リファキシミン-αは肝硬変および脳症における腸由来の炎症およびムチン分解を軽減する： RIFSYSランダム化比較試験

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肝臓学ジャーナル
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研究論文|第76巻第2号、P332-342、2022年2月

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リファキシミン-αは肝硬変および脳症における腸由来の炎症およびムチン分解を軽減する： RIFSYSランダム化比較試験

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)02040-7/fulltext

ヴィシャル・C・パテル † スンジェ・リー
スンジェ・リー
マーク・J・W・マクファイル
リンゼイ・アン・エドワーズ
Saeed Shoaie
デビー・リンゼイ・ショークロス
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脚注を表示オープンアクセス掲載:2021年9月24日DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.09.010
PlumXメトリクス

ハイライト

リファキシミンは、腸内細菌叢の経口化を抑制することにより、腸由来の全身性炎症を抑制した。

リファキシミンはシアリダーゼを豊富に含むムチン分解種、例えばStreptococcus属やVeillonella属を抑制した。

リファキシミンは、病原体に対する反応を増強し、腸管バリア修復を促進する腸内環境を促進した。

リファキシミンで治療された患者は感染症を発症しにくかった。
背景と狙い
リファキシミン-αは肝性脳症（HE）の再発予防に有効であるが、その作用機序は不明である。我々は、リファキシミン-αが肝性脳症の原因として知られる腸内細菌叢由来の内毒素血症および全身性炎症を軽減すると仮定した。
研究方法
プラセボ対照、二重盲検、メカニズム研究において、肝硬変とHEを有する38名の患者を、リファキシミン-α（550mg BID）またはプラセボを90日間投与する群に1：1で無作為に割り付けた。主要評価項目 30日後の好中球酸化バースト（OB）の50％減少。副次的アウトカム：心理測定肝性脳症スコア（PHES）および神経認知機能の変化、唾液および糞便のショットガンメタゲノムシークエンシング、血漿および糞便代謝プロファイリング、全血細菌DNA定量、好中球toll様受容体（TLR）-2/4/9発現、血漿/糞便サイトカイン分析。
結果
患者のMELD中央値はリファキシミン-α群11例、プラセボ群10例とほぼ一致した。リファキシミン-αは30日後の自発好中球OBをベースラインと比較して50％減少させなかった（p = 0.48）。しかしながら、リファキシミン-α投与30日後には、HEグレードは正常化し（p = 0.014）、PHESは改善した（p = 0.009）。リファキシミン-αは30日目の循環好中球TLR-4発現を減少させ（p = 0.021）、血漿腫瘍壊死因子α（TNF-α）を減少させた（p <0.001）。リファキシミン-αは腸の経口化を抑制し、ムチンを分解するシアリダーゼに富む種、Streptococcus spp、Veillonella atypicaおよびparvula、AkkermansiaおよびHungatellaのレベルを低下させた。リファキシミン-αは、TNF-αおよびインターロイキン-17Eに富む腸内微小環境を促進し、侵入病原体に対する抗菌反応を増強し、腸管バリアの修復を促進した。リファキシミン-α投与群は感染症を発症しにくかった（オッズ比0.21；95％CI 0.05-0.96）。
結論
リファキシミン-αは顕性・潜在性HEの消失をもたらし、感染の可能性を低下させ、腸管の経口化を抑制し、全身性炎症を抑制した。Rifaximin-αは腸のバリア修復に役割を果たしており、これが肝硬変における細菌の移行と全身性内毒素血症を改善するメカニズムである可能性がある。
臨床試験番号
ClinicalTrials.gov NCT02019784.
概要
この臨床試験では、脳に影響を及ぼす慢性肝疾患の合併症（脳症と呼ばれる）の有効な治療薬であることが示されているリファキシミン-αと呼ばれる抗生物質の根本的な作用機序を検討した。我々は、リファキシミン-αが、口から腸に移行し、保護粘液バリアを破壊して腸壁を漏出させる腸内細菌を抑制することを示している。この抑制により脳症が解消され、血液中の炎症が減少し、感染症の発症が予防される。
図抄録
図サムネイルga1
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キーワード
肝性脳症
リファキシミン-α
肝硬変
全身性炎症
腸内細菌叢
唾液マイクロバイオーム
はじめに
進行した肝硬変は、肝性脳症（HE）、静脈瘤出血、腹水、多臓器不全につながりやすい感染症など、多くの合併症をもたらす。隠蔽型[1]および顕在型[2]のHEの発症は予後不良をもたらす。
腸内細菌叢は肝硬変の病態において重要であり、健康な腸内細菌叢から、調節不全の腸内細菌活性または「ディスバイオシス」によって特徴づけられる腸内細菌叢への進化は、肝硬変の代償と関連している。 [4] 肝硬変では、腸内細菌科、ファーミキューテス属、古細菌、プレボテラ属など、炎症性でアンモニアを産生する菌種が増加し、微生物叢が偏っているため、健康な腸内細菌と病原性の腸内細菌のバランスが崩れている。 [5] 細菌の移行（BT）は肝硬変に伴う免疫機能障害（CAID）の重要な促進因子であるが、腸内細菌叢異常症が免疫細胞の機能障害を引き起こすメカニズムは未だ不明である。
