慢性下痢と原発性および二次性免疫不全（共通可変性免疫不全症および脾臓摘出）の患者における糞便微生物叢移植

腸内細菌叢は宿主免疫の発達に重要な役割を果たしている。免疫不全患者は、免疫システムの欠陥だけでなく、感染症にかかりやすくなったり、抗生物質療法を何度も受けたりすることで、特に腸内細菌叢異常の影響を受けやすい。糞便微生物叢移植は、消化管の恒常性を回復するための最も効果的な選択肢である。しかし、一次および二次免疫不全が顕著な患者では禁忌である。本稿では、原発性免疫性血小板減少症のために39歳で脾臓摘出術を受けた後、1日10便までの下痢を呈し、二次的な栄養不良と悪液質を伴った59歳の共通型可変性免疫不全患者の症例を紹介する。この患者はこの症状のため何度も入院し、便のPCR検査でHHV-5（サイトメガロウイルス、CMV）感染が確認された。バルガンシクロビル投与後、患者の訴えは軽減したが、投与を中止すると症状は再発した。さらに、この患者はC. difficileを病因とする腸管感染症にかかっていた。患者の治療選択肢は尽きていたため、患者からのインフォームド・コンセントと生命倫理委員会からの医学実験実施の承認を得た後、ヒューマンバイオーム研究所からの認定製剤Mbiotix HBIを用いた糞便微生物叢移植による下痢の治療が行われた。患者は1週間の間隔をあけて2回の移植を受けた。最初の処置は内視鏡法を用い、その後の処置はカプセル法を用いた。適用された治療法の投与後、患者の症状は見事に緩和され、副作用は観察されなかった。移植前と移植後に次世代シーケンサー（NGS）による腸内細菌叢の微生物学的解析を行った。2年間の追跡期間中、症状の再発は認められなかった。われわれの知る限り、これは原発性および続発性免疫不全症の成人患者における初めての糞便微生物叢移植である。

はじめに

現在、先天性免疫異常（IEI）として知られている原発性免疫不全症患者は、自己免疫や新生物に対する高い傾向を示すが、最も多いのは消化管に影響を及ぼすものを含む感染症である（Notarangelo et al.）感染症の病因となる因子は、特定の欠乏症のタイプによって異なる。IEI患者における消化管のホメオスタシスの崩壊は、免疫不全そのものに起因するだけでなく、免疫抑制剤や抗菌薬などの薬理学的薬剤の使用にも影響される(Castagnoli et al., 2021)。感染に対する感受性が高まるため、患者は広域抗生物質を含む多くの抗生物質療法を受ける。プロバイオティクスは、細胞性免疫が低下している患者、中心血管カテーテルを留置している患者、免疫抑制剤を服用している患者など、特定の患者には禁忌である。残念ながら、無作為化試験が行われていないため、プロバイオティクスの製造業者は、欠陥の種類にかかわらず、原発性および二次性免疫不全症のすべての患者への使用を推奨していないことが多い。

抗体産生異常を伴う免疫不全症は最も一般的なIEIであり、一次性免疫不全症の50〜60%を占める(Shin et al., 2020)。その中でも共通可変性免疫不全症は臨床的に最も重要である。これは、世界のヒト集団において1:25,000から1:50,000の頻度で観察される。この免疫不全と診断された患者は、生涯にわたる免疫グロブリン補充療法を必要とする。これらの患者は、IgA、IgG、および任意でIgMの欠乏を呈し、記憶Bリンパ球レベルの低下やその他の欠乏を伴う。残念ながら、現在のところ、この欠乏症の原因となる治療法はない。従って、最適なアプローチは合併症にできるだけ効果的に対処することである(Bonilla and Geha, 2009)。

