アトピー性皮膚炎を治療するための微生物叢の操作。機能と治療法

アトピー性皮膚炎を治療するための微生物叢の操作。機能と治療法

https://www.mdpi.com/2076-0817/11/6/642

Md Jahangir Alam 1,†ORCID,Liang Xie 1,2,†ORCID,Yu-Anne Yap 3ORCID,Francine Z. Marques 2,4 andRemy Robert 3,* によるものである。
1
Department of Microbiology, Biomedicine Discovery Institute, Monash University, Clayton, VIC 3800, Australia（オーストラリア・モナシュ大学バイオメディシン・ディスカバリー研究所・微生物学部門
2
Monash University, School of Biological Sciences, Clayton, VIC 3800, Australia 高血圧研究室
3
モナシュ大学バイオメディシン・ディスカバリー・インスティテュート生理学部門、Clayton, VIC 3800, Australia
4
心不全研究所、Baker Heart and Diabetes Institute、メルボルン、VIC 3004、オーストラリア
*
著者への返信
†
これらの著者はこの仕事に等しく貢献した。
Pathogens 2022, 11(6), 642; https://doi.org/10.3390/pathogens11060642
Received: 2022年5月11日 / 改訂：2022年5月27日 / 受理：2022年5月29日 / 発行：2022年6月2日
(本論文は、アトピー性皮膚炎における宿主-微生物相互作用の特集号に属しています。）
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要旨
アトピー性皮膚炎（AD）は世界的に蔓延している皮膚炎であり、特に小児に大きな影響を与える。アトピー性皮膚炎に対する現在の治療法は、限られた薬剤と疾患の高い不均質性という課題を抱えている。ADの新たな治療標的として期待されているのが微生物叢です。多くの研究により、皮膚や腸の微生物叢がADの病因に関与していることが明らかにされています。これら2つの上皮組織における常在細菌叢は、皮膚バリア機能や宿主免疫応答を調節し、ADの進行を制御することが可能であるとされている。例えば、皮膚における黄色ブドウ球菌の病原的役割は確立されており、この細菌はAD治療の魅力的なターゲットとなっている。腸内細菌叢を標的とすることも、ADの治療戦略の一つである。プレバイオティクス、プロバイオティクス、ポストバイオティクス、シンバイオティクスを含む複数の経口サプリメントが、ADの予防と治療の両方において有望な効果を発揮していることが示されている。本総説では、皮膚と腸の両方における微生物叢の異常とADとの関連、およびAD発症における常在菌の機能に関する現在の知見を要約する。さらに、ADの予防や治療のために皮膚と腸の両方の常在微生物叢を操作する既存の治療法について議論する。また、この分野の最先端の進歩に基づいた新しい治療法の可能性を提案する。
キーワード：アトピー性皮膚炎、皮膚マイクロバイオータ、腸内細菌叢、代謝産物、短鎖脂肪酸、GPCR、アリール炭化水素受容体、ヒストン脱アセチル化酵素、toll様受容体、糞便微生物叢の移植

1. はじめに
   アトピー性皮膚炎（AD）は、湿疹としても知られ、慢性的、持続的、痒みのある病変を示す皮膚の炎症であり、しばしばIgEレベルの上昇を伴う [1,2] 。先進国では、一生の間に人口の10～20％が罹患し、特に小児での有病率が高いとされています[2,3]。また、発展途上国でも有病率が急速に増加しています[4,5]。ADの確立された病態は、バリア破壊の開始と、それに続く2型（TH2）免疫反応の活性化を含んでいる[2,6]。重要な皮膚バリアー蛋白をコードする遺伝子であるフィラグリン（FLG）の変異は、ADの重要な危険因子である[7,8,9]。ADは、しばしば喘息や食物アレルギーの発症と関連しており、これは「アトピーマーチ」として知られています[10]。AD患者には、皮膚に潤いを与え、水分損失を防ぎ、乾皮症を制御し、バリア障害を緩和する物理療法が推奨される [11]。副腎皮質ステロイドは依然としてADに対する標準的な抗炎症治療法ですが、TH2反応をブロックすることの有効性は様々な臨床試験で認められています [12,13,14,15,16,17,18,19]．しかし、残念ながら、限られた治療法 [20] と疾患の高い不均一性 [21] が、ADの管理を困難にしています。そのため、ADの治療には新しい治療戦略が必要です。
   過去20年間、健康のホメオスタシスと疾病における常在細菌叢の役割が強調されてきました [22]。身体の最大かつ最外部の臓器として、ヒトの皮膚は1cm2あたり約10億の細菌を宿すと推定されています[23]。逆に、消化管は体内で最大の微生物叢を保有し、1014個の細菌細胞を超えています[24,25]。ADはおそらく、皮膚不美容が原因的な役割を果たす最も特徴的な疾患である [6]。さらに、ADは腸内細菌の異常とも関連しています[26]。前臨床の動物実験と新しいヒト3D皮膚モデルからの研究は、微生物叢とADの背景の間の複雑な相互作用に関する我々の理解をさらに深めた [27,28] 。本総説では、ADにおける皮膚および腸内細菌叢の役割と、ADの予防または治療のために常在細菌叢を操作することを目的とした現在のアプローチについて包括的に要約する。また、現在の薬剤の有効性を向上させ、微生物叢を活用した新たな治療戦略を確立するための今後の研究に対する洞察を提供する。

2. AD患者における皮膚微生物叢の交代劇。特に黄色ブドウ球菌に着目して
   正常な皮膚微生物叢の組成の変化、すなわちディスバイオーシスとして知られる状態が、皮膚免疫の恒常性の崩壊に寄与し、ADを含む皮膚疾患の発症を促進することは、現在では十分に立証されている[29,30]。ADと皮膚ディスバイオーシスとの関連性を示した研究を表1にまとめた。ADはしばしば、ブドウ球菌種のコロニー形成の増加と他の細菌群の豊富さと多様性の減少によって特徴づけられる、ディスバイオーシスを伴う[31]。ブドウ球菌の仲間で優勢な種である黄色ブドウ球菌は、正常な健康な皮膚と比較してADの皮膚では100倍も豊富であることがある[32]。黄色ブドウ球菌は皮膚表面でフェノール可溶性モジュリン（PSM）やプロテアーゼなどの病原因子を分泌し、正常な皮膚バリア機能を破壊して、ADの発症に有利な表皮環境を変化させる [33,34,35,36,37]．このレビューでは、そのメカニズムについて後述する。