非吸収性抗生物質であるリファキシミン-αは、顕性HEの再発リスクおよび入院の必要性を減少させる。 [10] リファキシミン-αの具体的な作用機序はまだ解明されていない；循環する腸由来のエンドトキシンを減少させることが示されている[4]が、リファキシミン-αに反応する糞便微生物叢の組成に関する研究では、16S rRNA遺伝子の塩基配列決定を用いた微生物量の明確な変化を示すには至っていない[4], [11], [12] 。
我々は、リファキシミン-αがHEおよびCAIDの既知のドライバーである腸内細菌叢由来の全身性炎症を軽減するという仮説を立てた。リファキシミン-αが好中球由来の酸化ストレスおよび全身性炎症を改善するかどうかを明らかにするために、肝硬変およびHE患者38人を対象に、90日間にわたるリファキシミン-αの単施設二重盲検無作為化プラセボ対照機序試験を実施した（主要目的）。副次的な目的として、HEのグレードと神経認知機能の変化を評価し、血漿と糞便の代謝プロファイリング、全血細菌DNA定量、好中球TLR（toll-like receptor）発現、血漿と糞便のサイトカイン分析と併せて、糞便と唾液サンプルのショットガン・メタゲノミック・シーケンス（MGS）を実施することにより、リファキシミンの作用機序を評価した。
患者と方法
本試験は、King's College Hospitalから募集した肝硬変および慢性HE患者50名を対象に実施された。リファキシミン-α（タルガキサン550mg）と適合するプラセボを1：1に割り付け、2015/1/15から2016/6/20までの90日間、1日2回投与し、intention-to-treat解析を行った。患者は、3つの診断基準のうち2つを満たした場合に肝硬変とみなされた： (i)肝硬変と一致する生化学的所見、(ii)肝硬変/門脈圧亢進症と一致する放射線学的所見、および/または(iii)肝組織学的所見。慢性HEの診断は、(i)持続的な顕性HE（≧grade 1）、または(ii)過去6ヵ月間に2回以上の顕性HEの存在に基づいて行われた。
除外基準 年齢18歳未満または75歳以上、播種性悪性腫瘍（50mm未満の孤立性肝細胞がんは除外基準ではない）、セリアック病または炎症性腸疾患、腸管不全、腸閉塞および/または腸切除歴、ヒト免疫不全ウイルス感染および慢性肉芽腫性疾患、抗炎症薬または免疫調節薬の使用、 過去12週間のリファキシミン-αへの曝露、経口または非経口の抗生物質併用療法を受けている患者、リファキシミン-αまたはリファマイシン誘導体に対する既知の過敏症、Clostridium difficileの感染または過去3ヵ月間の糞便検査でClostridium difficile毒素陽性、妊娠中または授乳中の女性。
患者の人口統計、臨床的詳細（West Haven HE grade[13]を含む）、生化学（静脈アンモニアを含む）、好中球機能が、ベースライン時、リファキシミン-α/プラセボ投与30日後、90日後に評価された。顕性HE、心理測定肝性脳症スコア（PHES）による神経認知機能[14]、健康関連QOL（HRQoL）、臓器不全、感染症、死亡率を含む臨床的関連アウトカムが90日間記録された。
主要エンドポイント
治療開始から30日後の好中球の自発的な活性酸素種（ROS）産生の50％減少。
二次エンドポイント
臨床的副次的エンドポイントには、30日後および90日後のHEグレード[13]、PHES[14]、HRQoL[15]、感染症および臓器不全の発生率が含まれた。機序的エンドポイントには、30日後および90日後の唾液/糞便マイクロバイオーム、糞便カルプロテクチン、全血細菌DNA、血漿および糞便メタボローム、好中球の表現型および機能（循環TLR-4発現を含む）の解析による全身性炎症の評価が含まれた。
倫理および試験登録
倫理的承認は、NHS Health Research Authority NRES Committee South Central-Oxford C（ブリストル）[REC reference:14/SC/0088]およびMedicines and Healthcare products Regulatory Agencyから臨床試験承認[EudraCT number: 2013-004708-20; ClinicalTrials.gov NCT02019784]を得た。本試験は、ヘルシンキ宣言（1996年）の原則、適正臨床実施（GLP）の原則、研究ガバナンスフレームワーク、Medicines for Human Use (Clinical Trial) Regulationsを遵守して実施された。参加者全員から十分なインフォームド・コンセントを得た。本研究の対象となる参加者の中には、HEに起因する認知障害のためにインフォームド・コンセントを提供できない者もおり、法定代理人の許可を得た。
心理測定肝性脳症スコア
5つの神経認知テストを含む心理測定テスト・バッテリーが実施された：トレイル・メイキング・テストAおよびB、数字記号置換テスト、ライン・トレーシング・テスト、シリアル・ドット・テスト[14]。
HRQoL評価
EQ-5D記述式およびEQ視覚的アナログ尺度からなるEQ-5Dの3レベル版[15]が実施された。
好中球の表現型および機能の解析
