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抗ウイルス剤の7つのクラス

哉百名


抗ウイルス剤の7つのクラス

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36436108/

アレクサンドル・イアネフスキー、シャザイブ・アフマド、[...]、デニス・E・カイノフ


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関連データ
補足資料
データ利用許諾書
要旨
ウイルスの流行やパンデミックは、既知の抗ウイルス剤の開発や新しい抗ウイルス剤の発見を促してきた。現在，約100種類の抗ウイルス薬が承認され，数千種類の抗ウイルス薬が開発中である。ここでは、中和抗体、中和リコンビナントヒト受容体、抗ウイルスCRISPR/Casシステム、インターフェロン、抗ウイルスペプチド、抗ウイルス核酸ポリマー、抗ウイルス低分子の7種類の抗ウイルス剤について簡単に解説する。インターフェロンや低分子の単独あるいは組み合わせにより、幅広い抗ウイルス活性を有し、新興・再興ウイルス感染症の治療に役立つ可能性がある。

補足情報
オンライン版には、10.1007/s00018-022-04635-1に掲載されている補足資料が含まれています。

キーワード ウイルス、ウイルス-宿主間相互作用、抗ウイルス剤、広域抗ウイルス剤、抗ウイルス剤併用療法
背景
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）に関連したCOVID-19のパンデミックは、既知の開発および新しい抗ウイルス手段の発見を刺激した。CDCとWHOによると、防護服、マスク、手洗い、洗剤による表面の洗浄、社会的距離、旅行制限、感染者の隔離などが、呼吸器系ウイルスの蔓延を抑えるのに役立っています。ワクチン接種により、重症のSARS-CoV-2感染からの集団防御が改善されました[1]。抗ウイルス剤もまた、感染に対する予防的および治療的な保護を提供してきた[2]。ここでは、抗ウイルス剤について概説し、特に広域抗ウイルス剤と他の薬剤との併用療法に焦点を当てます。これらの選択肢は、次のウイルスの流行やパンデミックに備え、ウイルス性疾患による罹患率と死亡率を減らし、健康寿命の延長、生活の質の向上に役立つと考えられるからです。

抗ウイルス剤と治療法
ウイルスの複製をターゲットにする
ほとんどのウイルスは、宿主細胞表面の1つ以上の受容体によって、ホルモン、サイトカイン、栄養源として認識されます。この擬態戦略により、ウイルスは特定の細胞に付着し、細胞膜バリアを通過して細胞内に侵入し、重要な細胞内機構にアクセスすることができます[3]。細胞内では、宿主またはウイルスのポリメラーゼが、RNAまたはDNAの中間体を介してウイルスゲノムを増幅する。宿主またはウイルスのRNAポリメラーゼはまた、ウイルス遺伝子をmRNAに転写し、宿主のリボソームでウイルスタンパク質に翻訳される。ウイルスの中には、複製や新しいウイルス粒子の組み立てに、宿主細胞膜を必要とするものがある。

また、多くのウイルスが効率的な複製を行うために、他の宿主因子を必要とする。ウイルス-宿主間相互作用の解析により、分子ネットワークの重要なノードと、相互作用に影響を与える要因（基礎疾患、一般的に処方される薬剤による介入、食事など）が明らかになった[4]。いくつかのノードはユニークであり、他のノードは異なるウイルスに類似/共通である。

近年、研究者たちは、共通ノードと固有ノードを標的とし、ウイルスが宿主と相互作用するのを阻止する多くの抗ウイルス剤を同定した。図1は、ウイルスや宿主の因子、あるいはそれらの相互作用をターゲットとするさまざまな抗ウイルス剤を示している。

図1
図1
a 中和抗体 b 中和型可溶性ヒト受容体 c 抗ウイルスCRISPR/Casシステム d インターフェロン e 抗ウイルスペプチド ...
抗ウイルス剤
抗ウイルス剤は、宿主またはウイルス因子を標的としたものに分けられる。ウィルス指向性抗ウィルス剤は、ウィルスの侵入、転写、ウィルスゲノムの複製、集合、感染性ウィルス粒子の放出に関与するウィルスタンパク質や核酸に結合します。宿主指向性抗ウイルス剤は、ウイルスの構成要素の合成、処理、輸送、ならびに抗ウイルス反応および炎症反応の発現に関与する宿主因子および経路の活性を調節する。宿主指向の薬剤は、同時にウイルス複製の複数の段階を標的とする可能性があることに留意すべきである。現在までのところ、既存のすべての抗ウイルス剤をまとめたデータベースは存在しない。しかし、承認済み、治験中、実験中、中止となった抗ウイルス剤のいくつかは、様々なデータベース、例えば、DrugVirus.Info [5], FluDB, DrugBank, AVPdbで見つけることができる。抗ウイルス剤は、低分子、ペプチド、中和抗体、インターフェロン（IFN）、CRISPR-Casシステム、si/shRNA、およびその他の核酸ポリマー（NAP）を含む多数の分子形態で提示され、以下の対応するサブセクションで説明されています。

