糞便微生物叢移植はマウスモデルにおいて2型および寛容原性免疫応答を刺激する

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嫌気性菌
オンラインで入手可能 2024年3月21日, 102841
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クロストリジウム・ディフィシル（疫学を含む）
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糞便微生物叢移植はマウスモデルにおいて2型および寛容原性免疫応答を刺激する

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1075996424000246?via%3Dihub


著者リンク オーバーレイパネルを開くG. Brett Moreau 1, Farha Naz 1, William A. Petri Jr.
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https://doi.org/10.1016/j.anaerobe.2024.102841
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FMTは抗生物質誘発性ディスバイオシス後7日以内にマイクロバイオームα多様性を回復させる。

FMT治療後2日以内に炎症性遺伝子と2型免疫遺伝子がアップレギュレートされる。

免疫遺伝子は7日目にダウンレギュレートされ、増殖遺伝子とシグナル伝達遺伝子の発現が増加した。

FMTはタイプ2および寛容原性免疫細胞集団の増加を促進する。

概要
目的
クロストリジオイデス・ディフィシル感染症（CDI）は北米における主要な院内感染症である。CDIに非常に有効な治療法である糞便微生物叢移植（FMT）に関するこれまでの研究では、FMTによって送達された常在菌がC. difficileに対して獲得するコロニー形成抵抗性に焦点が当てられてきたが、FMTが宿主の遺伝子発現に及ぼす影響については比較的未解明であった。本研究の目的は、FMTに関連する転写変化、特に防御免疫応答に関連する変化を同定することである。

方法
抗生物質誘発性ディスバイオシス後のマウスにおいて、FMT後2日目と7日目に遺伝子発現を評価した。また、免疫細胞集団の変化を調べるため、7日目に結腸と腸間膜リンパ節でフローサイトメトリーを行った。

結果
抗生物質誘発性ディスバイオシス後のFMT投与は、FMT後7日目までに微生物のα多様性をドナーマウスのレベルまで回復させることに成功した。2日目の糞便組織のバルクRNAシークエンシングにより、FMT後にアップレギュレートされた炎症性免疫経路と2型免疫経路の両方を含む免疫遺伝子が同定された。FMT後7日目にRNA配列決定を繰り返したところ、これらの免疫遺伝子の発現は、腸の恒常性回復に関連する遺伝子の発現上昇とともに減少した。7日目のイムノプロファイリングでは、タイプ1の減弱と制御性・タイプ2反応の亢進を示す大腸CD45+免疫細胞の増加が同定された。これらには、好酸球、交互に活性化されたマクロファージ、Th2およびT制御細胞集団の増加が含まれる。

結論
これらの結果は、FMTが宿主の遺伝子発現に与える影響を浮き彫りにし、FMTが抗生物質治療後の腸の恒常性を回復させ、寛容原性および2型免疫応答を促進するという証拠を提供するものである。

キーワード
クロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）糞便微生物叢移植2型免疫微生物叢シグナル伝達腸内細菌異常寛容化免疫

1. はじめに
   クロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）はグラム陽性の芽胞形成性偏性嫌気性菌で、軽度から重度の下痢性疾患を引き起こす。C. difficileはヒトの健康に対する緊急の脅威と位置づけられており [1] 、米国だけでも毎年約50万人の感染、83,000人の再発、29,000人の死亡に関連している [2] 。C. difficile感染症（CDI）の増加の一因は、2005年に高病原性株 [3] が出現したことであり、これらの株はより重篤な疾患を引き起こし、入院期間も長くなる [4,5] 。CDIは健康への影響とコストが大きいため、有効性の高い治療法の開発が重要である。CDIは、抗生物質への曝露による腸内細菌叢の破壊と関連しており [6,7] 、C. difficileが繁殖して毒素を産生し、下痢、上皮の損傷、腸管バリアの破壊を引き起こす [8] 。したがって、微生物叢の恒常性を維持または回復させることは、CDIのリスクを最小限に抑えるために重要である。

CDIの標準治療は抗生物質であるが [9] 、患者の5人に1人は再発を経験している [10] 。このため、健康なドナーの便から定義された微生物群あるいは微生物群全体を患者の消化管に投与する糞便微生物叢移植（FMT）がCDIの治療法として検討されている。FMTは広範な疾患で試験されているが [11]、最近、再発性CDIの治療に対するFMTの限定的な成功が臨床試験で証明された：精製したファーミキューテス属芽胞からなる薬剤SER-109は、再発を70％減少させた [12,13]。これらの試験の成功により、FMTの作用機序の解明が優先課題となっている。