Fluorochrome-conjugated monoclonal antibodies (anti-human CD16, CD11b, IL-8, TLR-2, TLR-4, and TLR-9; BD UK)を用いて全血から個々の患者多形核白血球を染色し、FACS Canto II analyserとFACS Diva 6.1.2 software (BD, San Jose, CA)を用いてフローサイトメトリーで分析した。50,000個の顆粒球を前方散乱および側方散乱特性でゲーティングし、抗CD16-フィコエリトリン-IgG1κで染色した。受容体結合反応を検出し、抗原抗体結合を測定するために、蛍光色素の平均蛍光強度を計算した。好中球の酸化バーストは、Glycotope Biotechnology Phagoburst™（BD Biosciences）キットを用いて定量し、静止時に活性酸素を産生する貪食細胞の割合を測定した[16]。活性酸素の形成は、ジヒドロローダミン-123のローダミン-123への酸化を用いて検出した。好中球貪食活性は、オプソニン化大腸菌の好中球貪食によって評価した[16]。
血漿サイトカインプロファイリング
Meso Scale Discovery（MSD）プラットフォームを用いて血漿中サイトカインを測定した。サンプルはU-PLEX Proinflam Combo 1（hu）プレートで二重測定し、インターフェロン-γ（IFN-γ）、インターロイキン（IL）1-β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8（CXCL8）、IL-10、IL-12 p70、IL-13、およびTNF-αを測定した。
糞便カルプロテクチン
糞便カルプロテクチンは、Bühlmann EKCAL2 enzyme-linked immunosorbent assay（EK-CAL、Bühlmann Laboratories、スイス）を用いて測定した。
糞便中サイトカイン
IL-1β、IL-6、IL-10、IL-17A、IL-17E、IL-17F、IL-21、IL-22、IFN-γおよびTNF-αは、U-PLEX Th17 Combo 2（hu）プレートおよびMSDプラットフォームを用いて、凍結糞便サンプルから化学的および機械的ホモジナイゼーションを併用して作製した[8]。
血漿および糞便の代謝分析
プロトン核磁気共鳴（NMR）分光法および逆相高速液体クロマトグラフィーと飛行時間型質量分析計との結合が実施された[18]。サンプルは解凍され、以前に公表されたプロトコルを用いてNMR用に調製された[19],[20]。
全血16SリボソームDNA定量化
Vaiomer (Labège, France)による定量的PCR (qPCR)により実施した。DNA は滅菌全血から抽出した。サンプル中に存在する16S rDNAをqPCRで3回測定し、プラスミドベースの標準尺度を用いて、以前に記載されたワークフローで正規化した[21]。
唾液および糞便中の16S rDNAおよびメタゲノム種の定量化
16S分析は、標準的なqPCRベースの方法で実施した。個体間で存在量が共変し、したがって同じ微生物種に属する500以上の遺伝子のクラスターとして定義されるMGSの存在量は、ショットガンシーケンスリードを遺伝子にマッピングすることにより推定した（R MetaOMineRパッケージにより実行）。MGSの遺伝子クラスターのロバストな重心を示す50のマーカー遺伝子の中央値シグナルが報告された（補足資料と方法）。
統計解析
サンプルサイズは、過去のin vitroおよびex vivoのデータに基づいて決定された[16]。好中球の自然発生OBが30％から15％に減少するという仮定（中央値の60％差-0.3が一定）の下で、二項比例（Exact）法（検出力80％；α0.05［両側t検定］）を用いて、各群につき22人の患者が必要とされた。
連続データはD'Agostino Pearson検定を用いて正規性を検定した。正規分布でないデータは中央値（範囲）で示した。2群（またはそれ以上）間の比較は、正規分布データはStudentのt検定（または分散分析）、非正規分布データはMann-WhitneyのU検定（またはKruskall Wallis）により行った。カテゴリーデータ間の比較は、サンプルサイズが小さい場合はχ2検定またはFisherの正確検定で行った。
3つの時点にわたって測定された連続データについては、変化の有意性の判定は、適切な球性の検定を伴う反復測定分散分析（RM-ANOVA）によって行われた。個々の時点／グループ間の統計的有意性を評価するために、事後検定を用いた。縦断的順序データ（例：HEグレード）は順序ロジスティック回帰により分析した。
複雑な実験テクニックを用いて一定時間ごとに実施された測定については、RM-ANOVA/Studentのt検定、部分最小二乗判別分析（PLS-DA）および主成分分析を使用した。ropls Rパッケージを使用し、メタボロミクスデータを比較した。
有意性は95%水準で定義し、p値はすべて両側検定とした。分析はIBM SPSS®（バージョン21）を用いて行った。
結果
患者募集
81名の患者をスクリーニングし、38名をリファキシミン-α群またはプラセボ群に無作為に割り付けた（図1）。
図サムネイルgr1
図1支持者・患者フロー図。
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この試験は、リファキシミン-αが2014年に英国で顕性HEの再発予防薬として承認されたため、募集を完了することができなかった。したがって、この試験に参加できたであろう患者には、標準治療としてリファキシミン-αの投与が開始された。
患者の特徴
患者の属性とベースラインの特徴を表1にまとめた。患者はよくマッチしていた。14例がラクツロースを服用していた（各群7/19例［37％］）。ベースライン時のMELD（末期肝疾患モデル）スコア中央値（リファキシミン-α群11［8-15］ vs プラセボ群10［8-12］）、静脈アンモニア、HEの重症度に有意差はなかった。
表1治療群別のベースライン人口統計学的および臨床的特徴。
リファキシミン-α