   ADにおける黄色ブドウ球菌のコロニー形成の増加は、S. epidermidis、S. hominisなどのコアグラーゼ陰性ブドウ球菌種（CoNS）や、Streptococcus salivarius、Propionibacterium、Streptococcus、Acinetobacter、Corynebacterium、Prebotella、Proteobacteriaなどの皮膚常在菌群における枯渇に関連している [31,38,39,40]（Philips, 2005）。一方，これらの皮膚常在菌は抗菌性物質を産生し，病原性黄色ブドウ球菌の増殖やバイオフィルム形成を抑制している[30,41,42]．AD患者の非病巣性皮膚試料では、CoNSが優勢な細菌群集である[38]。しかし、健常者の皮膚では、AD患者の皮膚と比較して、CoNSの存在量は少なかった[38,43]。このことは、異なる皮膚微生物群集間の複雑な相互作用が存在し、宿主のAD感受性を調節していることを示唆している。
   表1. ADにおける皮膚微生物叢のディスバイオーシスを証明した研究のまとめ。
   表

3. ADの病態における黄色ブドウ球菌
   皮膚マイクロバイオータとADの関連で最もよく理解されているのは、おそらく黄色ブドウ球菌の関与であろう。以前に考察したように、S. aureusはAD患者の皮膚で一般的に同定される [34,55,56] 。黄色ブドウ球菌のコロニー形成は幼児期のADの発症に先行し [57]、AD皮膚から分離した黄色ブドウ球菌の局所塗布は、マウスのAD様の皮膚炎症を誘発するのに十分である [27]。これらの証拠は、AD発症における黄色ブドウ球菌の原因的役割を支持するものである。AD皮膚生検検体は、角層の組成や角化細胞の形態が変化しているため、健常者と比較して黄色ブドウ球菌がより効率的に付着する[58,59]。ADの皮膚バリアーの障害は、黄色ブドウ球菌のコロニー形成を促進する[60]。フィラグリン欠損は皮膚微生物叢における黄色ブドウ球菌の上昇と関連している[43]．フィラグリン発現の低下は、ヒト3次元表皮モデルにおいて、黄色ブドウ球菌のコロニー形成を促進した[61]。IL-4やIL-13などのTH2サイトカインは、カテリシジンやβ-ディフェンシンなどの黄色ブドウ球菌に作用する抗菌ペプチド（AMP）の産生を抑制し、その結果、黄色ブドウ球菌の過剰な増殖を促進することがある[62]。さらに、黄色ブドウ球菌のプロテアーゼは、表皮の破壊を引き起こす[33,63]。黄色ブドウ球菌は、ケラチノサイトを刺激して内因性プロテアーゼを産生させ、バリア機能障害を悪化させる[37]。さらに、黄色ブドウ球菌は、AMPを切断し不活性化するシステインプロテアーゼstaphopainとメタロプロテアーゼaureolysinを産生する[62,64]。
   S. aureusは、ADに関連する炎症を誘発する様々な病原性因子を発現している[65,66,67,68]。例えば、黄色ブドウ球菌は、toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1) やstaphylococcal enterotoxin serotypesなどのsuperantigen (SAgs) を発現している[67]。これらのSAgsは主要組織適合性クラスII（MHC-II）に結合し、T細胞からの細胞傷害性サイトカインの産生を刺激する [69,70,71,72] 。さらに、SAgsはIgE反応を引き起こし、マスト細胞の脱顆粒を誘導し、皮膚の炎症を促進する [73]。
   δ-毒素およびα-毒素は、黄色ブドウ球菌によって分泌される他の2つの主要な悪性因子である[66,68]。δ-毒素はIgEによって増強され，マウスの肥満細胞を溶解することなく脱顆粒を誘導する[73]．また，δ-毒素を欠く黄色ブドウ球菌は，マウスのIL-4やIgEの上昇を特徴とする皮膚炎を誘発することができなかった[73]．PSMα，PSMβ を含む Phenol-soluble modulin (PSM) は，黄色ブドウ球菌が発現する短い両親媒性ペプチドであり，δ-toxin と同様の機能を持つ[68]．PSMα2やPSMα3はδ-toxinと対立することでマスト細胞死を引き起こす[73]．また、PSMαはケラチノサイトからIL-1αやIL-36αなどの炎症性サイトカイン産生を誘導し、γδT細胞を刺激してTh17反応を誘発するとともに、好中球の動員を促す[36,74,75]。α-toxinは孔を形成するサイトリシンであり、マウスに皮膚の炎症を誘発することができる[66,76]。α-toxinによるケラチノサイトの死は、バリアの崩壊を直接悪化させるため、AD様炎症を促進する[77]。AD時にはTH2サイトカインによってケラチノサイトの毒性が増強される。一方、健康な状態では、フィラグリンとスフィンゴミエリナーゼの発現が、α-トキシンに対するケラチノサイトの感受性を低下させる[78]。黄色ブドウ球菌の細胞壁に存在するプロテインAは、腫瘍壊死因子受容体1（TNFR1）に結合し、ケラチノサイトにおいてNF-κBおよびAP-1の活性化とその下流の炎症性経路を誘導する[79]。
   さらに、黄色ブドウ球菌は表皮から真皮に侵入し、そこで免疫細胞と出会い、IL-4、IL-13、IL-22、胸腺間質リンパポエチン（TSLP）、およびADに関連する他のサイトカインの産生を誘導することによってTH2応答を引き起こす[63]。黄色ブドウ球菌の病原体関連分子パターン（PAMPs）は、主にtoll-like receptor 2（TLR2）に結合します[80,81]。TLR2 のシグナル伝達は、AD の病因において諸刃の剣である。TLR2の活性化はTSLP産生および肥満細胞の脱顆粒を刺激するが [73,82,83] 、正常皮膚から分化した表皮層でタイトジャンクションタンパク質claudin 1およびAMPの発現を急速に増加させることによってADにおいて保護的になることもある [84]．AD皮膚は、TLR2活性が低下しているため、正常な免疫反応を乱し、TH2免疫を偏らせる [84,85]。

4. 皮膚微生物叢によって制御される他のAD病原体
   黄色ブドウ球菌の病原性役割に加え、皮膚マイクロバイオータの恒常性は、正常な皮膚バリア機能、皮膚免疫バランス、および病原体の排除に不可欠であり、したがってAD発症を調節する [86]。無菌マウスは、有意に異なる皮膚トランスクリプトームを示した[87]。無菌マウスは、上皮の発達と分化の異常の直接的な結果として、皮膚のバリア機能に障害を示した[88]。3D皮膚組織モデルに、正常な皮膚マイクロバイオームの選択されたメンバーを混合して投与すると、組織のバリア保全性が大幅に改善された[89]。このセクションでは、皮膚マイクロバイオータが、（1）AMP、および（2）トリプトファン代謝物-アリル炭化水素受容体（AHR）軸という2つの主要な側面をどのように制御しているかについて議論する。これらの機構をADにおける黄色ブドウ球菌の病原的役割と合わせて、図1にまとめた。