ウイルス中和抗体 ウイルス中和抗体（nAbs）は、ウイルスの表面タンパク質に付着し、ウイルスが細胞内に侵入するのを阻止する（図1a）。nAbsの生産源はさまざまである。
ヒト由来nAbs。ヒトの回復期血漿は、ワクチン接種を受けた人や、関連するウイルス性疾患から回復したばかりの患者から採取することができます[6]。血漿サンプルの中には、高力価のnAbsを含むものもあります[7]。この血漿は、最近感染した人やまだウイルスにさらされていない人への受動的抗体免疫の移転に使用することができます。しかし、ウイルス感染症の治療に対する回復期血漿の有用性は不明です[8]。末梢血単核細胞（PBMC）も、最近回復した人やワクチン接種を受けた人から採取することができる。ウイルス抗原に対する血清反応を同定した後、B細胞の抗体遺伝子をクローニングし、nAbを同定して大量に精製することができる[9, 10]。このような抗体は、予防や治療に役立つ可能性があります[11]。しかし、場合によってはAbsがウイルス感染を促進し、ウイルス性疾患の発症に寄与することもある[12, 13]。

実験用小型哺乳類由来のnAbs。感染者やワクチン接種者から血液サンプルを入手することが困難な場合、あるいは対象となるウイルスが高病原性／強毒性である場合、適切な安全条件の下でnAbsを生産するためのソースとして実験用小型哺乳類が役立つ可能性があります。例えば、ウサギをウイルスまたはその成分でそれぞれ感染または免疫することができる。ワクチン接種の場合、2回目の投与で抗体の産生を高めることができる。結合アッセイ、またはELISAに基づくヒト受容体遮断アッセイを実施して、nAbクローンをスクリーニングし、選択することができる。その後、抗体をヒト化する、すなわち、ウサギ抗体定数領域をヒト抗体定数領域に置き換える。また、ウサギ抗体の可変ドメインの相補性決定領域（CDR）およびフレームワーク領域のアミノ酸は、最も近い生殖細胞系列および既知のヒト抗体配列のアミノ酸に置換される。このようにして得られたヒト化nAbsは、ヒトの治療薬として使用することができます[14]。

初乳由来のnAbs。妊娠中の大型家畜は、免疫によって抗体を産生し、その抗体は出産直前に初乳に移行する。このようなポリクローナルnAbsは、生体内でインフルエンザやSARS-CoV-2感染に対する予防薬となる可能性を示した[15, 16]。

鶏卵黄由来nAbs。鶏卵黄ポリクローナル免疫グロブリン（IgYs）は、新興および再興ウイルスのアウトブレイクを迅速に管理するための前臨床および臨床開発の魅力的なターゲットである。IgYsは採卵鶏を使って容易に大量に生成することができる。IgYは、SARS-CoV、SARS-CoV-2、インフルエンザウイルス、エボラウイルス、ジカウイルス、デングウイルスおよびヒトノロウイルスをin vitroおよび動物モデルで中和し、ヒトでの安全性プロファイルが良好であることが明らかにされている。哺乳類IgGと同様に、IgYは速効性を有する。ヒトIgGとは異なり、ヒトでは受容体への結合や補体成分の活性化ができないため、抗体依存性の増強によるウイルス性疾患の増悪を回避できる可能性がある[17, 18]。また、他の動物を広範な中和ポリクローナル抗体の産生に利用することも可能である[19]。

