IgG4とがん -がんの再発・発症の作用機序についてクラススイッチングと腫瘍促進...
IgG4とがん -がんの再発・発症の作用機序について
クラススイッチングと腫瘍促進...
ジェシカ・ローズ
2022年12月30日
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皆さんご存知のように、IgG4は最近、mRNAショットの文脈でホットシートに登場しました。今朝、Jikkyleaksの新しいFOI調査結果のChris Martensonのまとめビデオを見て、IgG4と癌の関係を調べるように促されました。繰り返しになりますが、VAERSや臨床現場からの発癌統計は、COVID注射の展開以来、完全に非典型的であり、私は1年以上にわたってこのことに警鐘を鳴らしてきました。
2016年にCurrent Allergy and Asthma Reportsに掲載された「IgG4の特性とがん免疫における機能」と題する論文を皆さんに紹介します1。
この論文では、腫瘍の進行とクラススイッチングによるIgG4の存在に関連性があるだけでなく、この関連性が腫瘍の促進や進行に必要である可能性さえあることが明らかにされています。
ここで、IgG4について、その背景を少し整理しておきましょう。IgG4は、その兄弟や姉妹のIgGサブクラスとは異なり、非常に興味深い理由で、その気になれば腕を、それも全体の半分を交換することができるのだ！これはFabアーム交換と呼ばれる。これはFabアーム交換と呼ばれている。まあ、癌の文脈ではありません。しかし、これについてはまた後日。Frontiers in Immunologyに、「IgG4自己抗体の新しい分類システム」3というタイトルで、IgG4抗体の新しい分類を説明した素晴らしい総説があります。著者は素晴らしい仕事をしました。
彼女は、このようなフレーズでレビューを始めています。
IgG4自己免疫疾患は、IgG4サブクラスの抗原特異的自己抗体の存在を特徴とし、筋特異的キナーゼ重症筋無力症、天疱瘡、血栓性血小板減少性紫斑病などのよく知られた疾患が含まれる。
余談ですが、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）は、稀で重篤な血液疾患4であり、CDC/FDAがCOVID-19製品の展開当初にMMWRレポートで取り上げた2種類の有害事象の1つと類似しています。CDC/FDAは、この類似の症状を「血小板減少症を伴う血栓症」と呼んでいます。2021年12月16日、Isaac See：CDC COVID-19ワクチンタスクフォースに従事するワクチン安全性チームのメンバーは、予防接種実施諮問委員会（ACIP）に、VAERSから発信された明確に定義された安全シグナルについての情報を提供しました。そのプレゼンテーションはこちらでご覧いただけます。
IgG4クラススイッチングとそれが病理学的に意味するものについて
IgG4クラススイッチングは、抗原への慢性的な曝露に関連しています。この特定の抗体サブクラスは、IgG1などの他の抗体種と競合し、その結果、そのエフェクター機構を阻害することがあります。IgG1によるエフェクター機構の1つは、抗体依存性細胞傷害（ADCC）、抗体依存性細胞貪食（ADCP）、補体依存性細胞傷害（CDC）を介した腫瘍制御（または抑制）である。そう、この3文字の名前には皮肉が込められているのだ。これらのメカニズムは、いずれも不要な細胞や物質を制御下に置くための方法である。
ADCC、ADCP、CDCについて（代理店ではありません）
ADCCは、不要な細胞のプログラム死（アポトーシス）を伴う。そう、細胞には自滅のメカニズムがあるのです。自然はとてもクールだ。これは、不要な細胞に提示された抗原に抗体が結合し（タグとして）、その後ナチュラルキラー細胞のようなエフェクター細胞が結合し、不要な細胞の自滅のためのシグナルを誘導することで起こる。つまり、抗体は、「不要な細胞」であれば、その細胞の自己破壊シグナルの誘導を仲介することができるのです。
ADCPには、エフェクター細胞による不要な細胞の消費が含まれます。そう、細胞は他の細胞を食べてしまうのだ。またしても、自然はとてもクールだ。これは、不要な細胞上に提示された抗原に抗体が結合し（タグとして）、その後、食細胞（マクロファージ）などのエフェクター細胞が結合して、不要な細胞を貪食する（食べる）ためのシグナルを誘発することによって起こる。
CDCは、抗体が補体カスケードと協調して、病原体の除去や不要な細胞の過剰増殖を制御するメカニズムである。補体には、古典的経路、代替経路、レクチン経路と呼ばれる3つの経路がある。補体は、膜攻撃複合体（MAC）の形成に至るまで、タンパク質とイベントのカスケードが展開する、必要かつ複雑なシステムである。MACは、不要になった細胞の膜に穴を開け、漏出させて死に至らしめる。私はいつも、バンドを結成して「Membrane Attack Complex」と名付けたいと考えていました。それくらいオタクなんです。補体カスケードの構成要素として関与するタンパク質の一つはC3bと呼ばれ、食作用やオプソニン化の媒介となるオプソニンとして必須である、そう考えてください。ADCPと考える。
図1：補体カスケード https://en.wikipedia.org/wiki/Complement_system.
