抗生物質の反復使用歴が微生物叢依存性の粘液欠損を引き起こす

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抗生物質の反復使用歴が微生物叢依存性の粘液欠損を引き起こす

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.07.583875v1?rss=1

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3月13日 - 20ツイート - 6分読む - Xで読む
抗生物質の反復投与が腸の #粘液層 にどのような影響を与えるのか、新しい #preprint を共有できることに興奮しています！A🧵: biorxiv.org/content/10.110...
抗生物質（ABX）は #医療 に革命をもたらし、私たちの寿命を延ばし、責任を持って服用すれば細菌 #感染症 との闘いに不可欠である。(2/20)
しかし、抗生物質（ABX）の使用は、腸内細菌叢への影響により、炎症性腸疾患や糖尿病などの現代病とも関連している。(3/20)

同時に、ここ数年の間に、特に食事による#腸内細菌の調節が、腸管粘液層の問題を引き起こす可能性があることが明らかになっている。(4/20)

https://academic.oup.com/gastro/article/7/1/3/5305718
粘液の欠陥は#IBD患者や#糖尿病患者でもしばしば観察される。両疾患は世界的に増加しており、抗生物質の使用と関連している。(5/20)
そこで我々は、これらの観察が関連し、抗生物質の使用が腸内細菌の調節を通じて粘液機能に影響を与える可能性があるのではないかと考えた。(6/20)
これに答えるために、我々は、#エストニアの集団ベースのバイオバンクである、深く表現型化されたエストニア・マイクロバイオーム・コホート @genomicstartu @unitartu を利用した。(7/20)
我々は、過去10年間に数コースの抗生物質を服用した健康な人を選んだが、検便前6ヶ月以内には抗生物質を服用しなかった。(8/20)

これらの人々を、過去10年間に抗生物質を服用しなかった対照群とマッチさせた。そして、薬物療法と病気についても注意深くコントロールした。(9/20)
大腸粘液機能を研究するためには、生存可能な腸組織が必要であるが、それはもちろんこれらの人々からは得られなかった。そこで我々は間接的なアプローチをとり、彼らの便サンプルを腸内細菌を減少させたマウスに移植した。(10/20)
通常、健康な粘液は細菌を通さず、腸管内腔に向かって "成長 "するため、大量の腸内細菌から効率的に身を守ることができる（11/20）。
しかし驚くべきことに、抗生物質摂取歴のある個体から微生物叢を得たマウスは、対照群と比べて大腸粘液の増殖が低く、粘液の透過性が高かった。(12/20)
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このことは、抗生物質の摂取を繰り返したヒト由来マウスが、粘液層の弱い微生物叢を選択した可能性を示唆している。(13/20)
実際、腸内細菌の塩基配列を決定したところ、粘液分解菌として知られるAkkermansia muciniphilaとBacteroides fragilisの数が多いことがわかった。(14/20)
さらに、短鎖脂肪酸（SCFA）である酪酸とプロピオン酸の量が、ABX歴のある個体からの微生物叢を移植したマウスの腸内で増加していることもわかった。(15/20)
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この観察結果を深堀りすることはしなかったが、SCFAsの量が増加したのは、Akkermansiaらによる粘液分解活性が高まった結果であろうと推測される(16/20)
それにしても、SCFAが低繊維食条件下で粘液機能の改善と関連していることから、粘液機能の悪化とともにSCFA量の増加が検出されたことは、我々にとって非常に意外であった。(17/20)
したがって、SCFAは食物繊維がない場合（つまりSCFAが少ない場合）には微生物による粘液の損傷を防ぐことができるが、食物繊維がある場合には効果がない可能性がある。(18/20)
この研究は@mims_umeaと@genomicstartuの素晴らしい共同研究であり、@kkrigulと@Rachelfeenが先導し、@tartuMicrobiome、@SupapitWon、@SandraHolmberg_、@LaPuertolasと@taneltensonがサポートしている。(19/20)
そしてもちろん、@HorizonEU、@Vetenskapsradet、エストニア研究評議会からの財政的支援にも大変感謝している(20/20)。
ありがとうございました。

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doi: https://doi.org/10.1101/2024.03.07.583875
この論文はプレプリントであり、査読によって認証されていません。
0000004
概要情報/歴史メトリクスプレビューPDF
要旨
抗生物質の反復使用は微生物の多様性を低下させ、腸内細菌叢を持続的に変化させることが最近の証拠から示されている。しかし、微生物叢を介した粘膜バリア機能に対する抗生物質の反復使用（最近ではない）の生理学的影響は、ほとんど知られていない。我々は、深く表現型分類されたEstonian Microbiome Cohort（EstMB）からヒト個体を選択することにより、ヒトからマウスへの糞便微生物叢移植を利用して、抗生物質の反復使用が腸管粘液機能に及ぼす長期的影響を探索した。健康な粘液層は腸管上皮を感染や炎症から守っているが、生残性大腸組織摘出株の生体外粘液機能解析を用いて、抗生物質の反復使用歴のあるヒト由来の微生物叢を移植したマウスでは、健康な対照マウスに比べて粘液増殖率が低下し、粘液透過性が上昇することを示した。さらに、ショットガンメタゲノムシークエンシングにより、抗生物質の影響を受けた微生物群では微生物叢の組成が著しく変化していることが確認され、Akkermansia muciniphilaやBacteroides fragilisなどの既知の粘液利用性細菌が腸内で優勢を占めていた。変化した微生物叢の構成はさらに、粘液分解能力の差に起因すると思われる、独特の代謝物プロフィールによって特徴付けられた。その結果、ヒトにおける抗生物質の長期使用は、腸内の粘液機能を適切に維持する能力を低下させる微生物群集の変化をもたらすことが示唆された。

利益相反声明
著者らは、競合する利益はないと宣言している。

著作権 このプレプリントの著作権者は著者/資金提供者であり、bioRxivにこのプレプリントを永続的に表示するライセンスを許諾している。CC-BY-NC-ND 4.0国際ライセンスの下で利用可能です。
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2024年3月7日掲載
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