n = 19 プラセボ

n = 19 p値
年齢 58歳（52-62歳） 53歳（49.5-60.5歳） 0.48
男性 16 11 0.15
以前の最も重症のHEグレード [0-4] 3 (3-3.5) 3 (2-3) 0.029
ラクツロース 7 7 1.0
プロトンポンプ阻害薬 15 11 0.3
βブロッカー 13 7 0.10
TIPS施行歴 5 1 0.18
腹水（あり：なし） 11:8 10:9 0.75
SBPの既往 0 0 1.0
喫煙 0.91
 一度もない 6 7
 止めた 8 8
 継続中 5 4
飲酒 0.28
 したことがない 3 1
 止めた 13 17
 継続中 3 1
BMI (kg/m2) 29.7 (26.3-32.7) 26.5 (23.1-29.4) 0.068
平均動脈圧（mmHg） 87 (78-93) 83 (75-86) 0.082
腹水グレード（1-4） 1（1-3） 3（1-3.5） 0.25
グラスゴー昏睡スケール（3-15） 15（15-15） 15（15-15） 0.29
0日目の顕性HE（あり） 14 10 0.31
白血球数 [x109/L] 6.34 (4.89-7.2) 5.44 (4.42-6.25) 0.4
INR 1.45 (1.26-1.78) 1.37 (1.3-1.67) 0.67
ナトリウム（mmol/L） 139（137-142） 135（132-137） 0.001
クレアチニン（μmol/L） 70（57-87） 77（64-84.5） 0.63
ビリルビン（μmol/L） 39（23-56.5） 40（24-57） 0.66
アルブミン（g/L） 36（30-37.5） 33（30-38） 0.59
静脈アンモニア（μmol/L） 66（48-78） 45.5（30-64） 0.08
乳酸(mmol/L) 1.3 (1.15-1.55) 1.7 (1.3-1.95) 0.13
メルド 11 (8-15) 10 (8-12) 0.49
HE、肝性脳症、INR、国際正常化比、MELD、末期肝疾患モデル、SBP、自然発症細菌性腹膜炎、TIPS、経頚静脈的肝内シャント。データは中央値（範囲）で示し、ベースラインのコホート間の比較はMann-Whitney U検定で行った。カテゴリーデータ間の比較はχ2検定により行った。太字は統計的に有意な値を示す。
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主要エンドポイント
本試験では、リファキシミン-αを投与された患者において、ベースラインと比較して30日後の自発好中球OBの50％減少を証明することはできなかった（p = 0.48）。
リファキシミン-αは顕性HEを消失させ、認知機能を改善した。
リファキシミン-α投与群ではHEエピソードを経験した患者はいなかったが、プラセボ群では21％（4/19）であった。リファキシミン-α投与群では、90日後のHEグレードが0に正常化し（HEグレード0 [0-1] vs. 0.5 [0-1]; p = 0.014）、PHESも改善した（p = 0.009）（表2）。リファキシミン-α投与によるHEの消失は、90日間にわたるHRQoLの改善には結びつかなかった。
表2リファキシミン-αまたはプラセボ投与後ベースライン、30日目、90日目の臨床パラメータ。
変数 ベースライン 30日目 90日目 群内フリードマン検定

p値# RM-ANOVAによる被験者内効果

p値＊ RM-ANOVA被験者間効果

p値Δ
HEグレード
 リファキシミン-α 1 (0-1) 0 (0-1) 0 (0-0) 0.014 0.043 0.61
 プラセボ 1 (0-1) 0.5 (0-1) 0.5 (0-1) 0.384
トレイルA（秒）
 リファキシミン-α 52 (46-81) 48 (36-65) 46 (37-54) 0.417 0.012 0.86
 プラセボ 46 (34-78) 46 (37-72) 39 (33-61) 0.293
トレイルB（秒）
 リファキシミン-α 142 (105-161) 143 (106-195) 144 (94-186) 0.88 0.98 0.84
 プラセボ 140 (57-234) 135 (73-205) 150 (55-194) 0.905
ライントレース（秒）
 リファキシミン-α 205 (145-254) 185 (111-213) 167 (115-270) 0.023 0.47 0.56
 プラセボ 169 (154-255) 165 (131-363) 135 (120-299) 0.496
シリアルドット（秒）
 リファキシミン-α 133 (94-178) 97 (78-197) 102 (74-219) 0.218 0.94 0.54
 プラセボ 101 (83-154) 109 (66-189) 113 (66-173) 0.384
数字記号
 プラセボ 23 (20-34) 24 (19-37) 23 (17-38) 0.568 0.096 0.85
 リファキシミン-α 21 (16-32) 28 (19-36) 28 (23-39) 0.026
PHESスコア
 リファキシミン-α -9 (-13 to -4) -7 (-13 to -3) -6 (-10 to -2) 0.045 0.009 0.617
 プラセボ -7 (-13 to -2) -6 (-11 to -2) -7 (-12 to -1) 0.278
MELD
 リファキシミン-α 11 (8-15) 11 (7-14) 10 (7-13) 0.27 0.97 0.99
 プラセボ 10 (8-12) 10 (8-13) 11 (8-13) 0.076
白血球数 x109/L
 リファキシミン-α 6 (3.8-7.6) 5.8 (3.3-6.9) 6.9 (2.9-6.6) 0.32 0.37 0.49
 プラセボ 5 (3.8-5.9) 4.3 (3.2-6.3) 4.7 (3.8-6.4) 0.075
C反応性蛋白
 リファキシミン-α 4.6 (2.8-8.8) 5.3 (2.3-12) 4.5 (2.4-9.3) 0.28 0.64 0.96
 プラセボ 2 (2-9.6) 2 (2-4.7) 3.1 (2-5.2) 0.31
好中球 x109/L
 リファキシミン-α 3 (1.8-4.4) 2.9 (1.1-3.9) 3.1 (1.4-3.9) 0.56 0.57 0.81
 プラセボ 2.5 (1.9-4.3) 2.5 (1.9-3.8) 2.5 (2.1-4.7) 0.58
クレアチニン（Μmol/L）
 リファキシミン-α 68 (58-78) 68 (36-81) 69 (55-81) 0.99 0.68 0.67
 プラセボ 78 (64-84) 86 (64-90) 79 (76-92) 0.32
ビリルビン（Μmol/L）
 リファキシミン-α 33 (20-53) 32 (17-46) 29 (24-49) 0.55 0.37 0.7
 プラセボ 35 (20-46) 32 (24-47) 29 (22-47) 0.41
INR
 リファキシミン-α 1.4 (1.2-1.8) 1.4 (1.2-1.7) 1.3 (1.2-1.5) 0.062 0.49 0.55
 プラセボ 1.3 (1.2-1.4) 1.4 (1.3-1.5) 1.3 (1.2-1.6) 0.58
静脈アンモニア(Μmol/L)
 リファキシミン-α 62 (49-74) 53 (34-72) 63 (41-85) 0.023 0.96 0.39
 プラセボ 44 (31-59) 58 (42-74) 52 (33-71) 0.024
HE、肝性脳症、INR、国際正常化比、MELD、末期肝疾患モデル、PHES、心理測定肝性脳症スコアリング、RM-ANOVA、反復測定-ANOVA。
p <0.05は群間の有意差を表す。太字は統計的に有意な値を示す。