   病原体 11 00642 g001 550図1. 皮膚マイクロバイオータが AD 病態を制御するメカニズム。黄色ブドウ球菌が皮膚に過剰に定着すると、バイオフィルムが形成され、病原性因子が分泌される。これらの病原因子は、肥満細胞の脱顆粒を促進し、炎症性サイトカインの産生とヒスタミンの放出を促進し、IgE濃度を上昇させる。さらに、黄色ブドウ球菌は、ケラチノサイト（KC）やランゲルハンス細胞（LC）を直接刺激して、TH2サイトカイン、TSLP、IL-8、IL-1βなどの炎症性サイトカインを放出し、TH2分化と炎症を誘導する。このように、皮膚黄色ブドウ球菌の過剰なコロニー形成は、ADの発症を促進する。一方、常在菌のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（CoNS）は、lantibiotics、PSMγ、PSMδを産生し、黄色ブドウ球菌のコロニー形成を阻害する。また、セリンプロテアーゼであるグルタミルエンドペプチダーゼ（Esp）を産生し、黄色ブドウ球菌のバイオフィルム形成を阻害する。皮膚マイクロバイオータ由来のトリプトファン代謝産物はAHRを活性化するため、KCsによるTSLP産生を抑制し、皮膚の表皮バリアを改善することができる。AHR, aryl hydrocarbon receptor; AHRE, AHR element; AMP, antimicrobial peptides; CoNS, Coagulase-negative staphylococci; IAId, indole-3-aldehyde; IL, interleukin; ILC3, lymphoid cells type 3.の頭文字をとったものである。KC, ケラチノサイト; LC, ランゲルハンス細胞; PSM, フェノール可溶性モジュリン; TSLP, 胸腺間質リンパポエチン; SE, ブドウ球菌腸毒; TSST-1, 毒性ショック症候群トキシン-1. BioRender.comで作成（2022年5月4日にアクセス）。
   4.1. 抗菌ペプチド
   抗菌機構[90]を利用して、皮膚バリアとそれに関連する微生物叢は、ADにおける黄色ブドウ球菌のような病原性微生物から身を守っている。例えば，宿主や微生物叢によるカテリシジンやβ-デフェンシンなどのAMPの産生は，特定の微生物を抑制する．正常な常在菌は宿主のAMPに対してより耐性があるようであり[91]、宿主のAMP産生は常在菌によって十分に理解されていないメカニズムで制御されている[92,93,94]。常在菌は，宿主のAMP産生を制御するだけでなく，病原性の競合菌を抑制する抗菌剤も産生し，皮膚に新たな抗菌バリアを提供している．例えば、S. epidermidis は、皮膚上の病原性細菌の増殖を抑制するペプチド PSMγ および PSMδ を産生する [95,96] 。同様に、S. hominisもランチオニンやメチルアンチオニンを含む環状AMPの一種であるランティバイオティクスを生産するCoNSである[30]。皮膚のディスバイオーシスは，病原性細菌に対する抗菌機能の調節障害につながる可能性が高い．カテリシジンやβ-ディフェンシンなどの産生障害は、AD皮膚における黄色ブドウ球菌の優占の原因である[62]。したがって、皮膚マイクロバイオータは宿主のAMPs産生と相互作用を持ち、ADの制御に寄与していると考えられる。
   4.2. トリプトファン代謝産物-AHR軸
   AHRは、組織の恒常性と免疫応答を調節するリガンド活性化転写因子である[97,98,99]。AHRアゴニストは、異種化学物質からトリプトファン代謝に由来する内因性インドール副生成物まで多岐にわたる[100,101,102]。AHRの活性化は、サイトカイン産生やNF-κBなどの免疫関連の転写因子の制御を通じて、ほとんどが抗炎症性です[97,98,99]。AHRは、ケラチノサイト、表皮ランゲルハンス細胞、真皮および表皮の自然免疫細胞および適応免疫細胞によって発現されている[103]。TH2細胞は無視できるほどのAHR発現を示したが[104]、樹状細胞（DC）のAHRを活性化するとTH2分化が抑制された[105,106]。ADに対する伝統的な治療法であるコールタールの局所塗布は、AHRを活性化することで効果を発揮します[107]。皮膚表皮では、死んだケラチノサイトや壊れたケラチンが皮膚マイクロバイオータのトリプトファン代謝の基質として利用され、AHRアゴニストの産生につながる[108]。無菌マウスの皮膚で観察されるバリア機能不全は、AHR経路の減衰に起因している[88]。AHRの活性化は、ケラチノサイトによるフィラグリン、ロリクリン、インボルクリンなどのバリア関連分子の発現をアップレギュレートし、表皮バリアを健全に保つ[109,110,111]。これは、皮膚マイクロバイオータに由来するトリプトファン代謝物によって達成することができる[111,112,113,114]。例えば、皮膚マイクロバイオータ由来のAHRアゴニストであるインドール-3-アルデヒド（IAld）は、TSLPの発現を抑制し、MC903誘発のADからマウスを保護する。ヒトでは、AD患者の皮膚は、健常者の皮膚に比べてIAldのレベルが低いことが示されている[113]。AHRシグナルはAMPの産生に必須であり、皮膚マイクロバイオームを形成することができる［53］。AHR欠損マウスでは、WTコントロールと比較してより多様で複雑な皮膚マイクロバイオータを示すことが実証されている［115］。

5. 5.AD治療における皮膚マイクロバイオータの治療的操作
   病原性細菌を減らし、皮膚の正常な微生物バランスを回復させることは、ADの管理に臨床的に有益であると考えられる。動物モデルでは、抗生物質治療により、ADにおける皮膚ディスバイオーシスの原因的役割が確立された。無作為化臨床試験（RCT）により、抗生物質がS. aureusの増殖を抑制することでADが有意に減弱することが示されたが [116] 、この病態における抗生物質の臨床効果は依然として疑問視されている [117] 。皮膚細菌は、毛包、エクリン腺、または表皮バリアの下に多く存在し、抗生物質の到達が困難である [63,118] 。さらに、ほとんどの抗生物質は、(1)特異性がないために正常な微生物相を乱し、(2)抗生物質耐性黄色ブドウ球菌の株を好む可能性がある。しかしながら、AD成人患者を対象にバクテリオファージエンドライシン（Staphefekt）の治療可能性を検討する第III相試験（NCT02840955）が実施されています。Staphefektは、耐性化しにくい黄色ブドウ球菌に特異的に殺菌する薬剤で、従来の抗生物質に耐性を獲得しているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）にも有効であります。なぜなら，このエンドリジンによる細菌殺傷は，細菌の代謝の関与によらないからである[119,120,121]．