症例報告

患者は59歳で、55歳の時に先天性免疫異常が疑われ、免疫外来に紹介された。病歴、身体所見、血清学的検査結果に基づき、欧州免疫不全学会（ESID）の基準に従い、共通可変性免疫不全症と診断された。患者は終身免疫グロブリン補充療法（IgRT）を受ける資格があった。さらに、この患者は、自己免疫性溶血性貧血、原発性免疫性血小板減少症（このために患者は39歳で脾臓摘出術を受けた）、原発性胆管炎に起因する肝硬変と食道静脈瘤、悪性貧血、栄養不良など、欠乏症に関連した多くの慢性症状を呈していた。さらに、患者は高血圧と発作性上室性頻拍の治療を受けていた。脾臓摘出術に加えて、患者は35歳で盲腸切除術を受け、53歳で肥大症による前立腺の電気切除術を受けた。患者は居住地域の血液内科でIEI治療のための薬物プログラムの一環として、ヒアルロニダーゼ補助レジメンを用いて、30g/4週（0.45g/kg体重/4週に相当）の用量の慢性皮下ヒト免疫グロブリン補充を受けている。この患者の他の治療薬は、カルベジロール3.25mg 2x1タブ、ウルソデオキシコール酸250mg 2x2/日（2-0-1）、メサラジン1000mg 2x1タブ、メチルプレドニゾロン4mg 1x1タブ、塩酸タムスロシン0.4mg 1x1タブ、ビタミンB12 1x100μg/4週、トルセミド5mg 1x1タブである。

患者は54歳のときから慢性の下痢を経験しており、1日約10便であった。免疫グロブリン補充療法を実施したが、便の回数に改善はみられなかった。その結果、患者は地元で複数回入院し、PCR便検査でサイトメガロウイルス（CMV）感染が確認された。バルガンシクロビル投与後、症状は軽快したが、投与中止後に再発した（患者は、最後の増悪から6ヵ月間、維持量450mgを1日2回処方された）。さらに、患者は以前にC. difficile感染を経験しており、NDM型カルバペネマーゼ産生性肺炎桿菌の消化管コロニー形成歴があった。下痢のため入院中に非経口栄養が投与された。免疫学クリニックのフォローアップ診察では、患者の持続的な下痢と二次的な栄養不良を考慮し、栄養クリニックでの診察が勧められ、恒久的な非経口栄養の実施が勧告された。最終的に、患者はこの栄養形態が適切であると判断され、その結果、体重が増加し、栄養指数も改善したが、下痢は続いていた。腸の内視鏡検査と生検標本の病理組織学的検査により、炎症性腸疾患（IBD）の診断は除外された。

58歳の時、ビドゴシュチュのコレギウム・メディカム（Collegium Medicum in Bydgoszcz）の生命倫理委員会の承認（KB 579/2021）を得て、Human Biome Instituteの認定製剤Mbiotix HBIを用いた糞便微生物叢移植（FMT）による下痢の治療を試みた。患者は1週間の間隔をおいて2回のFMTを受けた。1回目は内視鏡法を用い、2回目はカプセル法を用いた（2022年6月7日と2022年6月14日）。Mbiotix HBIは、2つの異なるドナーから採取された便サンプルから調製され、1回目のFMTではD4、2回目のFMTではD7であった。この手順の前に、胃腸の除染プロトコールが実施され、以下の抗生物質が5日間経口投与された：ゲンタマイシン3x80mg、コリスチン4x200万IU、バンコマイシン4x125mg。6日目には、大腸内視鏡検査と同様の方法で、マクロゴールと硫酸ナトリウム（75グラムずつ4袋を4リットルの水に溶かしたもの）を投与して腸を洗浄した。7日目（すなわち初回FMTの日）に、Mbiotix製剤の全量を回盲部に投与した。処置後、患者は約30分間左右に寝返りを打ち、材料の保持を促進した。その後、7日後、前述の方法で腸を洗浄した後、再度FMTを行ったが、今回はカプセル法、すなわち経口経路を利用した。

FMTの後、患者の臨床状態は改善し、便は1日1～2回出るようになった。さらに、患者は持続的な冷感症状の停止を報告した。1年間の経過観察期間中、便の回数の増加は見られなかった。FMTの前後に患者に対して行われた検査の結果を図1に示す。NGS法による便の微生物学的分析結果を図2、3に示す。2年間の追跡期間中、症状の再発は認められなかった。

図1

図1. 患者に対して行われた生化学的および免疫学的検査の分析結果。

図2

図2. FMT前後の患者の腸内細菌叢と、比較のために示したドナーの腸内細菌叢のファミリーレベルでの相対的存在量。preATB-抗生物質治療前、preFTM-糞便微生物叢移植前、post1-FMTの1日後、post14-FMTの14日後、D7-1回目のFMTに使用したドナーの便、D4-2回目のFMTに使用したドナーの便。