抗ウイルス剤としての組換えヒト受容体 ウイルスは変異してmAbによる認識から逃れることができる一方で、宿主受容体（hR）と結合する能力を維持する必要があります。組換えヒト可溶性アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体がSARS-CoV-2感染を阻止できることが示された。さらに、rhACE2はウイルスのエスケープに対して抵抗性があった[20]。したがって、組換え可溶性hRに基づく中和生物製剤は、抗ウイルス剤開発における興味深い道となり得る（図1b）[21]。
CRISPR/Casを用いた抗ウイルス療法 細菌において、CRISPR/Casシステムは、侵入してきたバクテリオファージや外来核酸から身を守る適応免疫システムである[22]。Cas9-、Cas12-（ともにdsDNAを切断）、Cas13-（ssRNAを切断）ベースのシステムは、哺乳類のin vitroおよびin vivoにおけるウイルス感染症の治療に適応されている（図1c）[23]。例えば，EBT-101は，CRISPR/Cas9システムを導入するためにアデノ随伴ウイルスを用いたHIVに対するファーストインヒューマンの1回限りの遺伝子治療であった[24]．CRISPR/Cas9システムは、dsDNAウイルスゲノムを標的とし、その複製を阻害することも可能である[25]。IAV, LSMV, VSV, SARS-CoV2などのssRNAウイルス感染をCRISPR/Cas13を用いて検出・阻害することができる[26, 27]。しかし、このようなシステムは、慢性・潜在的なウイルス感染に対してより活用されるべきものである。
抗ウイルスインターフェロン インターフェロン（IFN）は、ヒトの細胞がいくつかのウイルスの感染に応答して生成・放出するシグナルタンパク質群であり、感染細胞ではウイルス核酸の分解を引き起こし、近くの非感染細胞では抗ウイルス応答を引き起こす（図1d）。IFNは、結合する細胞の受容体によって分類される。I型IFN（IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ω）はIFNAR1/2に、II型IFN（IFN-γ）はIFNGR1/2に、III型IFN（IFN-λ1-4）はインターロイキン10受容体2とともにIFNL受容体に結合し、活性化される。組換えヒトIFN（rhIFN）は、C型肝炎ウイルス（HCV）およびB型肝炎ウイルス（HBV）感染症の治療薬として承認されています。rhIFNはコロナウイルスを含む他の様々なウイルスにも有効ですが、その効果は限定的であり、生体内で副作用を引き起こす可能性があります[28-31]。
抗ウイルスペプチド 抗ウイルスペプチド（AVP）は、ウイルスの複製を阻害することが実験的に確認されている高分子化合物です（図1e）。その作用機序により、結合・付着阻害剤、融合・侵入阻害剤、ウイルス酵素阻害剤、ウイルス集合阻害剤、ウイルスに間接的に作用するペプチドなどに分類される。このようなAVPは、入手可能なウイルスタンパク質の構造情報に基づいて計算機的に設計し、化学的に合成することができる。また、天然物から得ることもできる[32]。これは、実験的に検証された2683のAVPを含むオープンソースのアーカイブで、60の医療関連ウイルスを標的とする624の改良型AVPを手動でキュレートしています[33]。このデータベースは，実験的に検証された 2683 種類の AVP と，60 種類のウイルスを標的とする 624 種類の改変 AVP から構成されている[33]。[http://aps.unmc.edu/AP/main.php]に掲載されています。AVPは、他の抗ウイルス剤の送達手段としても利用できる。
si/shRNAを含む抗ウイルス核酸ポリマー 抗ウイルス核酸ポリマー（NAP）は、ウイルス粒子、その構成要素、またはRNA/DNA複製中間体に結合することにより、ウイルスの侵入または複製を直接阻害することができます（図1f）。いくつかのNAPは、C型肝炎、インフルエンザウイルス、ノロウイルス、HSV、およびHIV感染の治療のために開発中である[34]。特に、si/shRNAは、哺乳類細胞においてRNAiを介して特定のウイルスクリアランスを誘導することができます[35, 36]。NAPは、利用可能なウイルスの構造情報に基づいて計算機的に設計し、化学的に合成することができます。また、in situ または in vitro で生成することも可能です [37]。NAPはまた、他の分子形態の抗ウイルス剤の送達手段としても機能することができる。
低分子抗ウイルス剤 低分子または低分子抗ウイルス剤は、ウイルスの複製を抑制する（図1g）。低分子化合物には、天然由来のものもあれば、化学的に合成されたものもあります[38, 39]。小分子の中には、ウイルス因子の重要な機能に影響を与えるものもあれば、ウイルス複製に必要な宿主因子や経路に干渉するものもあります。さらに、小分子の中には、抗ウイルス反応や炎症反応の発生を調節するものもあります[2, 40]。宿主指向性小分子の興味深いサブクラスは、非感染細胞に影響を与えずに感染細胞の死を促進するプロアポトーシス剤である [41-43]。ウイルス指向の抗ウイルス剤と比較すると、宿主指向の低分子は、多くの場合、より多くの副作用を有しています[44]。
ブロードスペクトラム抗ウイルス剤
抗ウイルス剤は、1つまたは複数のウイルスを標的とすることができます。多くのウイルスの複製を阻害する薬剤は、ブロードスペクトラム抗ウイルス剤（BSA）と呼ばれる。また、同じウイルスファミリーまたは異なるウイルスファミリーのウイルスの複製を阻害するBSAは、それぞれイントラファミリーまたはインターファミリー抗ウイルス剤と呼ばれています（補足データ、図2）2）。例えば、IFN-α、IFN-β、リバビリン、レムデシビル、ファビピラビルはインターファミリー、ミノサイクリン（フラビウイルス科阻害）、ブリブジン（ヘルペスウイルス科阻害）はイントラファミリーBSAと呼ばれるものである。DrugVirus.InfoのWebサーバーには、250以上のBSAがまとめられています。また、BSAの開発状況を追跡することも可能である[5, 45]。このような情報は、新興・再興ウイルス感染症に対処するための潜在的なBSAを迅速に特定するために活用することができる。