これらの抗体の作用機序を見事に模式的にまとめたものが、Ulrike Herbrandが2016年にBioProcessing Journalに発表した論文に掲載されています（5）。
図2：抗体の作用機序https://www.criver.com/sites/default/files/resources/Antibody-DependentCellularPhagocytosisTheMechanismofActionThatGetsNoRespect-ADiscussionAboutImprovingBioassayReproducibility.pdf。
これらの抗体の機能が、不要な細胞や異物を除去するためにいかに重要であるかが完璧に理解できたと思いますので、がん細胞の増殖速度を抑えて腫瘍の形成を抑制するためにいかに重要であるかが想像できるのではないでしょうか。これらの作用機序は、IgG1サブクラスによって実現されていることを強く意識してください。そこで問題になるのが、がんという文脈で、具体的には、抗原に慢性的にさらされることによって抗体サブクラスの比率が変化するとどうなるのか、ということです。より正確には、IgG1サブクラスとIgG4サブクラスの抗体比率が、腫瘍抑制の文脈で逆転するとどうなるのだろうか？
ここでは、上記の論文（IgG4の特性とがん免疫における機能）から、何が起こるのかを具体的に説明するための模式図を紹介する。
図3：IgG4の構造的・機能的特徴https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4705142/。
IgG1に対してIgG4が多いために、腫瘍の抑制から腫瘍の進行へとシフトしていることに注目してほしい。問題がお分かりになりますか？
この文脈で、なぜIgG4の特別でユニークな「Fab」らしさが関係しているのかを理解することは、非常に重要である。この論文の著者はこう書いている。
Fab-arm交換の直接的な結果として、ランダムな二重特異性を持つIgG4抗体が産生され、同一の抗原を架橋することができず、したがって特定の標的に対して大きな［Immune Complex］ICを形成することができない可能性がある。
これはどういうことかというと、この典型的な希少なサブクラスの抗体は、その腕を入れ替えるというユニークな能力を持っているため、上で述べたIgG1ができることを行うことができないのです。すなわち、免疫複合体を形成し、細胞上の受容体と結合して、不要な細胞を除去する。つまり、ADCC、ADCP、CDCという、不要な細胞を除去するための3つの方法が、IgG4が優勢なシナリオではすべて無効になってしまうのである。さらに悪いことに、サブクラスの切り替えは文字通り継続的な抗原刺激の副産物であるため、結合部位の競合を考慮すれば、これはIgG4の「勝利」を免疫学的に支持するものであると言える。事実上、IgG4はIgG1に勝り、その結果、腫瘍の抑制から腫瘍の進展へと天秤が傾くのである。すべてIgG4のせいである。
さて、皆さんを怖がらせるつもりはないが、外来で免疫原性の高いタンパク質をコードするメッセンジャーRNAを持続的に再注入することは、この文脈では良い考えとは言えない。これはまさに、注射剤の内容物とその副産物による継続的な抗原刺激なのです。しかも、mRNAもスパイクタンパク質も体内で長持ちすることがわかっているので、何度も再注入しなくても、継続的な抗原刺激を受けることになるかもしれない。むしろ、それが当たり前なのです。さらに、この継続的な抗原刺激によって、スパイクを持続的に作っている人や再注入している人のIgG1：IgG4サブクラス比は逆転し、これらの人は、抑制というよりむしろ発がん促進の対象になっていると私は賭けることにします。
私のメッセージです。これが、寛解していた癌の再発を経験する理由であり、新しい稀な癌が出現する理由なのです。
1
Crescioli S, Correa I, Karagiannis P, Davies AM, Sutton BJ, Nestle FO, Karagiannis SN. がん免疫におけるIgG4の特性と機能。Curr Allergy Asthma Rep. 2016 Jan;16(1):7. doi: 10.1007/s11882-015-0580-7. PMID: 26742760; PMCID: PMC4705142.
2
Schuurman J, Labrijn AF, Parren PW. Fab-arm交換：名前に何が含まれるか？MAbs. 2012年11月-12月;4(6):636.doi: 10.4161/mabs.22075. Epub 2012 Sep 6. PMID: 22955209; PMCID: PMC3502229.
3
Koneczny I (2018) A New Classification System for IgG4 Autoantibodies. Front. Immunol. 9:97. doi: 10.3389/fimmu.2018.00097.
4
https://rarediseases.org/rare-diseases/thrombotic-thrombocytopenic-purpura/
5
ウルリケ・ヘルブランド 抗体依存性細胞ファゴサイトーシス。The Mechanism of Action That Gets No Respect バイオアッセイの再現性向上に関する考察. 2016年春号 バイオプロセシングジャーナル [Vol.15/No.1] 26 Since 2002.
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AnnR
2022年12月30日
編集済み 2022年12月30日
素人の私でも、あなたの説明は理解できます。このインジェクションに、これだけmany（無数に見える）な人間破壊のメカニズムがあるのは魅力的です。
87
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崩壊
2件の返信
グリーンフィールズ
2022年12月30日
ああ。
じゃあ悪いニュースだ。
またか。
これをアクセスしやすく、消化しやすくしてくれたJessicaに感謝/。
46
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崩壊
1件の返信
198件のコメントが増えました・・・。
これは先日いただいたメールの1つです。私は毎日数百を取得し、私はあなたのすべてを聞いている。
この特別なノートは、私に大きな声で語りかけ、この素敵な人は彼女の言葉を共有する許可を私に与えました。
JESSICA ROSE
2022年7月17日
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JESSICA ROSE
2021年11月3日
1,246
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