図3

図3. FMT前後のEnterobacteralesと Pevotellaceaeの相対量。preATB-抗生物質治療前、preFTM-糞便微生物叢移植前、post1-FMT1日後、post14-FMT14日後、D7-1回目のFMTに使用したドナーの便、D4-2回目のFMTに使用したドナーの便。

材料と方法

患者は、糞便微生物叢移植前および移植後に臨床検査および便微生物学的検査を受けた。患者は本研究への参加に同意した。本試験プロトコルは、ビドゴシュチのCollegium Medicumの倫理委員会により承認された（KB 579/2021）。

検査分析

各入院中および診療所での経過観察中に、以下の検査によって貴重なパラメータを決定するために、立方窩の静脈から血液サンプルが採取された：塗抹による全血球数、CRP、インターロイキン6（IL-6）、補体の溶血活性（CH50）、リンパ球の表現型（CD19+、CD3+、CD4+、CD8+、CD56+）。血液は、閉鎖式真空システム（Vacuette、Greiner Bio-One）を用いて正中立方静脈から採取した。

便分析-採取、保存、分離、配列決定

患者から以下の時点で便サンプルを採取した：抗生物質治療前（preATB）、FMT前（preFMT）、処置後24時間と14日（post1とpost14）。いずれの場合もサンプルは無菌容器に入れられ、-20℃まで凍結された。サンプルはドライアイスで輸送され、-80℃で保存され、DNA単離と塩基配列決定のために外部企業（genXone、ポーランド）に引き渡された。Mbiotix HBIの調製に使用したドナーの便サンプルのサブサンプルも同様に取り扱った。糞便を氷上で解凍し、Genomic Mini AX Stool Biotome 4nPore kit（A&A Biotechnology）を用いてDNAを単離した。Ligation Sequencing gDNA kit v14（Oxford Nanopore Technologies）を用いて、製造元のプロトコールに従い、以下のように若干の変更を加えてシーケンスライブラリーを調製した。まず、1サンプルあたり400ngの代わりに700ngのDNAを使用した。さらに、DNA修復の段階で、インキュベーション時間を20℃と65℃で5分から、両温度で20分に延長した。得られたライブラリーはR10.4.1フローセルを用いてPrometheIONでシーケンスした。ほとんどの場合、1サンプルあたりの総シーケンス深度20Gbpを目標に、2つ以上のフローセルを使用した。

すべてのメタゲノムサンプルは独立して処理された。生成されたraw readsはguppe basecaller ver. 6.4.2のsuper-accurateモードでベースコールした。NanoPlotver1.41.0を用いてベースコールされたリードの品質を評価した。minimap2 ver 2.24でヒトリファレンスゲノム(GRCh38_noalt_as)にマッピングし、ホストリードを除去した。MetaFlye ver 2.9.1により、残存するメタゲノムリードをアセンブルした。最初のアセンブルの後、minimap2とRacon ver 1.4.20で4回の琢磨を行い、潜在的なアセンブルエラーを修正した。

取得したコンティグのアバンダンスは、minimap2によって最終アセンブリにマッピングされたリードに基づいて推定した。Kraken2 RefSeqデータベースを用いて、各コンティグに分類学的ラベルを付与した。分類群の相対的な存在量は、全長または特定の分類群に分類されたコンティグにマップされたリードの割合として推定した。また、HHV-5 (humanCytomegalovirus)参照ゲノム(GCA_000845245.1)に対してminimap2を用いて全リードをマッピングし、その存在を確認した。

オープンリーディングフレームはProdigal ver 2.6.3を用いて予測した。取得した全タンパク質配列をAMRFinderPlusを用いて解析し、抗生物質耐性遺伝子（ARG）とその他の環境因子に対する耐性遺伝子を同定した。遺伝子の存在量は、コンティグや遺伝子の長さによるバイアスを避けるため、RPKMとして報告した。

結果

臨床検査

糞便微生物叢移植はIL-6濃度の低下とCH50値の上昇を引き起こした。1人の患者を対象とした研究であり、移植前後の測定回数が著しく限られていたため、統計解析は行われなかった。もし行われたとしても、その質には疑問が残り、考えられる結果は非常に誤ったものになるだろう。実施した臨床検査の結果を図1に示す。