群内の3時点の変化を比較した群内フリードマン検定p値。

∗ 被験者内効果を反映したRM-ANOVA（ノンパラメトリックデータの場合は対数変換）。
被験者間の比較を反映したRM-ANOVA。
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リファキシミン-αは血中アンモニア濃度を変化させることなく全身性炎症を抑制した
血漿中TNF-αはプラセボ（p＜0.001［図2A］）と比較してリファキシミン-α投与30日目および90日目に有意に低下し（すべてp＜0.001）、IL-10は30日目に低下し（p＝0.005）、90日目には正常化した（表3）。全血細菌DNAレベルには変化はなかったが、リファキシミン-α投与群では30日目に循環好中球TLR-4発現の有意な減少（p＝0.0021）がみられたが、プラセボ投与群ではみられなかった（図2B）。循環好中球のTLR-2、TLR-9、IL-8発現には有意な変化はなかった。リファキシミン-α投与群では感染症を発症する確率が低かった（3 vs. 9）；リファキシミン-α投与群では感染症を発症するオッズ比はプラセボ群に比べて0.21（95％CI 0.05-0.96）であった。静脈アンモニア濃度は治療群とプラセボ群で有意差はなかった。
図サムネイルgr2
図2リファキシミン-αは全身のTNF-αと好中球のTLR-4発現を減少させた。
キャプション
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表3リファキシミン-αまたはプラセボのベースライン、30日後、90日後の炎症指標。
変数 ベースライン 30日目 90日目 群内フリードマン検定

p値# RM-ANOVAによる被験者内効果

被験者間のRM-ANOVA効果

p値Δ
TNF-α（pg/ml）
 リファキシミン-α 4 (3.1-5.3) 3.4 (2.8-4.1) 3.3 (2.5-3.8) <0.001 <0.001 0.717
 プラセボ 4.3 (3-5.9) 3.5 (3-5.1) 3.7 (3-4.5) 0.578
IL-8 (pg/ml)
 リファキシミン-α 34 (28-50) 27 (18-68) 29 (20-47) 0.409 0.547 0.811
 プラセボ 38 (23-84) 30 (20-114) 25 (21-107) 0.733
IL-6 (pg/ml)
 リファキシミン-α 4.1 (1.8-10.8) 3.7 (2.7-4.7) 3.8 (2-5.4) 0.935 0.412 0.239
 プラセボ 9.1 (2.8-19.1) 7.1 (2.9-8.3) 6.4 (2.3-9.7) 0.384
IL-10 (pg/ml)
 リファキシミン-α 0.42 (0.23-0.57) 0.23 (0.17-0.19) 0.4 (0.19-0.47) 0.005 0.216 0.076
 プラセボ 0.61 (0.3-1) 0.48 (0.21-0.77) 0.44 (0.22-0.98) 0.274
IFN-γ (pg/ml)
 リファキシミン-α 18 (15-37) 19 (12-35) 16 (10-37) 0.935 0.206 0.911
 プラセボ 23 (16-36) 24 (16-39) 17 (9-104) 0.039
細菌DNA (x103)
 リファキシミン-α 3.2 (1.7-4.6) 3.5 (1.1-4.5) 3.3 (1.2-4.3) 0.181 0.447 0.717
 プラセボ 2.2 (1.6-2.7) 2.5 (1.8-3.7) 2.9 (2.1-3.9) 0.076
糞便中カルプロテクチン（μg/g）
 リファキシミン-α 105 (55-155) 44 (14-129) 71 (14-166) 0.176 0.658 0.58
 プラセボ 116 (48-211) 40 (24-149) 122 (24-149) 0.032
IFN-γ、インターフェロン-γ；IL-、インターロイキン-；RM-ANOVA、反復測定-ANOVA；TNF-α、腫瘍壊死因子-α。
p <0.05は群間の有意差を表す。太字は統計的に有意な値を示す。