   正常な常在菌を再導入することは、AD治療の有望な戦略である。S. aureusに対して特異的なAMPを産生する抗菌性CoNS株の局所投与は、この細菌のコロニー形成を減少させ、ADの重症度を効果的に減弱させた[30,122]。皮膚微生物叢を操作するもう一つの切り口は、皮膚表面のpHを低下させることである。酸性の表皮表面は、皮膚バリアの維持に不可欠である [123] 。酸性は常在菌に有利であり、黄色ブドウ球菌を含む病原性細菌を抑制する [124]。健常者では、皮膚のpHが高いほど黄色ブドウ球菌の皮膚コロニー形成が増加することが観察されている[125]。AD病変が健常皮膚よりも高いpH値を示すことはよく知られており [126,127]、マウスモデルにおいて酸の局所適用がADを改善した [128,129]．
   ADを制御するために皮膚マイクロバイオータを操作する現在の試みは限られており、RCTを欠いている。しかし、ADにおける皮膚マイクロバイオータのより多くの因果関係が明らかになるにつれて、皮膚マイクロバイオータの治療的操作は、ADの管理を改善する有望な方法として浮上する。

6. AD患者における腸内細菌叢のプロファイル
   皮膚マイクロバイオータの他に、宿主の免疫反応に全身的に影響を与えることが知られている腸内細菌叢も、ADなどのアトピー性疾患と密接に関連している。腸-皮膚」軸という仮説が提唱され、ADの予防および治療に関連する新しい道が開かれました[26]。様々な研究により、ADは、特に幼少期の腸内細菌の異常と関連していることが示された（表2）。AD患者は、いくつかの臨床試験において腸内細菌の多様性が低いことを示すが [130,131,132,133,134,135,136,137,138] 、矛盾する結果が存在する [139,140,141,142]. 皮膚と同様に、AD患者は腸内細菌叢に豊富なS.aureusを示す[143,144,145,146]。炎症および上皮障害に関連する他の微生物、例えばClostridiodes difficile、および病原性大腸菌を含む大腸菌群は、AD患者の腸内細菌叢で増加している[136,140,146,147,148,149,150,151,152]。メタゲノム解析により、AD患者の腸内細菌は、炎症反応および腸上皮層の破壊に関連する遺伝子を余分に保有していることが示されている[139,141]。母乳栄養児はアトピー性疾患のリスクが低い[153,154,155,156,157,158]が、これはおそらく腸内にビフィズス菌が豊富に存在するためで[159,160,161,162]、AD患者の腸内細菌叢では同属が減少している[151,163,164,165,166]。しかし、AD発症はBifidobacterium catenulatum、B. bifidum、B. pseudocatenulatumなどの特定の種のBifidobacteriaの存在量の多さとも関連していることが報告されている[167,168]。短鎖脂肪酸（SCFA）は、抗炎症作用でよく知られた微生物代謝産物である。SCFAsの高い糞便レベルは、ADの低いリスクと有意に関連している[139,169]。SCFA産生菌であるCoprococcus eutactusは、AD患者の腸内細菌叢にあまり多く含まれていない[135]。Faecalibacterium prausnitziiの亜種は、ADの糞便サンプルに濃縮されている。F. prausnitziiは健常者では主要なSCFA生産者であるが、AD患者ではこの種は非効率的なSCFA生産者である [139]。さらに、レジスタントスターチをSCFAに分解する糖質活性酵素（CAZymes）をコードする遺伝子は、AD患者の腸内細菌叢において欠損している[142]。乳児期の腸内細菌の異常はADの発症を予測するかもしれないが [131,132,134,147,148,149,152] 、小児期のAD歴は腸内細菌叢に長期間の刻印を残し、小児期のAD歴を持つ新生児は健常者と比較してBifidobacteria, Akkermansia, Faecalibacteriaの存在量が少なかった [170]．
   表2. AD患者における腸内細菌叢の交代を示した臨床研究のまとめ。
   表
   腸内細菌叢とADを関連付けるこれらの報告にもかかわらず、AD発症における腸内細菌叢の実際の役割はまだほとんど分かっていない。疾患発症における腸内細菌叢の原因的役割を確立することは、依然として困難である。このような研究において、無菌動物の使用は非常に貴重な手段である。無菌マウスは、オキサゾロン誘発性耳アトピー性皮膚炎モデルにおいて、従来のマウスと同様の疾患重症度を示した[171]。しかし、無菌マウスでは、血清IgEや耳の組織におけるTNFやIL-6などの炎症性サイトカインのレベルが高く、皮膚の炎症が悪化していることが示唆された[171]。さらに、オキサゾロンに対する感受性は、糞便微生物叢移植（FMT）により無菌マウスに移行することがわかった[171]。これらの知見は、ADの発症における腸内細菌叢の原因的な役割を示唆するものである。しかしながら、ADにおける腸内細菌叢と2型炎症反応との直接的な関連はまだ不明である。

7. 1. 腸内細菌叢によるAD関連免疫反応の制御とその基礎的メカニズム
      アトピー性疾患およびADにおける腸内細菌叢が制御する免疫応答の役割を支持する確固たる証拠が存在する [172] 。例えば、ビフィズス菌の早期コロニー形成は、TH1/TH2免疫バランスを微妙に制御し、ADのリスクを減少させる [173] 。これに関する知識のほとんどは、後述するように、さまざまな臨床試験におけるプロバイオティクスの使用から生じている。このセクションでは、（1）SCFAs-抗炎症軸、（2）トリプトファン代謝物-AHR軸、（3）toll様受容体シグナル伝達の3つの側面に焦点を当てる（図2）。腸内細菌叢によって調節されるこれらの経路は、よく特徴づけられており、ADやその他のアレルギー性免疫反応に大きく関連している。
      病原体11 00642 g002 550図2. 腸内細菌叢がADの病因を制御するメカニズム。腸内細菌叢が産生する短鎖脂肪酸（SCFA）は、SCFAを感知するGタンパク質共役型受容体（GPCR）の活性化やヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の阻害を行い、炎症反応を抑制しTH1/TH2バランスを回復する下流のシグナルカスケードを活性化させることが可能である。微生物代謝物であるD-トリプトファンもまた、TH1/TH2バランスを回復させることができる。多くのプロバイオティクスが属するビフィズス菌は、これらの代謝産物の重要な供給源です。微生物によるトリプトファン代謝産物は、アリール炭化水素受容体（AHR）を活性化し、炎症反応を抑制して皮膚の表皮バリアを改善することができます。腸内細菌叢が産生する病原体関連分子パターンは、Toll様受容体（TLR）を活性化し、TH1/TH2バランスを回復させることができる。これらのメカニズムはすべてADに利益をもたらす。IAld, インドール-3-アルデヒド; IAA, インドール-3-酢酸; IPA, インドール-3-プロピオン酸; TA, トリプタミン; ARNT, アリール炭化水素受容体核内移行因子。BioRender.comで作成（2022年5月4日にアクセス）。