微生物学／バイオインフォマティクス解析

取得された全シーケンス深度は、すべての患者とドナーで同等であり、90％以上が宿主除去に耐えた（表1 ）。取得されたメタゲノム集合体はサイズが異なり、ATB前とFMT前のサンプルで取得された集合体が最も小さい（それぞれ155.5Mbpと75.5Mbp）。同様に、preATBおよびpreFMTサンプルの一般的な分類学的組成は、post FMT（post1およびpost14）およびドナーサンプル（D4およびD7）の一般的な分類学的組成と区別できる。後者では、マイクロバイオームの大部分はバクテロイデス科（Bacteroidesや Phocaeicolaなど）、Lachnospiraceae（Roseburiaや Blautiaなど）、Oscillospiraceae（Faecalibacterium）のメンバーで構成されており、健康な腸内細菌叢に典型的である（図2）。しかし、プレボテラと連鎖球菌は、ATB前サンプル、特にFMT前サンプルのマイクロバイオームの主要部分を形成している（図2 、3 ）。

表1

表1. メタゲノムデータの質と量の全体像。

患者の病歴のため、すべてのサンプルで肺炎桿菌の存在を特に確認した。いずれの場合も相対量は検出レベルに近かった（<0,1%）。Enterobacteralesのメンバーとして確実に検出されたのは、FMT前のサンプルに存在した大腸菌のみであった（2,1％）。他の既知のヒト腸内病原体、例えばClostridioides difficile、Giardia intestinalis、Cryptosporidiaについても同様のチェックを行ったが、相対存在量が0.1％を超えるものはなかった。HHV-5（サイトメガロウイルス）に分類されたコンティグはどのサンプルにも1つもなかった。HHV-5感染は以前にPCRで確認されていたため、すべてのリードはHHV-5参照ゲノムにマップされ、どのサンプルにもリードはマップされなかった。

考察

医療技術や手法の著しい進歩にもかかわらず、先天性免疫異常に関する知識の現状はまだ不十分である。最初の症状が現れてからIEIと診断されるまでの推定期間は16.1年である（2020 CIS annual meeting: immune deficiency & Dysregulation North American conference, 2020 ）。IEIの中で最も流行しているグループ、すなわち一次抗体欠損症では、推定される遅れは6〜12年である(Messelink et al., 2023)。本論文の著者が行った研究では、症状出現からIEIと診断されるまでの平均間隔は12.69±13.94年で、IEIの70%近くが過去10年以内に診断されている(Napiórkowska-Baran et al., 2023)。この患者の場合、IEIを示す症状が血小板減少のエピソードとして初めて現れたのが24歳であったため、その遅れは31年に達した。初発症状の年齢はCVIDの特徴であり、典型的には小児期か、正確には青年期初期(20〜45歳)に発現する(Carrabba et al., 2023)。

CVID患者では胃腸障害が比較的よくみられる。Pikkarainen S.らが行った研究では、下痢および/または体重減少が、患者を消化器科医に紹介する最も頻繁な理由であった(Pikkarainen et al., 2019)。CVIDと下痢の患者で最もよく分離される病原体は、カンピロバクター、クロストリジオイデスディフィシル（毒素）、ジアルジア属、サルモネラ属、赤痢菌、クリプトスポリジウム属、ミクロスポリジウム属、HHV-5（サイトメガロウイルス、CMV）、ノロウイルス、エンテロウイルス、および様々な腸内寄生虫である（Bethune et al.）