図2
図2
抗ウイルス剤（BSA）と標的ウイルスをファミリーで分類した円形のヒートマップ。
図2は、BSAと標的ウイルスの関係をファミリーごとにまとめた和音図である。ファミリー間のつながりが広いほど、BSAの数が多いことがわかる。興味深いことに、コロナウイルス科に属するウイルスを標的とするBSAの多くは、フラビウイルス科のウイルスも阻害する。また、この図から、BSAによるウイルスファミリーのカバー率は、均等あるいは理想的とは言い難いことがわかる。

抗ウイルス剤の組み合わせ
複数のウイルスを標的とし、抗ウイルス薬耐性の発達を抑制するために、複数の抗ウイルス薬を同時に投与することができる（補足データ）[10, 46, 47]。相乗効果のある抗ウイルス剤のカクテルは、より低濃度の薬剤を含んでいる。このようなカクテルは、高用量の単剤療法に伴う副作用を軽減する可能性がある。AntiviralCombi.Infoウェブサーバーは、利用可能な抗ウイルス薬の組み合わせに関する情報を要約し[10]、DrugVirus.InfoサーバーはBSA含有薬の組み合わせ（BCCs；図3）を強調しました[5]。DrugVirus.Infoデータベースは、抗ウイルス剤の組み合わせの開発を追跡することができ、新興ウイルスの治療のための組み合わせの可能性を特定するために使用することができます（図4）。

図3
図3
治験薬・承認済みBSAとファミリー化されたウイルスとの関係を示すコードダイアグラム。ウイルスファミリーを結ぶ線が太いほど、BSAの量が多いことを示す
図4
図4
図4 BSAを含む実験薬、治験薬、承認薬の組み合わせ（BCC） a ファミリーの異なるウイルスを標的とする実験薬（グレー）、治験薬（水色）、承認薬（青色）のBCCをグラフにしたもの b ファミリーの異なるウイルスの組み合わせの例を示した弧線図。
SARS-CoV-2感染症に対する抗ウイルス剤
SARS-CoV-2 が分離された直後から、ウイルスと宿主細胞との相互作用がシステム生物学的アプローチで解析された [48]。研究者たちは、分子ネットワークの重要なノード（インタラクトーム）を特定した。トランスクリプトミクス／RNAシーケンシングは、ウイルス進化中のウイルス-宿主間インタラクトームの変化を正確に検出するための重要な方法でした[49]。進化的に保存されたノードを標的とし、ウイルスが宿主内で増幅するのを防ぐ薬剤（主にBSAとAbs）がいくつか開発されている[50]。しかし、SARS-CoV-2は変異し続け、時間の経過とともに単剤治療の効果が低下している。そのため、相乗効果のある薬剤カクテル（主にBCC）がテストされ、ウイルス変種の抗ウイルス抵抗性の発達を緩和することが示されている[51, 52]。例えば、IFN-αとシクロヘキシミド、カモスタット、EIDD-2801、レムデシビル、またはナファモスタットの組み合わせは、in vitroまたはin vivoでSARS-CoV-2感染に対して相乗効果を示した［53、54］。重要なことは、これらの併用療法は単剤療法よりも低濃度の薬剤を含むため、薬剤の副作用を減らすことができることである。より最近では、他のクラスに属する抗ウイルス剤が抗SARS-CoV-2薬のリストに加えられている。しかし、多くの生物学的製剤（大きな分子）は自己抗体の産生を誘発し、感染に対する免疫反応を変化させることが示されている[19, 55-58]。最も効率的で安全な抗SARS-CoV-2治療法の選択肢を特定するために、さらなる研究が必要である。

