35種類のがんから真菌を検出、多くは細胞内
35種類のがんから真菌を検出、多くは細胞内
Neha Mathur（ネハ・マトゥール
著：Neha Mathur2022年11月22日
レビュー：Aimee Molineux
Cell誌に掲載された最近の論文で、研究者らは、多くのヒトのがんにおいて、真菌のデオキシリボ核酸（DNA）と細胞が低い存在量で見つかり、真菌群構成と真菌-バクテリアーム相互作用にがん種依存性の変動があることを明らかにした。
研究内容 汎癌解析により、癌タイプに特異的な真菌の生態とバクテリオームとの相互作用が明らかになった。画像引用元：Kateryna Kon / ShutterstockStudy: 汎癌分析により、癌タイプに特異的な真菌の生態とバクテリオーム相互作用が明らかになりました。画像引用元：Kateryna Kon / Shutterstock
研究背景
研究により、腫瘍は空間的に不均一な、細胞内、および多微生物群集を有することが示されている。Sepich-Pooreらは、腫瘍微小環境（TME）における栄養制限と抗生物質が、真菌-細菌-癌-免疫細胞の構成に影響を与える選択圧を誘発することを示した。
真菌は、宿主の免疫を形成し、がん患者に感染する重要な日和見病原体のように思われるが、その研究は十分に行われていない。また、真菌ががんを代表する多型マイクロバイオームの一部となり得るかどうかも不明なままである。このことは、がんのクローン進化を複数種のプロセスとして探求し、汎がんマイコバイオームの特徴を明らかにする十分な動機となりました。さらに、細菌と菌類は自然界において共生関係や拮抗関係を共有しているため、腫瘍におけるそれらの相互作用を研究することで、特定のがんに対する相乗的な診断能力を提供できる可能性があります。
研究内容について
本研究では、Weizmann（WIS）コホートとCancer Genome Atlas（TCGA）コホートという2つの大規模ながんサンプルの真菌DNAのプロファイリングが行われました。35種類のがん患者をスクリーニングし、17,401人の患者の組織、血液、血漿サンプルを得て、がんマイコバイオームの特徴解析を進めた。
WISコホートは、肺、メラノーマ、卵巣、乳房、結腸、脳、骨、膵臓から採取した8種類の組織から、ホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）または凍結腫瘍サンプルと正常隣接組織（NAT）、および非がん正常乳房組織（ペア）の1,183例で構成された。2つ目のコホートは、全ゲノム配列決定（WGS）とリボ核酸配列決定（RNA-seq）データを含んでいます。
研究チームは、すべてのがんサンプルについて真菌の存在を調べ、内部転写スペーサー2（ITS2）アンプリコンシーケンスを用いて真菌の特徴を明らかにした。さらに、261の腫瘍と137の陰性対照サンプルからなるWISコホートのランダムサブセットにおいて、真菌の5.8Sリボソーム遺伝子の定量ポリメラーゼ連鎖反応（qPCR）を用いて真菌DNAを定量化した。さらに、研究チームは、異なる分類レベルでの真菌の存在（または不在）データを比較し、WISコホートの正規化された相互ドメイン内情報を推定した。
これまで、バクテリオーム、イムノーム、マイコバイオームが、がん種特異性を示すことが示されてきた。したがって、マルチドメインの真菌クラスターは、がんの種類によって異なる可能性がある。研究チームは、微生物と代謝物の共起を推定するために以前に開発されたニューラルネットワーク法を用いて、TCGAにおけるWIS重複の真菌と細菌属を比較した。
また、菌種が、TCGA患者で過去に同定された免疫反応（C1～C6）や患者の生存期間と関連するかどうかも検証した。さらに、機械学習（ML）により、がん種間およびがん種内のマイコバイオームが識別されるかどうかを判定した。最後に、研究者らは、ステージIとIVの腫瘍のマイコバイオーム間で、differential abundance（DA）テストとMLを適用した。
研究結果
試験したすべての腫瘍は陰性対照より高い真菌量を示したが、真菌量は腫瘍の種類によって異なり、乳癌と骨癌で最も高い真菌DNA量を示した。ITS2アンプリコンとシークエンスでも、すべての腫瘍タイプで陰性対照に比べて多くの真菌のリードが検出された。特に、結腸癌と肺癌では、NATよりも真菌の負荷が顕著に高かった。研究者らは、乳癌とNATおよび正常組織とで同様の傾向があることを指摘した。
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がんの増殖における細菌の役割
一致するバクテリオームと比較して、腫瘍特異的な真菌は多様性も存在量も少なかった。興味深いことに、調べたすべてのがん種に真菌が存在していたにもかかわらず、すべての腫瘍が真菌シグナルを陽性に示すわけではなかった。しかし、画像診断により、ほとんどの真菌は腫瘍内細菌と同様に細胞内であることが明らかになった。また、WIS（アンプリコン）コホートでは、TCGA（ショットガン・メタゲノム）コホートよりもMycobiomeの豊かさが低かった。興味深いことに、WISとTCGAに共通する7つのがんのうち4つは、腫瘍内真菌と細菌の豊富さの間に有意な正の相関が見られた。