IEI患者は、腸内だけでなく、マイクロバイオームの異常を示す（Shulzhenko et al., 2018;Fiedorová et al., 2019;Varricchi et al., 2021 ）。Baniadam L.らが実施した研究では、CVIDと診断された患者の60％以上に小腸細菌過剰増殖の兆候がみられた（Baniadamら、2021 ）。CVID患者と健常人との間で腸内細菌叢の組成に相違があることを示す証拠もある。Bosák Jらの研究では、CVID患者は健常者よりも腸内細菌の多様性と低存在遺伝子のレベルが高いことが示された。34の特定細菌種の相対存在量に有意差が認められた。メタゲノム解析の結果、CVID患者は同居人と比較して、ファーミキューテス属に属する11種と放線菌属に属する1種の存在量が異なっていた。興味深いことに、ハンガテラ属、エリシペラトクロストリジウム属、タイゼレラ属、アネロティグナム属、アネロマシリバシラス属などの種が増加していた。同時に、Mitsuokella、Megasphaera、Holdemanella、Acidaminococcus、Faecalitalea、Staphylococcus、およびActinomycesは、この研究グループではあまり多くなかった。さらに、CVIDメタゲノムは、細菌の運動性や芳香族化合物の代謝などの非必須機能をコードしていると考えられる低存在遺伝子の濃縮を示した。この研究は、限られた数の参加者を対象として実施されたが、宿主の免疫不全という状況下で細菌の多様性が拡大していることが示され、将来的にCVIDの診断および／または予後マーカーとなる可能性のある細菌種および代謝産物がいくつか同定された（Bosák et al.） Sharma Mは、CVID患者では腸内細菌叢の組成が変化し、ビフィドバクテリウムやラクトバチルス、バクテロイデス、ファーミキューテスなどの有益な細菌の量が減少し、クロストリジウム属、バチルス属、プレボテラ属、ガンマプロテオバクテリアの量が増加していることを示しており（Sharma et al. Poto Rの論文は、CVID患者におけるディスバイオーシスを緩和することが臨床転帰と生存に影響を与える可能性を強調し、これが評価のための新しい道であることを示唆している（Poto et al.）

さらに、この患者には二次性免疫不全がみられたが、これは単に免疫抑制治療の結果ではなく、脾臓摘出の結果でもあった。完全非経口栄養の投与により、必須栄養素と非栄養性生理活性化合物の供給が確保され、これらはタンパク質と免疫系の細胞の合成に不可欠である。脾臓摘出術は、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、リンパ腫、鎌状赤血球貧血、サラセミアなど、多くの疾患において治療効果がある。それにもかかわらず、この手術は感染症のリスクを高め、場合によっては重症の敗血症に至ることがあり、臨床的には脾臓摘出術後の圧倒的感染症（OPSI）と定義され、死亡率が非常に高い。侵入性細菌の大部分はエンベロープ細菌であり、その中で最も多いのは肺炎球菌である（Tahir et al.）

糞便微生物叢移植は、病原性細菌の除去を目的とした抗生物質療法やプロバイオティクスの使用といった他の方法と比較して、消化管の恒常性を回復するために圧倒的に効果的な選択肢である（Cammarota et al., 2015;Khoruts, 2018;Minkoff et al.） 2013年、米国食品医薬品局は、再発性および難治性のクロストリジウム・ディフィシル感染症の治療に対するFMTを承認した（Wang et al.）研究でも、IBD、パーキンソン病、代謝性疾患などの疾患におけるFMTの効果が確認されている（Alexandrescuら、2024年;Sadowskiら、2024年;Zengら、2024年）。しかし、これらの研究は免疫不全患者に関するものである。私たちの知る限り、利用可能な文献には、IEI患者におけるFMTの使用についてはまだ記載されていない。これは、無作為化臨床試験がないことと、潜在的な副作用に関する懸念によるものである。文献から明らかなように、二次性免疫不全症患者において、ラクトバチルス・ラムノサス（以前はラクトバチルス・ラムノサスとして知られていた）とラクトバチルス・カゼイのプロバイオティクス菌株による感染症が報告されている。最も一般的な臨床症状は心内膜炎と菌血症であり、腹膜炎、膿瘍、髄膜炎が起こる頻度は低かった。さらに、全死亡率は約30％であった(Cannon et al., 2005;Mikucka et al., 2022)。

このような治療選択肢の枯渇を考慮し、患者からのインフォームド・コンセントと生命倫理委員会からの医療実験実施の承認を得た上で、ヒューマン・バイオーム研究所が認証したMbiotix HBI製剤による腸内細菌叢の移植による下痢症の治療が実施された。この製剤は認証製品であり、ドナーは総合的な検査、問診、多段階の資格認定を受ける。さらに、提供者は提供サイクルごとに少なくとも2回検査され、各材料は病原性微生物の存在を除外するためのさらなる検査を受ける。本製品の安全性は、造血幹細胞移植（HSCT）に続発するステロイド抵抗性またはステロイド依存性の移植片対宿主病（GvHD）を含む多くの患者群で評価されている（Qiao et al.）