CDIは抗生物質による腸内細菌叢の破壊によって発症するため[6,7]、FMTの作用機序に関する研究は主に腸内細菌叢を回復させる能力に焦点が当てられてきた[16]。再発性CDIは微生物多様性の低下 [17] を特徴とし、FMT [18] によって回復させることが可能であるが、宿主の免疫反応の種類もCDIの重症度に影響を与えることが最近わかってきた [19,20] 。C.difficile毒素はCDIでみられる病原性と上皮バリア損傷の多くを引き起こすが、特に強固な免疫応答とその結果生じる炎症は、細菌負荷とは無関係に重症化と臨床転帰の悪化に関与している［[21]、[22]、[23]］。特定のタイプの免疫応答もまた、CDIの転帰の差に関与している。組織制御されたタイプ2の免疫は、組織の修復と重症化からの防御に関連しており［[24]、［25］、［26］］、一方、タイプ3の免疫は、疾患の重症度上昇に関与している［27］。急性CDIからの防御における2型免疫の重要性は患者において検証され、IL-25はディスバイオシスにより抑制され、糞便微生物叢移植により誘導され [28] 、末梢好酸球は生存と関連し [29] 、デコイ受容体sST2によるIL-33誘導性2型免疫の遮断は重症CDIと関連していた [26] 。したがって、炎症性免疫応答と防御性免疫応答のバランスが重要である。

微生物の多様性を増加させるFMTの能力は十分に確立されているが［[30]、[31]、[32]］、宿主のトランスクリプトームに対するFMTの影響はまだ十分に理解されていない。FMTの理解をさらに制限しているのは、多くの研究が腸管大腸炎モデルなど他の腸疾患との関連でFMTを研究していることである［[33]、[34]、[35]］。さらに、FMT投与後をよく観察した研究が多く［36］、FMTの効果を抗生物質非投与時の緩やかな微生物叢回復の効果と区別することが困難である。本研究では、抗生物質の枯渇から腸内細菌叢がまだ回復していない、投与後1週間にわたるFMTの影響を調べることにより、これらの知識のギャップを解決することを目的とする。

ここでは、マウスモデルを用いて、FMTが宿主粘膜遺伝子発現に及ぼす影響を調べた。FMTは、投与後48時間以内に微生物組成と遺伝子発現に有意な変化をもたらした。転写変化は当初、免疫活性化遺伝子、特に炎症性免疫シグネチャーと解離型2型免疫シグネチャーに関連する遺伝子に濃縮された。免疫遺伝子のアップレギュレーションは7日目までに逆転し、免疫活性化が抑制され、腸のホメオスタシスと神経ペプチドシグナル伝達に関連する遺伝子がアップレギュレーションされた。イムノプロファイリングにより、FMT後の免疫細胞集団の有意な変化が同定され、Th2および制御性免疫応答の増加と関連した、より寛容な免疫環境が確認された。この研究により、腸管免疫と恒常性応答に対する微生物叢シグナリングの影響が明らかになり、FMTがCDIを予防する可能性のあるメカニズムが明らかになった。

1. 材料と方法
   2.1. マウスFMTモデル
   マウス実験は、8週齢の雄性C57BL6/6Jマウス（Jackson Laboratory）を用いて行った。抗生物質の投与は、確立されたCDIモデル[37]を応用したもので、これまでに発表されている[26,38]。Day-6から、マウスは45mg/Lバンコマイシン（Mylan）、35mg/Lコリスチン（Sigma）、35mg/Lゲンタマイシン（Sigma）、および215mg/Lメトロニダゾール（Hospira）からなる抗生物質カクテルを飲料水で3日間投与された。その後、マウスを通常の飲料水に切り替えてから、1日目にクリンダマイシン（Hospira社製）をIP注射（0.016mg/g）した。すべての動物実験は、バージニア大学のInstitutional Animal Care and Use Committee（IACUC）により承認された動物実験および研究手順に関するすべての関連倫理規定に従った。

マウスはFMT投与群またはビヒクル対照群に分けられ、1群あたり同数のマウスが投与された（2日目の実験ではn＝10、7日目の実験ではn＝7）。0-1日目に、FMTマウスには100μlのFMTを経口投与し、対照マウスには嫌気性PBSを経口投与した。FMTは、年齢と性別が一致した非抗生物質処理ドナーマウスの糞便ペレットから調製され、回収後直ちに1mlの滅菌嫌気性PBS中でボルテックスしてホモジナイズした。マウスは2日目の実験では2日目に、7日目の実験では7日目に犠牲になった。いずれの実験でも、16S V4 rRNA シークエンシングのために糞便内容物を採取し、採取した糞便組織は直ちに RNAlater（シグマ社製）に入れ、-80℃で保存した。7日目の実験のみ、大腸組織と腸間膜リンパ節を採取し、直ちにフローサイトメトリー用に処理した。