細菌と異なり、真菌のゲノムは公開されているものが少なく、アンプリコンデータからの遺伝子量推定に限界があります。さらに、腫瘍内における真菌の存在量が少ないため、その機能解析はより困難である。しかし、今回の研究では、膵臓のがん化を促進する真菌種であるMalassezia globosaの存在が指摘された。また、研究者らは、いくつかの真菌種と、年齢、腫瘍のサブタイプ、免疫療法への反応など、他のパラメータとの間に大きな相関があることも指摘した。しかし、研究者らは、これらの相関の正確な性質を明らかにすることはできなかった。
研究者らは、いくつかのがんにおいて、マイクロバイオームとマイコバイオームの間に正の相関を観察した。しかし、その多様性、存在量、共起性は、がんの種類によって異なっていた。このことは、TMEsは腸とは異なり、微生物のコロニー形成にとって非競争的な空間である可能性を示しており、研究者らはこれを「容認的」表現型と呼んでいる。研究グループは、真菌の共起によって引き起こされるこれらの異なる真菌・細菌・免疫クラスターをマイコタイプ（mycotype）と呼んでいる。例えば、乳がんでは、真菌と細菌の共起率が最も高く（96.5%）、アスペルギルスとマラセチアがその中心であった。
教師なし解析では、F1 (Malassezia-Ramularia-Trichosporon), F2 (Aspergillus-Candida), F3 (Yarrowia を含む多系統) の3つの菌型が発見された。興味深いことに、マイコタイプの対数比はTCGAとWISのがん種で異なっていた。TCGAの9つのドメイン間の対数比のうち6つが有意に相関しており（例えば、真菌のF1/F2対細菌のF1/F2）、多様なヒト癌のマルチドメイン生態系における同様のシフトを示唆し、推定された共起性を検証している。さらに、F1、F2、F3クラスターに共存する免疫細胞の対数比は、免疫反応のサブタイプを区別した。
汎癌の菌種は，患者の生存率を左右する明確な免疫応答を持っていた．これらの真菌は，まばらではあるが，免疫療法におけるプログラム死（PD）1+細胞と同様に，免疫学的に強力であった．真菌と臨床パラメータとの関連は、早期癌の検出を可能にし、潜在的なバイオマーカーや治療標的としての臨床的有用性を支持するものであった。最後に，DA テストにより，RNA-seq サンプル中の胃癌，直腸癌，腎臓癌の癌病期特異的な真菌が明らかになったが，ML データにより胃癌と腎臓癌の病期分化が支持された．
結論
本研究は、早期癌における血漿中のマイコバイオームに関する初の解析である。35種類のがんから菌が検出され、ほとんどの菌はがん細胞や免疫細胞の細胞内に存在し、腫瘍内細菌と類似していた。無細胞血漿由来の真菌の発生源は特定できなかったが、これらの菌種は早期がんの診断に役立つ可能性がある。さらに、彼らは、腫瘍全体で複数の真菌-細菌-免疫生態系を検出した。興味深いことに、腫瘍内真菌は、免疫療法への反応など、臨床結果を層別化した。
参考文献
汎癌解析により、癌タイプに特異的な真菌生態とバクテリオーム相互作用が明らかになった、Lian Narunsky-Haziza, Gregory D. Sepich-Poore, Ilana Livyatan, Omer Asraf, Cameron Martino, Deborah Nejman, Nancy Gavert, Jason E. Stajich, Guy Amit, Antonio González, Stephen Wandro, Gili Perry, Ruthie Ariel, Arnon Meltser, Justin P. Shaffer, Qiyun Zhu, Nora Balint-Lahat, Iris Barshack, Maya Dadiani, Einav N. Gal-Yam, Sandip Pravin Patel, Amir Bashan, Austin D. Swafford, Yitzhak Pilpel, Rob Knight, Ravid Straussman, Cell 2022, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022 .09.005, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01127-8
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投稿者 医学ニュース｜医学研究ニュース｜病態ニュース｜病気・感染症ニュース
タグ 細菌、血液、骨、脳、乳がん、がん、カンジダ、細胞、診断、DNA、進化、真菌、遺伝子、ゲノム、イメージング、免疫反応、免疫療法、細胞内、機械学習、メラノーマ、メタボライト、マイクロ、マイクロバイオーム、発がん、膵臓、表現型、ポリメラーゼ、ポリメラーゼ連鎖反応、腎がん、リボ核酸、RNA、胃、腫瘍
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ネハ・マトゥール
執筆者
ネーハーマトゥール
Nehaはグルグラム、インドに拠点を置くデジタルマーケティングの専門家です。彼女は2008年にラジャスタン大学でバイオテクノロジーを専攻し、修士号を取得しました。インドのラクナウにある有名な中央医薬品研究所（CDRI）の毒性学部門で研究プロジェクトの一環として、前臨床研究の経験がある。また、C++プログラミングの資格も持っています。
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