、CoronaVac：FDR＜0.001）、これは6ヵ月間持続した（両群ともFDR＜0.001）（図5a）。これは、1ヵ月後におけるグラム陽性放線菌（Gram+ Actinomycetota）とバチロタ菌（Bacillota）の相対的存在量の減少、およびグラム陰性ブドウ球菌（Gram- Pseudomonadota）とバクテロイーダ菌（Bacteroidota）の相対的存在量の増加に起因すると考えられる（図5b、c）。相対存在量が変化したこれらの種のうち27種は、両ワクチン群で一貫して存在量に差があり（補足表16）、その大部分は年齢とは無関係であった（補足表17）。コロナワクチン接種者では、変化した種の79.4％（34種中27種）が6ヵ月後に回復した（図5b）のに対し、BNT162b2ワクチン接種者では半数以上が回復しなかった（58.0％、50種中29種）。BNT162b2ワクチン接種群では，これらの回復の遅い菌種は主にBacillota属（n=20，83.3%）であった（図5c）．また、CoronaVac群では7菌種中5菌種（71.4％）、BNT162b2群では29菌種中9菌種（31.0％）がCOVID-19感染後6ヵ月の時点で急性COVID-19症候群を発症した患者と発症していない患者で存在量に差があることが報告されており15、その中にはDorea longicatena、Dorea formicigenerans、Coprococcus comesなどが含まれていた。

図5
図5
a ベースラインから6ヵ月後までのグラム+/グラム-菌比（対数変換）。BNT162b2群では、ベースラインに対して1ヵ月後に変化した種の存在量のFold変化。CoronaVac群では、ベースラインに対して1ヵ月後に変化した種の存在量のFold変化。箱ひげ図上の要素：中央線は中央値、箱ひげは上下四分位数、ひげは1.5×IQR、点は外れ値。

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微生物の機能パスウェイに関しては、BNT162b2群では、75のパスウェイがベースラインと比較して1ヵ月後のp.v.で有意に変化し、そのうち45（60.0％）は6ヵ月後のp.v.でもベースラインに回復しなかった（FDR＜0.1、補足表18）。CoronaVac群でも同様のパターンがみられ、88のパスウェイが1ヶ月のp.v.で有意に変化し、そのうち59（67.0%）は6ヶ月のp.v.でベースラインに回復しなかった（FDR < 0.1、補足表19）。これらのパスウェイのうち52は、BNT162b2群とCoronaVac群の両方で、1ヵ月後のp.v.で変化していた。注目すべきは、dTDP-β-L-ラムノースの生合成を担当する経路（ベースラインと比較して1ヶ月でBNT162b2ワクチン接種者では減少したが、CoronaVacワクチン接種者では増加した）を除いて、これらの経路のすべてが両ワクチン群で同じ方向に変化したことである。両群とも、ヒスチジンの生合成を担ういくつかの経路は減少し、メチオニンとアルギニンの分解を担ういくつかの経路は相対的に存在量が増加した。さらに、P41-PWY：酢酸と（S）-乳酸Iへのピルビン酸発酵、PWY-5100：酢酸と乳酸IIへのピルビン酸発酵を含むSCFA形成に関連する2つの経路は、ベースラインと比較してワクチン接種後に両ワクチン群で枯渇した。

最後に、既知の原核および真核微生物に分類できなかったシークエンシングリードの割合は、ベースラインと比較して、6ヵ月後のp.v.で大きかった（BNT162b2、FDR = 0.003、CoronaVac、FDR = 0.046）（補足図10）。CoronaVac群では、これは総ウイルス量（FDR = 0.069）の増加によるものと考えられ、この現象は6ヵ月p.v.時点のビロームのシャノン多様性（FDR = 0.050）の減少に関連していた（補足図10）。これは細菌多様性の動態を反映していた（図5bおよび補足図11）。