2.2. 16S配列決定とデータ解析
DNA 抽出と 16S V4 rRNA シークエンシングは、既述の方法で行った [26,31]。DNA抽出は、EpMotionリキッドハンドリングシステム（Eppendorf）を用い、MagAttract PowerMicrobiomeキット（Qiagen）を用いて行った。各サンプルから16S rRNA遺伝子のV4領域をdual index sequencing strategy [39]を用いて増幅し、MiSeq Reagent Nano V2 Kitを用いてMiSeqプラットフォーム（Illumina）でSchloss Wet Lab SOP (https://github.com/SchlossLab/MiSeq_WetLab_SOP)にある製造元のプロトコールに従ってサンプル配列を決定した。解析はすべてR（バージョン4.1.1）[40]を用い、DADA2（v1.22.0）[41]、phyloseq（v1.38.0）[42]、tidyverseパッケージ（v2.0.0）[43]をそれぞれ用いて、リード処理／分類学的割り当て、多様性解析、データ整理を行った。

2.3. RNA単離、配列決定、解析
RNAlaterで安定化した糞便組織を滅菌針で取り出し、組織あたり1mlのTRIzolに入れた。TissueLyser II（Qiagen）を用いて組織をホモジナイズし、RNeasy kit（Qiagen）を用いて水相を回収、精製した。単離したRNAの塩基配列決定は、Novogene社がpolyA濃縮を用い、HiSeqプラットフォーム（Illumina）でペアエンド150bpリードで行った。未処理のFASTQファイルは、FastQC（v0.12.1）[44]およびMultiQC（v1.14）[45]を用いて品質を評価した。Kallisto（v0.44.0）[46]を用いて、マウスゲノム（EnsemblDBのv109）にリードを仮マッピングした。TxImport（v1.22.0）[47]を使用してカウントテーブルをRにインポートし、DESeq2パッケージ（v1.34.0）[48]を使用して、カウント数の少ない遺伝子を除外し、データを正規化し、分散を推定し、負の二項モデルを使用してカウント数をフィットした。差次的発現遺伝子は、FMT後に最も発現が増加した遺伝子から最も発現が減少した遺伝子まで、Waldの統計量に従ってランク付けされ、このランク付けされたリストは、Hallmark [50]またはGene Ontology [51]データベースを用いて、fgseaパッケージ(v1.20.0) [49]を用いたGene Set Enrichment Analysis (GSEA)に使用された。

2.4. フローサイトメトリー
マウス大腸および腸間膜リンパ節（MLN）組織を用いてフローサイトメトリー解析を行った。MLNを注意深く抽出し、10％FBSを含む5mlの完全RPMI培地に入れ、あらかじめ6ウェルプレートに割り付けた。サンプルは、採取プロセスが完了するまで氷上で保存した。その後、サンプルを40μmのストレーナーで50mlのチューブに移し、5mlのPBSで洗浄した。サンプルを1500rpmで7分間遠心分離し、1mlのRPMI培地に懸濁した。再懸濁したサンプルは、フローサイトメトリー用の染色を開始するまで氷上に保存した。

大腸を縦に解剖し、HBSS、25mM HEPES、5% FBSを含む緩衝液で洗浄した。上皮細胞は、組織を解離バッファー（15mM HEPES、5mM EDTA、10% FBS、1mM DTTを含むHBSS）に入れ、37℃、122rpmの攪拌で40分間インキュベートすることにより単離した。リベラーゼTLとDNaseを添加したRPMI1640を用いて消化した後、手動で固有層をダイシングした。消化した細胞を100μMおよび40μMのセルストレイナーに通すことにより、単細胞懸濁液を得た。細胞内および細胞外の染色マーカーを補足表1にまとめた。表面染色にはFcブロッキングとLIVE/DEAD blueを組み込んだ。フローサイトメトリーはAurora Borealis 5 laser Spectral Flow Cytometerで行った。すべてのデータ解析はOmiqソフトウェアを用いて行った。