      7.1. 短鎖脂肪酸とその抗炎症作用
      上述したように、AD患者の腸内細菌叢は、SCFA産生者の数が少ないか、SCFAを生成することに欠陥がある[135,139,142]。SCFAsは、食物繊維に由来する微生物代謝産物である[174]。宿主に最も多く存在するSCFAは、酢酸（炭素数2）、プロピオン酸（炭素数3）、酪酸（炭素数4）である[175]。最近の研究では、アトピー性疾患を含む多くの炎症性疾患に対するSCFAの強力な抗炎症の役割が確立された[169,172,176,177,178]。アトピーモデルでは、SCFAの抗炎症作用は、TH2の抑制につながるDCの調節[179]と制御性T細胞（Treg）の分化の活性化[180]を介して促進されています。酪酸ナトリウムの皮下注射及び／又は局所塗布は、Tregをリクルートし、抗炎症サイトカインであるIL-10の産生を誘導することにより、ハプテン誘発性ADをマウスにおいて減衰させる[181]。それでもなお、ADにおけるSCFAsの保護効果の基礎となるメカニズムは十分に理解されておらず、他のアトピー性疾患からの洞察は貴重であろう。
      SCFAによる免疫制御は、主に2つの重要なメカニズムによって媒介される：（1）特定のGタンパク質共役受容体（GPCR）の活性化、（2）ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の阻害 [176] 。
      7.1.1. SCFAを感知するGPCR
      SCFAによって活性化されるGPCRは3つ存在する。GPR41とGPR43は3種類の豊富なSCFAsすべてによって排他的に活性化され、GPR109Aは酪酸によってのみ活性化されます[182,183]。GPR41とGPR109Aの免疫細胞における役割はまだ解明されていませんが、他の2つの受容体に比べて免疫細胞でより広く発現しているGPR43については、より多くの情報が得られています[182,184]。GPR41とGPR43の活性化は、ヒト内皮細胞におけるTNF誘導またはLPS誘導の炎症性サイトカインIL-6とIL-8の産生を抑制する[185]。GPR43は、最初に非定型化されたSCFA感知受容体であった。アトピー性疾患を含む様々な疾患モデルにおいて、抗炎症的な役割を担っている[180,184,186,187,188,189]。酪酸投与後に皮膚にリクルートされたT細胞がGPR43の高発現を示したという報告がある[181]。GPR43は、Tregの拡大およびSCFAsによって誘導されるTregの制御効果に不可欠である[190,191]。GPR43の活性化は、CD4+ T細胞による抗炎症サイトカインIL-10の産生を促進する[192]。AD [193,194,195,196,197] に関与する好中球生物学の SCFA による制御も、GPR43 の活性化に依存しています [184,198]。
      GPR109Aは、マクロファージおよびDCを制御して、大腸Tregの発達を促進することができます[199]。さらに、GPR109Aシグナルは、単球、マクロファージ、脂肪細胞、および上皮細胞からの炎症性サイトカイン、TNF、IL-6、CCL2、およびIL-1βの産生を抑制する[200,201,202,203]。しかしながら、TH2サイトカイン産生の調節におけるGPR109Aの役割、特にADの状況における役割は、依然として不明である。
      逆に、SCFAは大腸の内腔pHを著しく低下させるため[204,205]、潜在的な病原体の生存を抑制し[206]、宿主のプロトン感知GPCRを活性化する[172,182]。我々は最近、様々な白血球サブセットに高発現しているプロトンセンサーであるGPR65が、炎症性サイトカインの産生と免疫細胞の移動を抑制することによって、ADにおいて保護的な役割を果たすことを報告した[207]。ヒトGPR65遺伝子またはその近傍に常駐する多型、rs3742704、rs8005161は、ADおよび喘息のリスクと有意に関連した[207,208]。
      7.1.2. HDACの阻害
      HDACは、ヒストン上のε-N-アセチルリジンアミノ酸からアセチル基を除去する酵素である[209]。ヒストンの脱アセチル化は、ヒストン蛋白とDNAとの高親和性結合を促進し、DNAの圧縮をもたらし[209]、結果として転写因子に対するクロマチンアクセス性を低下させ、遺伝子発現を阻害する[209]。HDACはアトピー性疾患を含む多くの病態で重要な役割を担っており、HDAC阻害剤はアトピー性疾患やADに対する有望な薬剤候補となっている[210]。HDACの活性が高いとタイトジャンクションの機能が損なわれる[211]。トリコスタチンA（TSA）などのHDAC阻害剤は、2,4-ジニトロフルオロベンゼン誘発性皮膚炎をマウスで阻害する[212,213]。最近の研究では、汎用のHDAC阻害剤であるベリノスタットが、表皮のmiR-335の発現を回復することにより、ADにおける皮膚バリアの欠損を救済できることが示されている[214]。 miR-335は、表皮の分化を損なうSOX6を直接抑制する[214]。しかし、HDACがヒトT細胞によるIL-4産生を阻害し、TSAがIL-4産生を促進することも実証された報告がある[215]。
      SCFAs、特に酪酸はHDACの強力な阻害剤である[216,217,218,219,220,221]。SCFAは、細胞内に入ることで直接HDACを阻害することができ[222]、この阻害はGPCRシグナルと密接な関係がある。GPR41の活性化は、チャイニーズハムスター卵巣細胞株において、おそらくHDACを阻害することを通して、ヒストンのアセチル化を抑制することができる[223]。SCFAによる大腸TregのHDAC阻害は、GPR43に依存している可能性がある[190]。SCFAは、HDAC活性を阻害することによって炎症性サイトカインの産生を制限する。酢酸はin vitroでヒト単球のHDAC活性を低下させ、これはIL-6、IL-8、及びTNFの低生産と相関していた[224]。SCFAは、ヒト末梢単核細胞におけるNF-κB活性化及びTNF産生の抑制において、TSAと同様の効果を示したが、HDAC活性は試験されなかった[225]。同様に、HDAC阻害は、ヒト内皮細胞による炎症性サイトカイン産生のSCFAsの阻害を部分的に媒介することができる[185]。SCFAがHDAC阻害を介してTH2サイトカイン産生を調節するかどうかは、依然として不明である。