考察
我々の知る限り、これはベースライン時の腸内細菌叢とメタボローム組成が、COVID-19ワクチン2回接種後6ヵ月までのSARS-CoV-2中和抗体レベルを予測できる可能性を同定した最初のヒト研究である。我々は、B. adolescentisのような腸内細菌叢の有益な構成要素が、BNT162b2ワクチンに対する免疫の持続性を6ヵ月間、さらにおそらくそれ以上にわたって調節する役割を果たし、時間の経過とともに低下する免疫応答を克服できることを実証した。

以前、われわれは同じコホートにおいて、1ヵ月後のSARS-CoV-2 sVNTレベルがベースラインの腸内細菌叢組成と関連しており、R. faecisの相対的存在量とBNT162b2免疫原性、B. adolescentisの相対的存在量とCoronaVac免疫原性に正の関連があることを報告した。ここでは、ベースラインの腸内細菌叢の免疫調節の役割をさらに長期にわたって確立するために、コホートを追跡調査した。BNT162b2群では、ベースラインのB. adolescentisとB. bifidumの相対存在量は、6ヵ月p.v.時のsVNTレベルと驚くほど正の相関があった。しかし、これらの相対存在量は、同じワクチン群の1ヵ月p.v.時のsVNTレベルとは相関がなかった7。おそらく、これら2種の有益な役割は、1ヵ月時にはBNT162b2の高い免疫原性によってマスクされ、後の段階でのみ観察されるのであろう。さらに、R. faecisとR. intestinalisの相対的な存在量は、抗炎症作用を持つ2つの菌種16であり、BNT162b2を接種した6ヵ月後のsVNTレベルと正の相関があった。したがって、これらの細菌の補充は、BNT162b2に対する免疫の維持に役立つ可能性がある。CoronaVac群では、p.v.6ヵ月時のsVNTが高いほど、ベースライン時のPhocaeicola（Bacteroides）doreiの相対量が高く、Faecalibacterium prausnitziiの相対量が低いことと関連しており、このパターンは、非感染対照と比較した場合、COVID-19患者でも観察された17。我々のコホート参加者は登録時にSARS-CoV-2感染の既往がなかったため、このベースラインの腸内細菌叢シグネチャーはウイルス感染とは関係ないかもしれないが、CoronaVacを受けた患者がより持続的な免疫反応を起こすための素地となる可能性がある。

BNT162b2に対する耐久性免疫と正の相関を示した代謝産物のうち、フマル酸ジメチルから誘導されるフマル酸は、核因子-エリスロイド因子2関連因子2（Nrf2）依存性の機序を介して抗炎症治療効果および神経保護効果を発揮し、in vitroでSARS-CoV-2の複製を阻害することができる18,19。アルギニンおよびプロリン代謝におけるGABA生合成もまた、BNT162b2群における免疫反応の持続性と正の相関があった。主に神経伝達物質であるGABAは、抗炎症の役割を果たし、GABA受容体のアゴニストはSARS-CoV-2感染マウスのウイルス量を減少させることが示されている20。興味深いことに、ヒトの腸内でGABAの主要な産生者であるB. adolescentis21の相対的な存在量は、我々の研究ではGABA濃度と正の相関があった。さらに、2つの分岐鎖アミノ酸であるイソ酪酸とイソ吉草酸のベースライン濃度とBNT162b2に対する免疫反応との間の負の関連は、最近の研究で報告された観察と一致していた8。

CoronaVacワクチン接種者において、便中トリプトファン濃度はワクチンに対する持続的免疫と負の相関を示した。最近の研究では、アカゲザルモデルにおいて、血漿トリプトファンのキヌレニンへの変換を阻害することで、血漿中の炎症性サイトカインが顕著に減少し、SARS-CoV-2感染時のサイトカイン放出症候群を制御できる可能性があることが報告されている22。さらに、コロナバックワクチンの接種群では、p.v.6ヵ月時のsVNT濃度が高い人ほど、デオキシコルチコステロンの代謝物であるエチエン酸アセテートのベースライン濃度が低かった。この現象は、入院時のデオキシコルチコステロン濃度とCOVID-19の重症度23との間に観察された負の相関を裏付けるものであり、後者はCOVID-19患者のSARS-CoV-2中和抗体レベルと正の相関がある。