群内のフリードマン検定は、群内の3時点にわたる変化を比較したp値。

∗ 被験者内効果を反映したRM-ANOVA（ノンパラメトリックデータの場合は対数変換）。
被験者間の比較を反映したRM-ANOVA。
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リファキシミン-αは、β多様性を維持しつつ、糞便および唾液中のマイクロバイオームに有意な変化をもたらした
リファキシミン-αは、糞便（図3A）および唾液（図3B）の両方において、プラセボと比較して種の豊富さを減少させた。グローバルなβ多様性は、リファキシミン-α投与コホートでは維持されたが、プラセボ投与コホートでは糞便（p＜0.05 90日目）および唾液（p＜0.05 30日目および90日目）の両方で有意に減少した（図S1）。門レベルでは、リファキシミン-αは糞便中のTenericutesを増加させ、Verrucomicrobiaを減少させた（p <0.05）（表S1）。属レベルでは、Veillonella属、Akkermansia属、Hungatella属などのムチン分解属の有意な減少が糞便サンプルで観察された（p <0.05）（図S3および表S2）。唾液では、リファキシミン-αはFilifactorやAbiotrophiaを含む日和見病原性属を減少させた（表S3）。糞便（腸型）では、3つの異なる属ベースの微生物クラスターが同定された： プレボテラ属（Prevotella）、バクテロイデス属（Bacteroides）、ファーミキューテス属（Firmicutes）であった（図S4）。リファキシミン-αはファーミキューテス腸型を濃縮した（図3C）。同様に、唾液（口腔型）では3つの異なる微生物クラスターが同定された： プレボテラ（Prevotella）、ナイセリア（Neisseria）およびラクトバチルス（Lactobacillus）であり（図S4）、リファキシミン-αはラクトバチルスを濃縮した（図3D）。
図サムネイルgr3
図3リファキシミン-αは微生物群集に大きな変化をもたらした。
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リファキシミン-αはムチン分解能を有する経口由来腸内細菌の増殖を抑制した
リファキシミン-αは、30日目および90日目の糞便中で、Veillonella属菌、Streptococcus属菌、Akkermansia属菌、Hungatella属菌などのムチン分解能と病原性を有する経口由来菌の増殖を抑制した（図4A-C；図S2；表S2,4,6）。唾液中では、リファキシミン-αは日和見病原体であるAbiotrophia defectiva、Olsenella uliおよびFilifactor alocisを減少させ、Streptococcus sppなどの口腔常在菌種を有意に増加させた（図4B,D；表S5およびS7）。我々は、シアリダーゼ（GH33）のような与えられた種の炭水化物活性酵素（CAZyme）アノテーションに基づいて、それらの有意に対照的な種のムチン分解能力を決定した。ヒトのムチンのO-糖鎖を分解するCAZymeファミリーを図4Eに示す。血漿中TNF-αと好中球TLR-4発現の増加と関連する腸と口腔のほとんどの種は、シアリダーゼ（GH33）と他のムチン分解CAZym（GH2/GH20/GH92/GH130/GH18/GH29とCBM50）に富んでいた。例えば、共存する腸内および口腔内微生物の94%と81%はムチン分解CAZymesに富み、19%と27%はシアリダーゼに富んでいた[Fig. S7]。
図サムネイルgr4
図4リファキシミン-αは糞便中の経口由来種の増殖とムチン分解能を抑制した。
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リファキシミン-αは血漿乳酸の減少に関連する病原体を抑制する糞便中サイトカインを増強した
PLS-DAにより、リファキシミン-α投与コホートとプラセボ投与コホートで血漿中代謝物の濃縮度が経時的に異なることが明らかになった。例えば、アセト酢酸、ホスホコリン、トリメチルアミン-N-オキシドでは実質的な変化はなく乳酸が減少したが、プラセボコホートでは経時的に増加した（投影の重要度が変動＞1、変化率が変動＞5％）（図5A；図S5；表S8-11）。血漿中胆汁酸の変化はみられなかった（データは示さず）。
図5メタボローム
図5血漿メタボロームおよび腸内マイクロバイオームと糞便中サイトカインとの関連。
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リファキシミン-αは30日目の糞便中のTNF-α（p = 0.0058）およびIL-17E（p = 0.011）濃度を上昇させ、糞便中のVeillonella属およびStreptococcus属の濃度を抑制した。
好中球の動員および病原性細菌に対する抗菌性応答の増強に重要である[22]糞便中IL-17Aの増加（p＜0.05）がリファキシミン-αで観察された（図5B；表S12）。
ベースラインの糞便カルプロテクチンは、大多数の患者で上昇（＞60μg/g）しており、慢性腸炎と一致していたが、リファキシミン-αではレベルに変化はみられなかった。リファキシミン-α投与による糞便中の水分代謝物の変化はみられなかった。
有害事象
記録された有害事象はプラセボ投与群でほぼ2倍多かった（n=33プラセボ vs n=17リファキシミン-α）。感染関連AEはプラセボ群でより頻度が高かった。重篤なAEは1例のみで、リファキシミン-αを投与された1例の小腸穿孔であった。これは臨床的には試験薬とは無関係の突発的な事象として評価された。
考察
肝硬変およびHE患者を対象としたリファキシミン-α対プラセボの二重盲検無作為化プラセボ対照機序試験において、リファキシミン-αは、血漿中TNF-αおよび好中球TLR-4発現を含む腸由来の全身性炎症のバイオマーカーの低下と関連して、30日後のHEを改善した。リファキシミン-αは、肝硬変患者の糞便から同定されたVeillonella atypica、Veillonella parvulaおよびStreptococcus spp、ならびにAkkermansiaおよびHungatellaを含む日和見経口由来病原体の増殖を抑制した。これらの病原体はすべて、腸ムチンバリアのO-糖鎖を分解するシアリダーゼを豊富に含んでいた。唾液中では、リファキシミン-αはAbiotrophia defectiva、Olsenella uli、Filifactor alocisを含む日和見病原体を減少させ、口腔の健康に関連する乳酸桿菌と連鎖球菌を有意に増加させた。さらに、リファキシミン-αは腸内微小環境を変化させ、糞便中のTNF-αとIL-17Eを増加させた。糞便中のIL-17Aの増加は、糞便中のVeillonella属菌とStreptococcus属菌の減少と関連していた。
