ファゴサイトーシス（貪食）。中心体（セントロソーム）の中心的役割
ファゴサイトーシス（貪食）。中心体（セントロソーム）の中心的役割
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ミクログリアの本体から伸びる枝のうち、どの枝が死んだ神経細胞をうまく取り込んで除去するかを決めるのは、中心体である。
2022年12月12日
https://doi.org/10.7554/eLife.84659
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Isabel Stötzel, Eva Kiermaier 協力研究者です。
胚の発生過程や成体において健康な組織を維持するためには、アポトーシスによって死んだ細胞や死ぬ準備をしている細胞を効率的に除去する必要がある。これらの細胞は、マクロファージと呼ばれる特殊な免疫細胞によって検出され、マクロファージは貪食と呼ばれるプロセスによって不要な細胞物質を取り込む。細胞の老廃物を正しく認識し、除去することができなければ、慢性炎症性疾患、先天性欠損症、あるいはがんを引き起こす可能性がある（Romero-Molinaら、2022年）。
発達中の脳では、ミクログリアと呼ばれるマクロファージの集団が、この役割を担っている（Park et al.、2022）。しかし、ミクログリアが死細胞、特に死にかけた神経細胞を効率よく除去する仕組みは、十分に解明されていない。このたび、チューリッヒ大学のフランチェスカ・ペリら（筆頭著者：カトリン・メラー）は、中心体という小さな小器官が、ミクログリアが細胞の残骸を取り込んで除去する速度を制限していることをeLifeに報告した（Möller et al.、2022年）。
ほとんどの非分裂細胞は単一の中心体を持ち、細胞骨格（細胞に形を与え、内部構造を組織化するタンパク質のネットワーク）は、この中心体から伸びる微小管フィラメントでできています（Boveri, 1887; Bornens, 2012; Wong and Stearns, 2003）。Möllerらは、高解像度のin vivoイメージングを用いて、ゼブラフィッシュ胚の脳内のミクログリアが、主に、細胞のゴミを抱き込んで内部に取り込む長い枝を伸ばすことによって、死にゆくニューロンを一掃していることを明らかにした。彼らはまた、このプロセスが無傷の微小管細胞骨格に依存していることも示している。光スイッチング化合物を用いて微小管フィラメントを破壊すると、細胞の形状が変化し、細胞の伸長が失われるからである（図1）。微小管細胞骨格が機能せず、細胞分枝を形成できないにもかかわらず、ミクログリアは不要な物質を貪食することができたが、それは細胞体においてのみであった。このことは、ミクログリアが貪食するメカニズムがいくつかあることを示唆しており、これらのプロセスの一部が失敗しても、死んだり死んだりしている神経細胞を効率的に除去することができることを保証している。
図1
中心体は、どのミクログリア枝が細胞廃棄物をうまく貪食するかを決定する。
ゼブラフィッシュの脳に存在するミクログリア（灰色）は、食作用と呼ばれるプロセスで、死んだ細胞（青色）や細胞の残骸を除去する重要な役割を担っている。非分裂性ミクログリアは、1つの... もっと見る
ミクログリアは通常、複数の死にかけた細胞に囲まれていても、一度に1つのアポトーシス神経細胞を除去するだけである。そこで、Möllerらは、飲み込みの速度を決定する根本的なメカニズムを調べようとした。その結果、中心体は、効率的な食作用が起こるのと同じように、ファゴソームと呼ばれる不要な細胞廃棄物を内包するミクログリアの部分に移動していることがわかった。中心体は、貪食に失敗し、飲み込む前に中止されたときには細胞体内でランダムに動き、ミクログリアが貪食に成功したときには細胞体から1本の枝に移動している。さらに、細胞内に取り込まれた物質を小胞に分類・輸送するエンドソームも、セントロソームとともに貪食が効率的に行われる枝に移動していることに着目した。このように、セントロソームは貪食の際に標的の小胞輸送を促進するのである。
これらの結果から、Möllerたちは、中心体が特定の細胞伸長部に移動する際に、この枝が不要な物質を除去する枝であることを事前に決定しているのだと提唱している。しかし、ミクログリア内に2つのセントロソームが存在する場合、食作用はどうなるのだろうか？これを調べるため、Möllerたちはゼブラフィッシュを遺伝子操作して、ミクログリアの中心体の数を2倍に増やした。この変異型ミクログリアは、2つの細胞伸長部でアポトーシス細胞を同時に効率よく取り込み、それぞれの中心体が別の枝に移動していることが観察された（図1）。このことから、中心体はミクログリアが死細胞やアポトーシス細胞を除去する速度を制限する因子であり、中心体が1つである正常なミクログリアが一度に1つの細胞しか取り込むことができない理由も説明できる。
マクロファージと樹状細胞における最近の知見は、体内に存在しない可能性のある構造物に対する免疫系の反応方法を改善する上で、中心体の同様の役割を指摘しています（Vertii et al.） マクロファージでは、抗原に遭遇すると中心体が成熟し、一方、樹状細胞は炎症性条件下で中心体の数を増やします。どちらのシナリオもポジティブな効果をもたらし、免疫反応の効率を高めていた。
また、T細胞と抗原提示細胞との接点である免疫シナプスが形成される際、セントロソームが微小管の細胞骨格を再編成することも明らかにされている。この相互作用の間、中心体は免疫シナプスに向かって移動し、2つの細胞の間の小さな空間に分子を確実に送り込み、分泌させる（Kupfer et al.） これにより、標的外効果を最小限に抑えながら、特異的な殺傷やT細胞の活性化が保証される。免疫シナプスで起こることと同様に、ミクログリアにおける中心体およびエンドソームの細胞体から形成中のファゴソームへの再配置は、死んだ神経細胞や死につつある神経細胞を効率的に除去することと相関している。このことは、ミクログリア細胞とその内在化物質をつなぐ免疫学的シナプスと食細胞学的シナプスの間に、高度な保存性があることを示唆している。
全体として、これらの知見はいくつかの興味深い疑問を投げかけている。例えば、食細胞シナプスと免疫学的シナプスに共通の特徴はあるのか、食細胞シナプスにおける中心体や微小管フィラメントの正確な役割は何なのか、などである。特に、セントロソームがどのようにして一本の枝に方向転換し、効率的な貪食を媒介するのかを明らかにすることは、興味深いことである。また、発生過程や成体組織において、中心体が貪食の役割を果たすための基礎的なメカニズムを明らかにすることも今後の課題である。
参考文献
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