      逆に、HDAC阻害は、SCFAによるTreg促進の根底にあるのかもしれない。HDAC阻害剤は、Foxp3の発現を誘導し、Tregの分化を促進する［226,227,228］。Tregの分化及び機能を調節する最もよく知られたHDACはHDAC9であり［228］、HDAC10及びHDAC11の阻害又は枯渇もTregの免疫抑制機能を高める［229,230］。Hdac9-/-マウスは、リンパ組織においてFoxp3+ Tregが〜50%多く、Hdac9-/- Tregは、WTコントロールと比較してエフェクターT細胞を抑制する力も強い[228]。全体として、SCFAは免疫を促進し、ADに関連する炎症性反応を抑制する。
      7.2. トリプトファン、その代謝物、およびアリール炭化水素受容体シグナル伝達
      トリプトファンはヒトの必須アミノ酸である。L-トリプトファンはタンパク質生成のエナンチオマーであるのに対し、そのD-エナンチオマーであるD-トリプトファンは、プロバイオティクスとして知られるBifidobacterium、Lactobacillus、Lactococcusからの細菌代謝物である [231]．最近の研究では、D-トリプトファンが結腸のTreg集団を拡大し[231]、ヒトホジキンリンパ腫T細胞株KM-H2によるTH2関連CCL17の発現およびヒトDCの炎症活性を抑制することが実証された[231]。
      一方、食事のL-トリプトファンをインドール、インドール-3-酢酸（IAA）、インドール-3-プロピオン酸（IPA）、トリプタミン（TA）、3-メチルインドール（スカトール）に分解することにより［232,233］、腸内細菌叢もAHR作動薬の重要な源として機能している。画期的な研究では、ラクトバチルス・ロイテリのトリプトファン代謝から生成されるAHRアゴニストIAldがAhRを活性化し、IL-22分泌を誘導し、腸の恒常性を促進することが実証されています[234]。このことは、AHRが常在菌と宿主の健康とのクロストークにおける橋渡し役として機能していることを示唆している。IAldのようなAHRアゴニストがADに対して強力な保護作用を有することを知って、我々は、腸内細菌叢に由来するAHRアゴニストが皮膚におけるADに対して遠距離保護を有すると仮定している。
      7.3. Toll様受容体シグナル伝達
      皮膚マイクロバイオータに加えて、腸内細菌叢もTLRによって認識されるPAMPsを産生するため、AD関連の免疫応答を含む全身の免疫恒常性に寄与する[235]。前述のように、TLR2およびTLR4は、TH1免疫応答とTH2免疫応答の間のバランスを維持するのに不可欠な役割を果たし、したがってAD症状を調節する[236,237,238,239]。腸内細菌叢の構成は、アトピー性疾患におけるTLRシグナルと関連している。湿疹の乳児は、糞便中のRuminococcaceaeが少なく、これはTLR2誘導のIL-6およびTNF産生と負の相関がある[240]。さらに、TLR4 SNP rs10759932と糞便中の大腸菌は、アレルギー感作に関して有意な乗法的相互作用を有していた[241]。我々の知る限り、AD発症における腸内細菌叢とTLRのクロストークを調べた研究はほとんどない。

8. 1. ADの予防と治療における腸内細菌叢の治療的操り方
      腸内細菌叢がAD発症を制御していると考えられることから、腸内細菌叢と微生物代謝産物の両方がAD有病率を制御するための有望な手段であると考えられる。腸内細菌叢に関連する主な治療法としては、FMT、プレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクス、ポストバイオティクスの利用が挙げられる。これらの方法はすべて、アレルギー免疫反応を調節するために、腸内生態系のバランスを回復させることを目的としている。これらをADの予防・治療法として用いる試みが数多くなされているが、現段階では、結果に一貫性がなく、潜在的なリスクもあるため、その有効性については結論が出されていない。
      8.1. 糞便微生物叢の移植
      腸内細菌叢のバランスを再構築する最も直接的な方法は、FMTである。FMTは、Clostridium difficile感染症を含む様々な疾患の治療に成功している[242]。最近の研究では、健康なBALB/cドナーの糞便を用いたFMTが、BALB/cマウスにおけるオバルブミン誘発性ADの減弱に成功したと報告されており [243] 、AD管理におけるFMTの有望性を示唆するものであった。しかし、FMTの適用には注意が必要である。FMTは、多剤耐性菌の蔓延、誤嚥、および毒性巨大結腸によって、最近の10年間でいくつかの死亡をもたらし［244,245,246,247］、2019年に米国食品医薬品局から重要な安全警告を引き出している［244］。腸内細菌叢に関する知識が限られているため、FMT治療における実際の手術薬はほとんど不明であり、不確実なリスクもよく分かっていない。腸内細菌症の患者は腸管バリアが低下している傾向があるため、FMTに関連するリスクを受けやすい。さらに、FMTの規制基準や標準化されたプロトコルは、多くの法域においてまだ存在しないか、少なくとも限定的である[248]。将来のAD治療には、合理的に選択された微生物または微生物代謝産物による代替の微生物叢に基づく治療が望ましいと考えられる。
      8.2. ADの予防と治療におけるプレバイオティクス
      プレバイオティクスは、宿主微生物によって選択的に利用され、健康上の利点をもたらす非生鮮物質である[249]。プレバイオティクスは、人間の牛乳や、穀物、果物、野菜などのベジタリアン食品に自然に豊富に含まれている。また、現代産業は、いくつかのプレバイオティクスを生産している。したがって、プレバイオティクスは、直接、または食品摂取を変更することによって補充することができます。
      母乳育児が乳児に与える健康への影響に関する調査が、健康に役立つプレバイオティクスの最初の応用につながった。母乳栄養児は非母乳栄養児と比較して糞便の細菌組成が異なり、ビフィズス菌が豊富で、このような違いは乳児の健康状態と相関している[159,160,161,162]。最近の研究では、母乳の摂取が幼少期の腸内細菌叢を形成する最も重要な要因であることが確認されている[250,251]。母乳育児児は非母乳育児児と比較して小児ADのリスクが減少している[153,154,155,156,157,158]。母乳の有益な効果は、プレバイオティクスであるヒトミルクオリゴ糖（HMO）に起因している[252,253,254]。HMOは、ビフィズス菌、特にビフィダム菌とビフィダム・ロングス菌を選択的に増殖させ、これらはブレーベ菌とともに母乳栄養児の腸内細菌叢に最も豊富に存在する細菌である[255]。HMO を補給すると、乳児の腸内細菌叢が効果的に調節される[256]。しかし，母乳由来のプレバイオティクスを補充することがADを予防するかどうかは，まだ疑問である．ガラクトオリゴ糖（GOS）およびフラクトオリゴ糖（FOS）を中心とするHMOの補給は、いくつかのRCTにおいて、乳児期のADの発生を効果的に減少させたが、長期の予防効果は低かった [257,258,259,260,261,262,263,264]．他の試験の結果は、ADの治療におけるHMOの補充を十分に支持するものではなかった[265,266,267,268,269,270,271]。注目すべきは、これらすべての試験で副作用が指摘されず、プレバイオティックHMOは、母乳のビフィズス効果を模倣するために乳児用ミルクに添加されていることである[258,272,273]。