さらに、1ヵ月後の微生物種の存在量は、コロナバックに対する持続的な免疫原性とは関連するが、BNT162b2に対する免疫原性とは関連しないことが示された。具体的には、6ヵ月後のsVNT値が高いほど、D. formicigeneransの相対量が多く、E. massiliensisとA. colihominisの相対量が少ないことが示された。この種は、抗PD-1免疫療法が奏効しなかったメラノーマ患者の腸内にも多く存在し26、その存在が免疫系に悪影響を及ぼす可能性を示している。従って、この菌種を特異的に標的とする生物治療薬を用いることで、免疫の持続性が改善される可能性がある。

複数の時点から採取したサンプルを用いて、2回のワクチン投与後の腸内細菌叢組成の変化の持続性と回復性（もしあれば）を記述することができた。2つのワクチンの異なる作用機序を反映している可能性があるが、BNT162b2群の腸内細菌叢は、アルファ多様性においてより早く回復したが、CoronaVacによって誘導されたもの（21.6％）と比較して、6ヵ月p.v.時点でベースラインレベルまで回復しなかった変化種の割合がより大きかった（58.0％）。しかし、CoronaVac群（71.4%）とBNT162b2群（31.0%）では、これらの回復の遅い変化種の割合が高く、急性COVID-19症候群と関連していた15。さらに、CoronaVacワクチン接種者では、微生物の多様性の持続的な減少が、腸内DNAウイルスの多様性の減少と一致していた。興味深いことに、このような腸内細菌とウイルスの多様性の喪失は、感染中のCOVID-19患者でも観察されている27,28,29。これらの所見から、BNT162b2よりもむしろCoronaVacワクチン接種に関連した腸内細菌叢の変化の方が、BNT162b2ワクチン接種に関連した変化よりも、SARS-CoV-2感染によって誘導された変化によく似ていることが示唆される。このような腸内細菌叢の構成に対するワクチンの影響は、以前に報告されたように、微生物抗原との交差反応性に一部起因している可能性がある30,31。この考えを支持するものとして、不活化ワクチン（エピトープの供給源として多様なウイルス成分）によるワクチン接種後とmRNAワクチン（エピトープの唯一の供給源としてスパイクタンパク質）によるワクチン接種後では、腸内細菌叢の変化がより深刻であった。交差反応性とは別に、SARS-CoV-2ワクチンは全身性の炎症を誘発し、酸化ストレスを増加させる可能性があり、これは微生物叢の変化を誘発する可能性もある32。

すべてのSARS-CoV-2ワクチン接種者は、BacillotaとActinomycetotaの相対量が減少し、BacteroidotaとPseudomonadotaの相対量が増加しており、これはワクチン接種後の腸内細菌叢のGram+/Gram-比の減少に対応していた。この変化は接種後6ヵ月目まで持続したことから、グラム陽性菌とグラム陰性菌の間で、宿主の生理機能の変化に対する反応や抵抗性が異なることが示唆された。そのメカニズムはまだ解明されていないが、グラム+/グラム-比の低下は腸内炎症の潜在的指標として提唱されている33。本研究では、このグラム+/グラム-比の低下は、Blautia属やDorea属などのSCFA産生バチロタメンバーの持続的減少とも関連していた。 したがって、この長期にわたる腸内細菌叢の変化は、さらなる追跡調査が必要である。一方、腸内細菌叢の変化は、COVID-19の期間中、同じ集団の非感染者および非ワクチン接種者コホートでも観察されている34。したがって、COVID-19の管理対策や生活習慣の変化なども、これらの変化に寄与している可能性がある。