各FMTの前に、移植成功の可能性を最大化し、手技中および手技後の患者の安全を確保するために、患者に下剤を投与した。これは、いくつかの重要な機能を果たす重要な準備段階である。下剤は、腸内に残っている食物残渣や便を取り除くのに役立つ。これにより、移植された微生物叢が他の細菌や排泄物の存在によって混乱することがなくなり、コロニー形成しやすい条件が整う。また、細菌の競合も少なくなる。腸内をきれいにすることで、移植された新しい微生物叢と競合する可能性のある病原性細菌や余分な微生物の数が減少する。これにより、移植された腸内細菌はより容易に腸内生態系に定着し、その機能を発揮し始める。このアプローチは移植の効果を高める。移植された微生物叢がうまく定着し、レシピエントの腸と統合する可能性が高くなる。研究によると、浄化された腸は微生物叢療法によく反応し、その結果、手術の全体的な成功率が高まる。さらに、この方法は感染症のリスクを軽減する。微生物叢を移植する前に腸内の病原性細菌やその他の微生物の数を減らしておくことで、移植後の感染症や細菌バランスの乱れに関連する合併症のリスクを減らすことができる。しかし、腸内洗浄は主に粘膜に最も近い細菌を除去して洗い流し、マイクロバイオームと腸内のこの最も免疫学的に活性なゾーンにスペースを作る役割を果たす（Fangら、2021;Hamamahら、2022;Gulatiら、2023 ）。

2回目のFMTの前には抗生物質は投与されなかった。1回目のFMT手技の前に抗生物質を使用するのは、病原菌の数をできるだけ減らし、腸内の細菌の数を減らして、移植した微生物が腸内に定着しやすくするためである。しかし、通常、次のFMT手技の前には抗生物質は使用されない。これにはいくつかの理由がある。1回目のFMT後、レシピエントの微生物叢はすでに健康なドナーの微生物叢に部分的に置き換わっている。2回目の処置は、新しく形成された微生物叢を強化することが目的であり、完全に変化させることが目的ではない。したがって、病原体と有益な細菌の両方を破壊する可能性のある抗生物質は必要ない。1回目のFMT後、移植された細菌は患者の腸内で増殖し始める。次の処置の前に抗生物質を投与すると、すでに腸内に定着している有益な細菌がダメージを受け、治療効果が低下する可能性がある。すでに移植された健康な微生物叢を破壊しないことが重要なのだ。さらに、2回目のFMTは根治的というよりは補助的なもので、その目的は健康な微生物叢による腸のコロニー形成を改善または補足することである。したがって、1回目の治療前のように、抗生物質でさらに細菌を除去する必要はない（Battipaglia et al.）

PCRでCMVの存在が確認されたにもかかわらず、その存在を専用にチェックしたにもかかわらず、NGSデータではそのDNAは検出されなかった。これにはいくつかの理由が考えられる。主に、糞便からDNAを分離する方法は、主に細菌DNAを分離するように設計されている。同時に、糞便中のHHV-5 DNAの主な供給源となりうる宿主DNAと遊離DNAの量を制限している。さらに、PCRは全メタゲノム配列決定よりも感度が高いことが示されている（Borillo et al.）

さらにこの患者では、重要な病原性因子、すなわち重金属、殺生物剤、熱、酸性条件に対する耐性をコードする遺伝子は、14日後に行った検査で、最初は量が減少し、最終的には完全に消失した。抗生物質耐性に関連する遺伝子の数は時間とともに増加した。しかし注目すべきは、これらの遺伝子の累積存在量（RPKM）が減少したことである。

FMT後の患者のマイクロバイオームの再構築に加えて、炎症パラメーター（IL-6）の減少が達成され、古典的CH50補体経路の溶血活性が顕著に増強された。補体系は、感染時の微生物侵入に対する宿主の防御因子として働くという仮説がある。それにもかかわらず、最近の研究では、補体関連タンパク質の欠損が、自己免疫疾患や炎症性疾患を含む様々な疾患の発症に関連していることが指摘されている（Ohtani, 2020 ）。IL-6は腸内でも起こる炎症の良いマーカーであるようだ。プロバイオティック菌株がIL-6を含む炎症性サイトカインの分泌を調節することが研究で示されている（Mohammedら、2024年）。さらに、IBD患者を対象に行われた研究では、このサイトカインがこのグループの患者の治療反応を予測するマーカーになりうることが示されている（Elhag et al.） IBDを合併したIEI患者の分析、特にFMTとIL-6、CH50の測定との関連は、研究の新たな価値ある方向となりうるようである。

