自然免疫と重症喘息 マイクロバイオームから標的治療まで

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エディトリアル記事
Front. Immunol.、2022年12月29日
Sec. Molecular Innate Immunity (分子自然免疫学)
https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1114275
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自然免疫と重症喘息。自然免疫と重症喘息：マイクロバイオームから標的治療まで

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編集部 自然免疫と重症喘息 マイクロバイオームから標的治療まで
Diego Bagnasco1,2*、Marco Caminati3
1イタリア、ジェノバ、IRCCS（Istituto di ricovero e cura a carattere scientifico）Policlinico San Martino、アレルギー・呼吸器疾患科
2ジェノバ大学 内科（DIMI）、ジェノバ、イタリア
3ヴェローナ大学医学部喘息・アレルギー・臨床免疫学部門（イタリア、ヴェローナ
研究テーマに関する論説
自然免疫と重症喘息。マイクロバイオームから標的治療まで

いくつかの疾患の病理生物学において、マイクロバイオームが主要な役割を担っていることを裏付ける証拠が増えてきている。このテーマに関する研究の大半は、これまで腸内細菌叢について調査されてきましたが、最近、呼吸器など他の部位に焦点を当てた研究が数多く行われています。長い間、肺は常在菌のいない無菌臓器と考えられてきたが、最新の証拠によれば、肺のマイクロバイオームは主に呼吸器疾患の免疫学的背景に関与しているようである(1)。

マイクロバイオームへの関心の高まりは、オミックス科学の観点から、従来の培養や培地での培養と新しいタンパク質連鎖反応（PCR）を組み合わせた、この分野におけるいくつかの方法論の革新に支えられてきた。これらの技術に基づき、ヒトマイクロバイオームのゲノムやメタゲノムなどの大規模なデータベースが開発され、微生物群によってコードされる機能遺伝子やその産物（タンパク質、代謝産物など）の検出を通じて、ヒトマイクロバイオームの機能効果を調査することが可能になりました（2）。

環境と皮膚、腸、気道表面との絶え間ないクロストークは、マイクロバイオームに必然的にダイナミックな影響を及ぼすが（3）、生後2ヶ月は、気道の常在微生物プールの増殖に重要であることに変わりはない（4）。アレルゲンを含む環境因子に対する免疫寛容の発達も生後数週間で行われ、マイクロバイオームの構成に大きく影響されるようです(5)。

このような観点から、衛生状態や授乳習慣など、各個人の生後早期の「エクスポソーム」を特徴づける環境決定要因との関連性は極めて高いと予想されます。

例えば、母乳保育は、母乳保育をしていない乳児と比較して、後年喘息を発症する可能性の低減と関連している(6)。出生時から始まる肺ミクロバイオータの変化が、喘息などの様々な慢性呼吸器疾患の発症につながることが説明されている(7)。特に、肺および気道マイクロバイオームの特異的な構成は、異なる炎症パターン、ひいては喘息のエンドタイプの定義に大きく寄与しているようです。慢性肺炎を再現したマウスモデルから得られたいくつかの証拠によると、罹患したヒト被験者に由来するシュードモナスやラクトバチルスを濃縮すると、TH 17主導の反応が促される一方、プロテオバクテリアなどの病原体は、TLR2非依存経路の活性化を介して重度の気道炎を誘発する(4).

肺がん、特に腺がんにおいてもマイクロバイオームの関連性が検討されており、その病態は、Tγδ細胞の刺激によりインターロイキン（IL）-17の産生を促進する特定の常在菌の存在に関連しているようである（8）。

アレルギー性喘息に関しては、粉塵細菌の存在や多様性とダニに対するアレルギー感作性との関連性を仮定する著者もいるが、肺細菌異常とタイプ2（T2）炎症の明確な関連性は今のところ証明されていない(9)。一部の著者は、T2反応の誘導に細菌よりも真菌が大きな役割を果たすと推測しているが、それに関する証拠はまだほとんどない(10, 11)。最近の研究では、軽度の喘息患者と喘息を持たないアトピー患者の2つの亜集団のマイクロバイオームを、健康な非アトピー患者の対照群と比較した。著者らは、アトピーだけに強く関連する特定のパターンのディスバイオージスと、喘息に関連する異なるパターンを観察した(12)。この結果は、特定のマイクロバイオームがある種の疾患を好む可能性を示しているが、その差別化要因については詳しく分かっていない。一方、好中球性喘息の場合、T2エンドタイプと比較すると、細菌微生物相の構成が変化していることが観察されている(13)。ヘモフィルス、クレブシエラ、モラクセラ、シュードモナスが最も頻繁に検出される細菌であるが、いくつかの研究（1、14、15）では、好中球性炎症を有する重症喘息患者は、好酸球性または貧血性顆粒球性患者を特徴づける変動がより限られているのに比べ、気道細菌叢を構成する微生物の幅広い多様性を示している。また、他の研究により、プロテオバクテリア科の微生物の多さとIL-17との直接的な関係（13）、および上記の細菌とサイトカインレベルの上昇および疾患コントロールの悪化との相関が確認されている。このような観点から、重症の喘息を持つ被験者のT2炎症を誘発する黄色ブドウ球菌とそのエンテロトキシン（SE）の役割が最近確認され、さらに実生活における研究（16、17）でも、気管支炎の基礎にある微生物と免疫的背景とのクロストークの一例として検討されている。

まだ完全には解明されていないが、常在微生物、非常在微生物、免疫系の関係と喘息発症におけるその関連性は、喘息の病理生物学を見る上で新しい視点となる（図1）。同時に、喘息患者、特に治療が困難な喘息の表現型を持つ患者に対する革新的な標的治療アプローチと同様に、早期生活または介入という観点から、一次予防戦略の可能性への道を開くものである。このことは、トランスレーショナルリサーチと臨床への導入という観点から、オミックス科学などの専用ツールのさらなる開発を意味しています。

図1
www.frontiersin.org
図1 腸と肺の相互作用と呼吸器疾患の発症におけるマイクロバイオームの役割。

著者による貢献
DBとMCは、原稿の作成と執筆に等しく貢献した。全著者が論文に貢献し、提出された原稿を承認した。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

出版社からのコメント
本論文で述べられたすべての主張は、著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品，あるいはそのメーカーによる主張は，出版社によって保証または承認されたものではありません．

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キーワード：マイクロバイオーム、喘息、免疫、T2炎症、エンテロトキシン

引用元 Bagnasco D and Caminati M (2022) Editorial: 自然免疫と重症喘息。マイクロバイオームから標的治療まで。Front. Immunol. 13:1114275.論文番号: 10.3389/fimmu.2022.1114275

Received: 2022年12月02日; Accepted: 2022年12月19日
掲載：2022年12月29日

編集・校閲：菅野

フランチェスカ・グラヌッチ（ミラノ・ビコッカ大学、イタリア
著作権 © 2022 Bagnasco and Caminati. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権所有者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可するもので、学術的に認められた慣習に従っている。本規定に従わない使用，配布，複製は認めない．

*Correspondence: Diego Bagnasco, diego.bagnasco@dimi.unige.it

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は，あくまでも著者のものであり，必ずしも所属機関の主張，あるいは出版社，編集者，査読者の主張を代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはそのメーカーが行う可能性のある主張は、出版社によって保証または承認されるものではありません。

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