微生物の機能経路については、ヒスチジン生合成経路の相対量が減少し、メチオニンおよびアルギニン分解経路の相対量が増加していることが観察された。これらの現象は、ワクチン接種後、おそらくワクチン誘発性炎症に伴う吸収の変化により、腸内で対応するアミノ酸基質の利用可能性が増加したことを示しているのかもしれない。さらに、ピルビン酸をSCFAsに変換する経路の相対量が減少したことは、脂肪酸の生合成とSCFAsへの発酵を担う微生物経路の相対量がBBIBP-CorVワクチン接種2回目以降に減少したことを報告した別の研究と一致する10。

興味深いことに、ワクチン接種歴はBNT162b2ワクチンとCoronaVacワクチンの耐久免疫原性に異なる影響を与えることがわかった。これもまた、両ワクチンの作用機序の違いによるものと思われる。不活化ワクチンに対する免疫原性は、生-弱毒化ワクチンと同様に、他のワクチンによって誘導された訓練された免疫の恩恵を受けている可能性がある35。

我々の研究は相対量を用いたため、ある分類群の相対量の測定が他の分類群の存在量に依存するという制約がある。将来的には、絶対的な定量化が必要である。また、今回の知見は相関的なものであり、因果関係やメカニズムを明らかにするためには、今後の実験的研究が必要である。腸内細菌叢の組成は両ワクチン群とも6ヵ月後のベースラインまで完全には回復しなかったが、ワクチン接種によって腸内細菌叢の組成が恒久的に変化するのか、それとも単に細菌叢の回復に時間がかかるだけなのかは不明である。したがって、長期的な研究が必要である。さらに、2023年3月の時点で、香港の人口の83.9％が3回目のワクチン接種を受けている36。微生物叢の組成がブースター接種（2回目以上）に対する免疫応答にどのように影響するか、またその逆も然りで、さらなる調査が必要である。

まとめると、BNT162b2ワクチン接種者における持続的な免疫は、ベースライン時のB. adolescentisの相対存在量が高く、有益な代謝産物濃度が高いことと相関していた。一方、6ヵ月後のCoronaVacに対するより高い免疫は、SARS-CoV-2とは無関係のワクチン接種によってプライミングされた腸内細菌叢と関連していた。BNT162b2ワクチン接種後の腸内細菌叢の変化と比較すると、CoronaVacワクチン接種後の変化は、BNT162b2ワクチン接種後の変化よりも、SARS-CoV-2感染によって誘導された腸内細菌叢の変化に類似していた。両ワクチン群における腸内細菌叢の組成、その回復、および長期的な健康状態に対するワクチン接種量の増加の影響は、さらなるモニタリングが必要である。

材料と方法
研究コホート
2021年4月から2021年6月にかけて、BNT162b2ワクチン（N = 121）またはCoronaVacワクチン（N = 40）を接種した18歳以上の健康な被験者を香港の2つのワクチン接種センターから募集した。除外基準には、COVID-19感染歴、消化管手術歴、IBD、免疫不全状態、前月の抗生物質、プロバイオティクス、プロトンポンプ阻害薬の使用が含まれた。ベースライン時、2回目のワクチン接種1ヵ月後（ワクチン接種後、p.v.）、および6ヵ月後に、便サンプルを自宅でDNA保存チューブに自己採取し、室温で平均48時間以内に検査室に移送し、DNA抽出まで-80℃で保存した。参加者全員が書面によるインフォームド・コンセントを提供し、ワクチンの2回接種を完了した。

倫理承認
本研究は、The Joint Chinese University of Hong Kong - New Territories East Cluster Clinical Research Ethics Committee（The Joint CUHK-NTEC CREC）（2021.260）およびThe Institutional Review Board of the University of Hong Kong/Hospital Authority Hong Kong West Cluster（HKU/HA HKW）（UW 21-203）の承認を得た。本研究は、ヘルシンキ宣言（1975年）および適正臨床規範（Good Clinical Practice）に従って実施された。