この患者に行われた治療により、正常な腸内細菌叢に特徴的な微生物がコロニー形成された。消化管の恒常性は、生物全体が適切に機能するために不可欠である。適切な腸内細菌叢がなければ、これは不可能である。腸内マイクロバイオーム、すなわち腸内に生息する微生物群は、身体の健康と機能において重要な役割を果たしている。その役割は多面的で、消化や代謝などの側面を含んでいる。腸内細菌叢は保護バリアとして働き、病原体と場所や栄養素を奪い合う。また、有害な微生物の発生を抑制する抗菌物質も産生する。また、樹状細胞、上皮細胞、制御性T細胞、エフェクターリンパ球、NK細胞、Bリンパ球、マクロファージに影響を与えることで、免疫系を刺激する。常在細菌は、適切なシグナルによって腸管上皮の完全性を強化し、腸細胞の増殖速度を刺激したり、ムチンの産生を促したりする。また、分泌性免疫グロブリン（sIgAクラス）やカチオン性抗菌ペプチド（CAMPs）の産生も刺激する。腸内細菌は栄養素だけでなく、ビタミンK、B1、B6、B12、葉酸も供給する。腸内細菌は薬物や毒素の代謝に影響を与えることがあり、これは薬物療法の効果や体内の解毒にとって重要である。腸球菌属には、抗炎症作用を持つIL-10の産生を担う遺伝子の発現を誘導する能力がある。健康的なマイクロバイオームはかけがえのない役割を果たしている（Lloyd-Priceら、2016;Ahrodiaら、2022 ）。

結論

今回の症例は、IEI患者に対する新規かつ安全な治療オプションとしてのFMTの可能性を示している。この方法の使用における限界のひとつは、ランダム化試験がないことと、医療実験を行うには生命倫理委員会の承認を得る必要があることである。この方法は安全であるが、より頻繁な問診、身体検査（体温観察を含む）、免疫不全患者における炎症マーカーのモニタリングが必要である。マイクロバイオームに関する広範な研究から、胃腸の恒常性と特定の慢性疾患との関係が解明されつつある。胃腸疾患の治療に加え、IEI患者の予防と治療にも有効な選択肢となる可能性がある。

データの利用可能性に関する声明

本論文の結論を裏付ける生データは、著者らにより、不当な予約なしに入手可能である。

倫理声明

ヒトを対象とした研究は、BydgoszczにあるCollegium Medicumの倫理委員会によって承認された。本研究は、現地の法律および施設要件に従って実施された。参加者は、本研究への参加について書面によるインフォームド・コンセントを提供した。本論文に含まれる個人を特定できる可能性のある画像やデータの公表については、本人から書面によるインフォームド・コンセントを得た。

著者貢献

KN-B：概念化、データキュレーション、形式分析、資金獲得、方法論、視覚化、執筆（原案）。JB：方法論、監修、執筆-校閲・編集。MP：方法論、執筆-校閲・編集。PH：データ管理、形式分析、方法論、執筆（原案）。AP：形式分析、方法論、執筆-校閲・編集。BS: データキュレーション、執筆-校閲・編集。AD：執筆-校閲・編集。TR: 方法論、執筆-校閲・編集。ZB: 執筆-校閲・編集。

資金援助

著者は、本論文の研究、執筆、および/または発表のために金銭的支援を受けたことを表明する。著者らは、腸内細菌叢移植手技に関して財政的支援を受けていることを表明する。ニコラウス・コペルニクス大学（ポーランド、トルン）から財政的支援を受けた。

利益相反

著者らは、潜在的な利益相反と解釈され得る商業的または金銭的関係がない中で研究を実施したことを宣言する。

発行者注

本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

参考文献

Ahrodia, T., Das, S., Bakshi, S., Das, B. (2022). 健康なヒトのマイクロバイオームの構造、機能、多様性。Prog. Mol. Biol. 191,53-82.doi:10.1016/bs.pmbts.2022.07.003。

慢性下痢と原発性および二次性免疫不全（共通可変性免疫不全症および脾臓摘出）の患者における糞便微生物叢移植

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