      発酵性食物繊維は、おそらく最近の生物医学的研究において最も人気のあるプレバイオティクスである[249]。これらは、常在の腸内細菌叢によってSCFAに発酵させることができ、その抗炎症機能については上述したとおりである。しかしながら、発酵性食物繊維の補給がADに利益をもたらすかどうかについては、前臨床試験および臨床試験の両方において、さらなる調査が必要である。
      確かな科学的根拠がないため、プレバイオティクスの使用は、ADに対する予防または治療手段として世界アレルギー機関（WAO）により推奨されていない[270]。今後の研究により、ADの予防あるいは治療における難消化性炭水化物の使用の有効性が実証されるかもしれない。
      8.3. ADの予防と治療におけるプロバイオティクス
      プロバイオティクスは、適切な量を投与された場合に宿主に健康上の利益をもたらす生きた微生物である [274] 。ADにおけるプロバイオティクスの利点は、より広範に研究されているため、より確かな結論が得られている。ADに対するRCTで最も一般的に使用されているプロバイオティクスは、乳製品に豊富に含まれるLactobacilli属およびBifidobacteria属に属している。これらの細菌は、TH1/TH2免疫バランスを回復するために免疫細胞を調節し、制御サイトカインであるIL-10の産生を増強し、Tregの集団を拡大することができ [275] 、これらはすべてAD管理に有益なものである。さらに、ADに関連するS. aureusを含む病原性細菌と栄養を奪い合い、ムチンを結合させる[276]。いくつかのRCTでは、ADの発症を予防するためのプロバイオティクスの効果を検証することが試みられた（表3）。プロバイオティクスの単一菌株の適用は、ADに対して強力かつ永続的な予防を実証している。L. rhamnosus GG（LGG）の補給は、フィンランドで実施されたRCTにおいて、プラセボ治療と比較して生後1年間のADの発生を〜50％減少させることに成功し［277］、その保護は4歳まで延長された［278］。ニュージーランドにおける別の大規模RCTでは、L. rhamnosus（HN001）の早期摂取が、少なくとも生後10年間はADに対して永続的な保護効果を持つことが示唆された［279,280,281,282］。さらなる調査は、HN001によって提供されるADに対する予防は、特にTLRをコードする遺伝子における特定の遺伝的欠損によって引き起こされるADのリスクを克服するかもしれないことを示唆した[283,284]。それにもかかわらず、HN001のサプリメントは、乳児の腸内細菌叢に大きな影響を与えなかった[285]。様々なプロバイオティクスの組み合わせは、ADの予防にも効果的であるように思われる。ノルウェーで実施されたRCTでは、LGG、L. acidophilus La-5、B. lactis Bb-12の3種類のプロバイオティクスを組み合わせた母親の摂取が、6年までのAD発症に対して強力な予防効果を持ち、これにはTH22の減少が伴うことが実証された［286，287，288］。B. bifidum BGN4, B. animalis subsp. lactis AD011 および L. acidophilus AD031 からなるプロバイオティクスミックスも、韓国のRCTにおいて生後1年間のADの発生を有意に減少させた[289]。B. breveとB. longumのサプリメントは、同様の効果を示し、糞便中のProteobacteriaを減少させた[290]。しかし、プロバイオティクス治療、特に出生前の治療だけでは、包括的なフォローアップを行わない他の複数のRCTにおいて、幼少期のADの発症を予防できなかった [291,292,293,294,295]。このようなばらつきは、登録された参加者、実験デザイン、プロバイオティクスの培養、投与量の違いに起因している可能性がある。ノルウェーのRCTのフォローアップ研究［286,287,288］は、プロバイオティクスの効果は内在する微生物叢に依存する可能性があり、糞便中のB. dentiumのレベルが高いと、プロバイオティクス治療によるADからの保護が弱くなることと関連することを示唆した［296］。全体として、上記の文献に基づくシステマティックレビューとメタアナリシスは、プロバイオティクスがADに対して長期的な予防効果を持つことを示唆している[297,298,299,300,301,302,303,304,305,306,307,308,309,310,311]。したがって、矛盾する結果が存在するものの、WAOはアレルギーの発症を予防するために、妊娠中、授乳中、乳児期にプロバイオティクスを使用することを推奨しています[312]。
      プロバイオティクスの補給は、RCTにおいてADの治療にも使用されている（表3）。多くのRCTでは、L. rhamnosus、特にLGG株が選択されている[277,278]。ADを管理するためにプロバイオティクスを使用した最初のRCTは、LGGを経口投与することによってAD乳児の改善を達成した[313]。LGGは、別のRCTにおいて、腸内細菌叢に大きな影響を与えることなく、乳児期のADを緩和した[314]。しかしながら、LGGの補給は、より最近の複数のRCTにおいて、乳児ADを救済することができなかった[315,316,317]。L. rhamnosusの別の株であるMP108は、ADに対して治療効果を示した [318]。さらに最近では、L. rhamnosusの3つの株の混合物（ŁOCK 0900、ŁOCK 0908、ŁOCK 0918）が、ADの乳児に有意な利益を与えた[319]。L. salivarius [320,321], L. fermentum [322,323], L. sakei [324], L. plantarum [325,326,327], L. paracasei [323] など他の乳酸菌の補充もAD症状の軽減に有効だと思われたが、 L. paracaseiについては矛盾する結果が存在する [328]．また、異なる乳酸菌の併用処理もADを強力に減弱させる[323,329,330]。ビフィズス菌もまた、ADに対するRCTで使用されており、特にB. lactisが有名である。B. lactis Bb-12は、ADを管理するためにプロバイオティクスを使用した最初の試験において、ADを改善するのに有効であった[313]。