血液サンプルのSVNTおよびサイトカイン/ケモカイン測定
血液サンプルは、SARS-CoV-2代替ウイルス中和試験（sVNT）（GenScript, NJ, USA, Catalogue No.L00847-A）およびサイトカイン/ケモカイン測定（LEGENDplexTM assay, BioLegend, USA, Catalogue No.741027および740984, それぞれ）にメーカーの指示に従って供した。ワクチンに対する耐久性免疫は、2つの次元で記述した：(1)6ヵ月p.v.時のsVNTレベル、および(2)1ヵ月から6ヵ月p.v.時までのsVNTの相対的低下。さらに、sVNTレベルは、6ヵ月p.v.時の高値（＞中央値）対低値（≦中央値）に二分した（BNT162b2およびCoronaVacでは、それぞれ63.1％および6.1％）。サイトカインとケモカインのデータは、陰性対照の測定値に対する比率を計算することで正規化した。

便サンプル、メタゲノムおよびメタボローム解析
便サンプルからのDNAを抽出し、中国香港のMicrobiota I-CenterでIllumina NovaSeq 6000プラットフォーム（250/150塩基対ペアエンド）を用いて塩基配列を決定した（補足テキスト）。シーケンスデータの品質管理および前処理（本文補足）に続き、デフォルト設定を用いてCHOCOPhlAnSGBデータベース（vJan21_202103）を参照し、MetaPhlAn437で微生物叢をプロファイリングした。種レベルのゲノムビン（SGB）のプロファイルに基づいて、α（およびシャノン多様性）およびβ多様性（Bray-Curtis非類似度）インデックスが計算された。グラム陽性（+）とグラム陰性（-）の菌種は、JGI Genome Online Database（GOLD）38に従って同定され、グラム+/グラム-比は、これら2つの細菌群の相対存在量の合計に基づいて計算された。Gut Virome Databaseを参照し、CoverM（https://github.com/wwood/CoverM）を用いて腸内ビロームを解析した。39 各ウイルスゲノムについて、カバレッジ深度を平均し、深度が最も高い塩基と最も低い塩基の5%を除去した。39 次に、平均した深度を1GBシーケンス塩基で正規化することにより相対存在量を求めた。相対存在量が0.1未満のものは、サンプル中に存在しないとみなされた（相対存在量を0とした）。

便メタボロームは、QTRAP 6500 Plus（SCIEX、米国）を搭載したWaters UPLC I-Class Plus（Waters、米国）を使用した液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析（LC-MS/MS）によってプロファイリングされ、ヒトの糞便サンプル中の約400種類の代謝物と10種類のC2-C6短鎖脂肪酸が対象となった（補足テキスト）。

統計手法
2群間のデータ比較は、カテゴリー変数についてはフィッシャーの正確検定、連続変数についてはウィルコクソンの順位和検定を用いた。同一の被験者から異なる時点で測定された連続変数を比較するために、一対のWilcoxon順位和検定（両側）を行った。連続変数間の相関は、スピアマンの相関検定を用いて分析した。これらの相関検定では、0.001%未満の相対存在量を0とみなし、25%のサンプルに存在するもののみを対象とした（ベースライン種マーカーの相関分析を除く）。線形判別分析（LDA）のエフェクトサイズ（LEfSe）に基づき、グループ間で差次的に豊富な種は、LDAスコア>2、P < 0.05を持つものとして同定された40。感度分析では、中心対数比変換を伴うリードカウントプロファイルは、ANOVA-like differential expression（ALDEx2）分析41およびデフォルトパラメータを持つ差次的存在量分析のための線形回帰フレームワーク（LINDA）42を含む、組成を考慮した方法で分析された。バイナリーsVNTレベルの代謝物マーカーは、Variable Importance in the Projection (VIP) > 1、fold change <0.8または>1.25、およびWilcoxonの順位和検定におけるP値が<0.05のものとして同定された。MetaboAnalystRを用いて、グループ間の代謝物の差に基づいて経路濃縮解析を行った。一般化線形回帰モデリング（GLM）を用いて、人口統計学的因子、腸内細菌叢（相対的存在量またはコロニー形成）およびメタボロームとsVNT転帰との相関を検討した。ベースラインの細菌バイオマーカーおよび代謝物バイオマーカーのsVNT高値対低値の予測力は、各GLMモデルの受信者動作特性曲線下面積（AUROC）に基づいて評価した。多重検定には偽発見率（FDR）補正を適用した。FDR補正が適用されなかった解析には、人口統計のバイナリ解析、GLM、Bifidobacterium adolescentisの存在量と特定の代謝物マーカーとの相関、および代謝物濃度のWilcoxon検定が含まれる。これらの分析には多重検定が含まれていなかったり、先験的仮説に基づいていたり、マーカー同定のための複数の指標（多変量検定および単変量検定）があったため、FDR補正は適用されなかった。