再発性顕性HEのリスクを減少させるリファキシミン-αの有効性は十分に確立されているが [9] 、その作用機序はまだ解明されていない。リファキシミン-αは循環内毒素レベルを低下させるが[4]、これまでの研究では、16S rRNA糞便微生物叢プロファイリングによる微生物量の明確な変化を示すには至っていない[4],[11]。ある研究では、リファキシミン-αにより、潜在的に有益な血清脂肪酸および糖代謝中間体の有意な増加が示された[4]。
これは、リファキシミン-αに対する唾液中および糞便中のマイクロバイオームの変化を明確に同定するためにショットガンメタゲノムシーケンスを利用した最初の研究である。このことは、血漿中のTNF-αおよび好中球のTLR-4発現の減少によって証明されるように、全身性炎症の減少と関連しており、これは循環内毒素の減少の代用マーカーであった。肝硬変における好中球の循環機能障害は、90日死亡率および1年死亡率を決定することが示されていることから、リファキシミン-αは好中球の活性酸素を減少させるであろうというのが我々の先験的仮説であった。しかしながら、リファキシミン-αに対する全身性炎症および好中球TLR-4発現の改善は明らかであった。
腸内細菌叢の組成と機能の変化は、免疫調節を含む多くの重要な恒常性維持機能に影響を及ぼす。肝硬変患者では、小腸細菌の過剰増殖と、より透過性の高い腸上皮バリアを介した細菌およびその産物（リポ多糖や細菌DNAなど）の移行を伴う腸内細菌叢異常症が認められ、基礎にある門脈圧亢進症や内皮機能障害によって悪化する。 [7] この結果、全身性の炎症と内毒素血症が生じ、TLRシグナルを介してCAIDが誘発され、感染症に罹患しやすくなり、肝不全が発症する。この研究では、リファキシミン-αを投与された患者は、プラセボを投与された患者よりも90日間の追跡期間中に経験した感染症が少なかった。このことは、腸管バリア機能を増強し、BTおよびCAIDを減少させることにより、顕性HEの予防にとどまらないリファキシミン-αの潜在的な役割を強調している発表された経験と一致している[24], [25] 。さらに、血漿乳酸は、代償性肝硬変[18]における非生存に関連する予後不良の代謝バイオマーカーであるが、リファキシミン-αにより減少した。
75,000を超える微生物遺伝子が肝硬変患者と健常者との間で異なっており、50％以上が分類学的に口腔由来の細菌種であることから、肝硬変では口腔から遠位腸に侵入していることが示唆される。 唾液分泌異常症も肝硬変患者において観察される [27] [28] 。我々のデータは、唾液分泌異常症-通常口腔内に常在する細菌が腸に移動し、全身性の炎症環境の生成に関連する-を裏付けるものである。リファキシミン-αは、ヒトのムチンのO-糖鎖を分解する酵素であるシアリダーゼを豊富に持つVeillonella atypica、Veillonella parvula、Streptococcus属菌など、これらの経口由来菌の糞便中の増殖を抑制した。これらの菌種は歯垢[29]中によく見られ、歯周病[30]や嚢胞性線維症に関連している[31]。口腔内に生息する細菌の多くは、シアロ糖タンパク質を基質として分解するシアリダーゼを発現しており、シアル酸やその下の糖を炭素源として利用することで、上皮への侵入を容易にしながら生存率を高めている。シアリダーゼは、Streptococcus oralis、intermedius、mitisのほとんどの株を含む口腔内のStreptococcus viridansによって産生される。 [唾液中では、リファキシミン-αは、Abiotrophia defectiva、Olsenella uliおよびFilifactor alocisを含む日和見病原体を減少させ、口腔の健康に関連する乳酸桿菌およびStreptococcus sppなどの口腔常在菌種を有意に増加させた。これまでの研究では、リファキシミン-αが潰瘍性大腸炎において有益株の増殖を促進することも示されている[35]；さらに、内臓痛覚過敏モデルマウスにおいて、リファキシミン-αに反応して回腸で乳酸菌が増殖した[36]。また、リファキシミン-αの投与前後で肝硬変患者を評価した最近のメタゲノム研究では、細菌-ファージ相互作用の崩壊、特にレンサ球菌、シュードモナス、腸内細菌科細菌などの肝硬変に関連する病原体に対するファージの崩壊が示された[39]。
リファキシミン-αは、糞便中のTNF-αおよびIL-17E濃度を増加させ、一方、Veillonella属菌およびStreptococcus属菌の抑制は、糞便中のIL-17Aの増加と関連していた。IL-17Aは局所免疫調節に関与する粘膜関連サイトカインである。IL-17AとIL-17EはTH17細胞から分泌され、局所的な宿主の抗菌性免疫の確立と腸管バリアーの修復促進に重要な役割を果たす。IL-17AとTNF-αは粘膜臓器において抗菌性ペプチドを誘導し、IL-17Aは強力な好中球リクルーターとしての役割を果たす。 [さらに、TNF-αは腸内細菌叢集団の重要な制御因子であり、バリア表面サイトカインであるIL-17Eは、上皮細胞の分裂を促進し、粘液分泌を増加させる。これは、リファキシミン-αが腸内病原体および内毒素血症のBTを減少させるメカニズムである可能性があるが、この研究のデザインでは粘液層を直接調べることはできなかった。さらに、腸管バリアは複雑で、バリア機能と免疫応答に寄与する因子が多数存在する。腸管バリア機能に対するリファキシミン-αの影響をさらに検討するためには、in vitro/in vivoでの試験が必要であるが、この試験の範囲外である。
要約すると、肝硬変患者におけるリファキシミン-αの作用機序がさらに解明された。リファキシミン-αは、Veillonella属やStreptococcus属、Akkermansia属やHungatella属（いずれもムチン分解酵素を豊富に含み、腸管バリア障害を誘発することが知られている）の抑制を介して腸内細菌叢の経口化を抑制することにより、顕性HEと神経認知機能を改善し、全身性炎症を改善した。リファキシミン-αは、TNF-αおよびIL-17Eに富む腸内微小環境を促進し、抗菌機能の改善と腸管バリア修復を助長した。
略号
BT、bacterial translocation；CAID、cirrhosis-associated immune dysfunction；CAZyme、carbohydrate-active enzyme；HE、hepatic encephalopathy；HRQoL、health-related quality of life；LPS、lipopolysaccharide；MGS、metagenomic species； OB, oxidative burst; PHES, psychometric hepatic encephalopathy score; PLS-DA, partial least square discriminant analysis; ROS, reactive oxygen species; TLR, Toll-like receptor; TNF-α, tumour necrosis factor-α.