B. lactis LKM512を補給すると、腸内細菌叢の乳酸菌が拡大し、おそらくトリプトファン代謝の産物であるキヌレン酸の生産が増加することによって、ADが緩和されました[331]。しかし、B. lactis CNCM I-3446は、ADの治療において利益を示さなかった[328]。乳酸菌とビフィズス菌の混合物を適切に使用することは、ADに対する有望な治療法となる可能性があります。L. salivariusとB. breveの組み合わせのサプリメントは、成人AD患者に有意な改善とTH1/TH2免疫バランスの強力な調節を与えた[332]。B. lactis、B. longum、L. caseiの混合物は、ステロイド治療による中等度ADの回復を加速させた [333]。プロバイオティクスである L. salivarius と S. thermophilus の別の組み合わせも、AD 管理に有益です [334]。プロバイオティクス治療は、IgE感作性AD [335,336] および食物感作性AD乳児 [337] を選択的に抑制することから、プロバイオティクスはADに対する広範な治療法ではない可能性があることが示唆された。このように結果がまちまちであることから、システマティックレビューやメタアナリシスでは、AD治療におけるプロバイオティクスの有効性を結論づけることはできない[299,311,338,339,340,341,342,343]。
      今後のRCTにより、ADの制御および治療に有効なプロバイオティクスの新規種または系統が引き続き特定される可能性があるが、ADとの戦いにおける現在のプロバイオティクス用途を標準化し、プロバイオティクス使用における規制を設定するためにさらなる努力が必要である。
      表3．ADの予防または治療にプロバイオティクスを使用した無作為化臨床試験のまとめ。
      表
      8.4. AD治療におけるシンバイオティクスとポストバイオティクス
      プレバイオティクスとプロバイオティクスの投与を組み合わせてADに対抗しようという試みがある。2019年に「シンバイオティクス」という新しい用語が定義され，「生きた微生物と宿主微生物によって選択的に利用される基質（複数可）からなり，宿主に健康上の利益を与える混合物」とされた[344]．限られた規模のシンバイオティクスを用いたADに対するRCTは、様々な結果を示した[264,345,346,347,348,349,350,351]。しかしながら、うまく設計されたシンバイオティクスは、ADに対する新規で効果的な治療法につながる可能性が高い。
      ポストバイオティクスは、宿主の健康に有益な効果をもたらす無生物微生物および／またはその成分であり[352]、微生物の溶解物、熱不活性化微生物、微生物代謝物などが含まれる。微生物の溶解物や熱不活性化微生物を用いた試みは、非常に矛盾している。熱で不活性化したLGGを用いた初期の試みは、ADに利益をもたらすことができず、下痢を含む有害な胃腸症状をもたらすことさえあった[314]。同様に、熱処理したL. paracei GM-080は、局所コルチコステロイド治療による乳児ADの回復を促進しなかった[353]。逆に、同じ種の異なる菌株のポストバイオティクスを用いた試験では、ADの改善に強力に作用した。チンダル化 L. rhamnosus IDCC3201 (RHT3201) は、中等度 AD の小児に治療効果を示し、血中の好酸球カチオン性タンパク質と IL-31 が減少しました [354]．加熱殺菌したL. paracasei K71は、成人のADを緩和し、局所的なコルチコステロイドの使用を減少させた[355]。加熱殺菌したL. acidophilus strain L-92は、子供と大人の両方でAD症状を減弱させ[356,357]、好酸球数を減らし、血清TGF-βを増加させた[357]。さらに、Vitreoscilla filiformisの溶解液は、ADを有意に改善し、糞便中のS. aureusを減少させた[358]。溶解液や加熱不活性化した微生物の利用は、標準性や一貫性に欠けるという点で、プロバイオティクスの利用と同様の課題に直面しています。
      微生物代謝産物には、標準化という点でメリットがありますが、現在の研究は、まだ前臨床段階に限られています[359]。前臨床試験で得られた十分な知見をもとに、SCFAs、D-トリプトファン、IAldなどの微生物代謝物を利用して、ADに対する臨床効果を検証する試験をさらに行う必要があります。

9. 9.おわりに
   皮膚および腸内細菌叢がアルツハイマー病の病因を調節する方法に関する最近の発見は、ADの予防および管理を目的とした常在菌操作の明るい可能性を指摘するものである。しかしながら、皮膚マイクロバイオータを活用した現在の治療法は、まだ限られている。黄色ブドウ球菌のような病原性細菌に対する治療法の特異性を高めると同時に、正常な細菌の増殖を促すためには、さらなる研究が必要である。ADの予防や治療のために、腸内細菌叢を操作する臨床試験が行われています。特定の治療法の有効性についてはまだ議論の余地がありますが、妊娠中、授乳中、乳児期にプロバイオティクスを経口投与することは、ADを含むアレルギー性疾患の予防に推奨されています[312]。ADに対する腸内細菌叢に基づく介入を標準化するために、さらなる努力が必要である。さらに、微生物代謝産物はAD管理を助けるかもしれませんが、今後の試験で検証する必要があります。さらに、これらの微生物叢に基づく治療法を従来の治療法と併用することで、改善された臨床転帰が達成される可能性があります。ADにおける常在菌の役割は、まだ比較的新しい分野である。この分野での理解が深まれば、ますます蔓延するアトピー性疾患であるADの管理を改善することができるだろう。
   著者による寄稿
   M.J.A.とL.X.は原著を執筆した。Y.-A.Y.とF.Z.M.は、知的インプットを提供し、原稿を見直した。R.R.は原稿をまとめ、査読を行った。本原稿は全執筆者が読み、同意の上、出版された。
   資金提供
   F.Z.M.は、National Heart Foundation Future Leader Fellowship (105663) とSylvia and Charles Viertel Charitable FoundationからSenior Medical Research Fellowshipの支援を受けている。M.J.A.とL.X.はオーストラリアのモナシュ大学からMonash Graduate Scholarshipの支援を受けている。
   施設審査委員会声明
   該当なし
   インフォームド・コンセント
   該当なし
   利益相反
   著者らは、利益相反を宣言していない。
   参考文献
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シカゴ／トゥラビアンスタイル
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