データはR V4.2.0を用い、tidyverse、dplyr、glm、vegan、ade4、ape、MetaboAnalystR、mixOmics、pROC、ggtext、ggplot2で解析・可視化した。P値 < 0.05およびFDR < 0.1を統計的に有意とみなした。

データの利用可能性
品質管理されたヒトDNA除去配列データは、BioProjects PRJEB48269およびPRJEB60773の下でEuropean Nucleotide Archiveに寄託されている。本研究で作成および/または解析された追加データセットは、妥当な要求があれば対応する著者から入手可能である。

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参考文献のダウンロード

謝辞
本研究に試料を提供し、時間を割いてくれたすべての研究参加者、中聯病院および香港大学病院の看護スタッフ、Clinical Research Support Officeに感謝する。また、Ananya Prasad氏、Crystal YC Wong氏、Uuriinsaran Purevsuren氏、Yao Huang氏、Chengyu Liu氏、Yao Zeng氏、Effie YT Lau氏、Alan LC Chu氏にはサンプル採取を、Wenye Xu氏にはメタゲノムシークエンシングを、Yuk Lam Chan氏、Alice HY Chu氏、Hogan KF Wai氏、Hilda On氏、Suet Y Ng氏には被験者募集とサンプル採取を、Winnie Lin氏には食事分析を、そしてDr. Annie Chiuが採血を担当した。使用したリコンビナント受容体結合ドメインタンパク質は、スクリプス研究所のIan A Wilson教授とMeng Yuan博士の好意により提供された。計算の一部は、香港大学の情報技術サービス（Information Technology Services）が提供する研究用コンピューティング設備を使用した。Chris K.P. Mokは、シンガポールの南洋理工大学リー・コン・チアン医学部の客員科学者制度の支援を受けている。Hein M. Tunは、中国南京医科大学公衆衛生学院の非常勤教授である。

資金提供
資金提供
本研究は、Health and Medical Research Fund（HMRF）委託研究助成金（COVID193002）（F.K.L.C.）、CUHKのEnhanced start-up research grant（H.M.T.）、Hui Hoy & Chow Sin Lan Charity Fund Limited（S.C.N.）、National Health School of Public Health（南京医科大学公衆衛生学院）（S.C.N.）の支援を受けた。 C.N.）、韓国政府による韓国国立研究財団（NRF）助成金（NRF-2018M3A9H4055203）（C.K.P.M.）、広州研究所の緊急重点プログラム（助成金番号EKPG22-30-6）（C.K.P.M.）。MagICに所属する著者は、中華人民共和国香港特別行政区政府のInnoHKから部分的に支援を受けている。Y.P.は、香港中文大学の研究委員会博士研究員制度の一部支援を受けた。

著者情報
著者メモ
これらの著者は同等に貢献した： Ye Peng、Lin Zhang

著者および所属
微生物叢Iセンター（MagIC）、香港、中国

Ye Peng、Lin Zhang、Jessica Y. L. Ching、Shilin Zhao、Matthew K. L. Wong、Jie Zhu、Shilan Wang、Shuai Yan、Biyan Qin、Yingzhi Liu、Chun Pun Cheung、Pui Kuan Cheong、Ka Long Ip、Francis K. L. Chan、Siew C. Ng、Hein M. Tun