財政的支援
本試験は、Norgine Pharmaceuticals UK LimitedからKing's College Londonに授与された研究者主導の研究助成金により実施され、統合的・機能的解析は、Engineering and Physical Sciences Research Council (EPSRC)のEP/S001301/1およびScience for Life Laboratoryからも支援を受けた。この研究をサポートする計算インフラは、プロジェクトSNIC 2018/3-434、SNIC 2019/3-226、SNIC 2020/6-153のもと、Uppsala Multidisciplinary Centre for Advanced Computational Science（UPPMAX）を通じてSNICのSwedish National Infrastructure for Computingから提供された。追加の財政支援は、MetaGenoPolis助成金ANR-11-DPBS-0001から提供された。また、本研究を支援するためのインフラは、英国キングス・カレッジ・ロンドンの医学研究評議会（MRC）移植センター（MRC grant no. MR/J006742/1。本研究は、英国国立健康研究所（NIHR）-ウェルカムキングズ臨床研究施設およびサウスロンドン・アンド・モーズリーNHS財団トラストおよびキングスカレッジロンドンのNIHR生物医学研究センターの支援を受けた独立研究である。記載された見解は著者のものであり、必ずしもNHS、NIHR、EPRSCまたは保健社会福祉省のものではない。バイオインフォマティクス解析は、グローバル大学プロジェクト（GUP）、「GIST Research Institute (GRI) IIBR」による2021年度GIST助成金、および韓国のNational Research Foundationを通じた科学技術部（Ministry of Science, ICT）のバイオシナジー研究プロジェクト（2021M3A9C4000991）、バイオ・医療技術開発プログラム（2021M3A9G8022959）、基礎科学研究プログラム（2021R1C1C1006336）の追加助成を受けた。
著者らの貢献
DLSは本試験を発案し、Chief Investigatorを務めた。VCPはDLSと共同で研究をデザインした。VCPは主任研究者として患者のリクルート、データ収集、解析の調整を行い、AZは患者のリクルート、データ収集、患者のフォローアップを行った。MJWMが統計解析を行った。SLとEWは唾液マイクロバイオーム解析を行った。KDSとSGは糞便と唾液のマイクロバイオーム解析を行った。SLとSS3,8は糞便と唾液のマイクロバイオームデータの下流解析、統合解析、機能解析を行った。SS4、GKMV、XH、SG、MC、LAEが残りのラボ解析を担当した。ELCとNPがマイクロバイオーム解析を監督した。NGがマイクロバイオーム配列データを作成し、SDEが共同研究者としてマイクロバイオームデータ作成と解析を考案・調整した。JWとKBは共同研究者として試験全体を通して関与した。原稿はDLSが執筆し、共著者全員が批評的レビューを行い、最終的な提出原稿を承認した。
データの利用可能性に関する声明
全てのメタゲノムデータはEuropean Nucleotide Archive: https://www.ebi.ac.uk/ena/browser/home; Identifier number.で公開されている： 識別番号：PRJEB38481。メタボロームデータを含む残りのデータは、リクエストに応じて公開される。すべてのリクエストは、対応する著者宛にお送りください： debbie.shawcross@kcl.ac.uk。
利益相反
Dr V PatelおよびMs A Zamalloaは、Norgine Pharmaceuticals Ltd.のために有料の講演を行っている。Shawcross教授は、Norgine Pharmaceuticals Ltd、EnteroBiotix、Kaleido Biosciences、MallinckrodtおよびShionogiの諮問委員会に参加しており、Norgine Pharmaceuticals Ltd、Falk PharmaおよびAlfa Sigmaのために有料の講演を行っている。
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論文情報
出版履歴
オンライン公開 2021年9月24日
受理済み 2021年9月13日
改訂版受理 2021年8月20日
受理：2021年8月20日 受理日：2021年3月19日
脚注
太字の著者名は共同筆頭著者であることを示す。

識別
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.09.010

著作権
© 2023 The Authors. 欧州肝臓学会（European Association for the Study of the Liver）の委託により、Elsevier B.V.が発行。
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図
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グラフィカルアブストラクト
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図1医療費と患者のフロー図。
図サムネイルgr2
図2リファキシミン-αは全身のTNF-αと好中球のTLR-4発現を減少させた。
図サムネイルgr3
図3リファキシミン-αは微生物群集に有意な変化をもたらした。
図サムネイルgr4
図4リファキシミン-αは糞便中の経口由来種の増殖とムチン分解能を抑制した。
図サムネイルgr5
図5血漿メタボロームおよび腸内細菌叢と糞便中サイトカインとの関連。
表
表1治療群別のベースライン人口統計学的特徴および臨床的特徴。
表2リファキシミン-αまたはプラセボ投与後ベースライン、30日後、90日後の臨床パラメータ。
表3リファキシミン-αまたはプラセボ投与30日後、90日後のベースライン、30日後、90日後の炎症指標。
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