結論
ウイルスはいまだに数百万人に感染し、数十万人の命を奪っている。現在までに、約100種類の抗ウイルス剤の単剤および併用療法が承認されており、数千種類が前または臨床開発中です [59, 60]。ここでは、7つのクラスの抗ウイルス剤について検討しました。これらの薬剤に関する情報は、様々な情報源に散らばっています。すべての情報を蓄積するために、単一のデータベースやリソースが必要です。このようなデータベースは、抗ウイルス剤の作用スペクトルを広げるだけでなく、より効果的な治療法を開発するために利用することができます。また、急速に進化するウイルスをターゲットに、抗ウイルス剤を効果的かつ安全に組み合わせるための新しい手法も開発しなければなりません。これらの取り組みにより、ウイルス性疾患の治療が改善され、感染者の罹患率や死亡率の減少につながることが期待されます。また、これらの取り組みは、新たなウイルスのパンデミックや伝染病に備える上でも重要である。

補足情報
以下は、電子版補足資料へのリンクです。

補足ファイル1 (XLSX 283 KB)(283K, xlsx)
著者協力
構想、DK；ソフトウェアおよびデータキュレーション、AI；執筆-原案作成、DK、AI、VO、EZ；執筆-レビューおよび編集、全著者；可視化、AI；監督、DK、MB、TT；プロジェクト管理、DK；資金獲得、DK。全著者が本原稿を読み、同意している。

資金提供
NTNU Norwegian University of Science and Technology (incl St. Olavs Hospital - Trondheim University Hospital)よりオープンアクセス資金として提供された。本研究は、欧州地域開発基金（European Regional Development Fund）のMobilitas Plussプロジェクト助成金（MOBTT39）によるものである。

データおよび資料の利用可能性
この研究で作成または分析されたすべてのデータは、この発表論文に含まれています。

宣言
利益相反
著者は利益相反を宣言していない。

倫理的な承認と参加への同意
該当なし

論文発表の同意
該当なし

脚注
出版社からのコメント

Springer Natureは、出版された地図の管轄権や所属機関に関して中立的な立場を維持しています。

論文情報
Cell Mol Life Sci. 2022; 79(12): 605.
オンライン公開 2022 Nov 27. doi: 10.1007/s00018-022-04635-1
PMCID: PMC9701656
PMID：36436108
アレクサンドル・イアネフスキー、1 シャザイブ・アフマド、1 クライピット・アヌンニティパット、1 ヴァレンティン・オクセニヒ、1 エバ・ズシナイテ、2 タネル・テンソン、2 マグナー・ビョロス、1 デニス・E・カイノフ通信員 1,2,3
1ノルウェー科学技術大学臨床分子医学部（IKOM），7028トロンハイム，ノルウェー
2タルトゥ大学技術研究所、50411タルトゥ、エストニア
3ヘルシンキ大学フィンランド分子医学研究所、00014ヘルシンキ、フィンランド
Denis E. Kainov, Email: on.untn@voniak.sined.
corresponding authorCorresponding author.
Received 2022 Oct 22; Revised 2022 Nov 8; Accepted 2022 Nov 14.
著作権 © The Author(s) 2022
オープンアクセス本論文は、クリエイティブ・コモンズ 表示 4.0 国際ライセンスのもとで許諾されており、原著者と出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更を加えたかどうかを示す限り、あらゆる媒体や形式での使用、共有、適応、配布、複製を許可しています。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、素材へのクレジット表示で別段の指示がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれます。もし素材が記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれておらず、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合には、著作権者から直接許諾を得る必要があります。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。
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