香港中文大学ジョッキークラブ・スクール・オブ・パブリック・ヘルス・アンド・プライマリー・ケア、香港、中国

イェ・ペン、クリス・K・P・モク、チュンケ・チェン、シー・チャン、ハイン・M・トゥン

香港中文大学医学部李嘉誠健康科学研究所、中国、香港

イェ・ペン、クリス・K・P・モク、シャオ・シリン、マシュー・K・L・ウォン、ジー・ズー、チュンケ・チェン、シー・チャン、チュン・プン・チャン、シュー・C・ン、ハイン・M・トゥン

香港中文大学医学治療学部、中国、香港

リン・チャン、ジェシカ・Y・L・チン、シャオ・シリン、ワン・シラン、リウ・インジ、チョン・チュンプン、プイ・クアン・チョン、カ・ロン・イップ、デビッド・S・C・ホイ、シュウ・C・ン

香港大学LKS医学部外科、香港、中国

エイドリアン・C・H・フォン & ケネス・K・Y・ウォン

香港中文大学医学部スタンレー・ホー新興感染症センター（中国・香港

デビッド・S・C・ホイ

香港中文大学腸内細菌叢研究センター（中国・香港

フランシス・K・L・チャン

貢献
H.M.T.、S.C.N.、Y.P.、L.Z.、C.K.P.M.、およびF.K.L.C.が本研究を考案・計画した。H.M.T.、S.C.N.、F.K.L.C.が本研究を監督した。C.K.P.M.とC.C.は血清学的検査と分析を行った。S.Z.、Y.P.、S.Y.、D.L.S.C.が参加者を募集した。J.Y.L.C.、P.K.C.、K.L.I.、A.C.F.が臨床プロトコールを実施した。C.P.C.、S.W.、S.Y.、B.Q.、Y.L.はメタゲノム配列決定に関与した。Y.P.、J.Z.、H.M.T.、S.Z.はバイオインフォマティクスおよび統計解析を行った。Y.P.、L.Z.、H.M.T.、S.C.N.、C.K.P.M.、F.K.L.C.、M.K.L.W.は共著者全員の意見を参考に原稿を執筆した。X.Z.、K.K.Y.W.、D.S.C.H.は原稿を批評した。著者全員が原稿を読み、承認した。

対応著者
Siew C. NgまたはHein M. Tunまで。

倫理申告
競合利益
F.K.L.C.はCUHK Medical Centreの理事である。GenieBiome Ltd.の共同設立者、非常勤取締役会長、株主。関連機関を通じて特許使用料を受領。また、エーザイ株式会社、アストラゼネック社から顧問料および講演料を受領している。 Ltd.から講演料を受領。S.C.N.は、ファイザー社、フェリング社、ヤンセン社、アッヴィ社のアドバイザリーボードメンバーを務め、フェリング社、ティロッツ社、メナリーニ社、ヤンセン社、アッヴィ社、武田薬品から講演者として謝礼を受領しています。S.C.N.は、所属機関を通じてオリンパス、フェリング、アッヴィから研究助成金を受領している。S.C.N.はGenieBiome Ltd.の創設メンバー、非常勤取締役、非常勤科学顧問、株主である。S.C.N.は関連機関を通じて特許使用料を受け取っている。F.K.L.C.、S.C.N.、L.Z.およびH.M.T.は、マイクロバイオームの治療および診断利用をカバーする、中聯およびMagICが保有する特許出願の指定発明者である。

補足情報
R3-補足資料.docx
権利と許可
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この記事の引用
Peng, Y., Zhang, L., Mok, C.K.P. et al. ベースライン腸内細菌叢とメタボロームがSARS-CoV-2ワクチンに対する持続的免疫原性を予測する。Sig Transduct Target Ther 8, 373 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01629-8

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受領
2023年5月22日

改訂
2023年8月22日

受理
2023年8月25日

発行
2023年9月25日

DOI
https://doi.org/10.1038/s41392-023-01629-8

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テーマ
産業微生物学
ワクチン
シグナル伝達と標的治療 (Sig Transduct Target Ther) ISSN 2059-3635 (オンライン)

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