2.5. 統計
アルファ多様性とベータ多様性の統計的差異は、それぞれ多重比較のためのBenjamini-Hochberg False Discovery Rate（FDR）補正を用いたWilcoxon Rank Sum検定と一対比較のPERMANOVAを用いて計算した。RNA配列決定結果からの差次的発現遺伝子は、多重比較のためのFDR補正を加えたWald検定を用いて算出した。トランスクリプトミクスおよびフローサイトメトリーのボックスプロットの統計は、それぞれ正規化カウントまたは10万細胞あたりの細胞数についてStudentのt検定を用いて行った。

2.6. データの共有
生の16S rRNAおよびバルクRNAシーケンスデータは、National Center for Biotechnology Information (NCBI)のSequence Read Archive (SRA)にBioproject accession number PRJNA1078834で寄託されている。このデータの整理と解析のためのコードはhttps://github.com/petrilab-uva/2024-FMT-transcriptomics。

1. 結果
   3.1. FMTは抗生物質処理後の微生物多様性を回復させる
   微生物叢の構成と宿主遺伝子の発現に対するFMTの効果を評価するため、まず先に述べた抗生物質レジメン[26,38]を用いてディスバイオシスを誘導し、その後コントロールとしてFMTまたはPBSを投与した（図1A）。マウスは、異なるバッチのマウスを用いた独立した実験で、2日目または7日目に犠牲にした。このため、解析では、異なる日数間の変化よりも、主にコントロールマウスとFMT投与マウスの間の違いに注目した。

図1
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図1. FMTは7日目までに腸内細菌叢を回復させる。A）実験デザインの概要。C57BL6/6Jマウスには、治療の1週間前に抗生物質カクテルを飲水投与し、FMTの1日前にクリンダマイシンをIP注射した。0日目と1日目に、マウスにFMTまたはビヒクル（PBS）を経口投与した。別の実験では、マウスは2日目または7日目に犠牲にされ、その時点で、下流解析のために糞便内容物、糞便組織、および結腸/MLN（7日目のみ）が採取された。B,D) FMTドナー群（青）、FMTレシピエント群（赤）、PBS対照群（灰）におけるB)2日目またはD)7日目のα多様性（ASVの総数）。統計は、多重比較のためのBonferroni補正を伴う一対のWilcoxon Rank検定を用いて計算した。C,E)FMTドナー群、FMTレシピエント群、PBS対照群のC)2日目またはE)7日目のBray-Curtis非類似度の非計量多次元尺度法（NMDS）プロット。多重比較のために一対比較を用いたPERMANOVAを用いると、両時点で全群が互いに有意に異なっていた。統計的有意性は*p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001で示した。

マイクロバイオームのα（サンプル内）とβ（サンプル間）の多様性に対するFMTの影響は、16S V4 rRNAシーケンスを用いて評価した。予想通り、抗生物質は対照マウスの微生物群集を破壊し、その結果、アンプリコンシークエンスバリアント（ASV）の数、すなわちユニークな細菌配列が有意に減少した（図1B）。FMT投与により、2日目にはα多様性が部分的に回復し、コントロールマウスと比較してASVが有意に増加した。このような傾向はβ多様性でも観察され、FMT治療マウスはコントロールとFMTドナーの中間の多様性を示した（図1C）。FMT群の3匹のマウスはα多様性の増加を示さず、β多様性を介してコントロールマウスとクラスターを形成したことから、これらのマウスではFMTが生着に失敗したという仮説が導かれた。FMTの生着失敗には、宿主の免疫状態［52］、ドナーの微生物多様性［53］、抗生物質レジメンの違い［54］など、多くの生物学的要因が関連している。しかし、これらのマウスは同じケージで同居させていたため、微生物の回復が見られないのは、技術的なケージ効果によるものではないかという仮説を立てた。7日目には、FMT治療マウスではα多様性が完全に回復し、観察されたASVにドナーマウスとの有意差は認められなかった（図1D）。コントロールマウスは、ドナーマウスまたはFMT処置マウスと比較して、7日目でもα多様性が有意に減少しており、この時点でマイクロバイオームの崩壊が持続していることが示された。FMT投与マウスのβ多様性プロファイルは7日目でもドナーマウスと有意に異なるままであったが、これらのグループはコントロールマウスよりもNMDS1に沿ってより密接にクラスター化していた（図1E）。これらの結果から、FMTは抗生物質投与後に腸内細菌叢を回復させることが確認された。

3.2. FMT投与マウスは2日目に免疫活性化遺伝子をアップレギュレートする
FMTが宿主に及ぼす影響をよりよく理解するために、2日目に犠牲にしたマウスのサブセット（各群n = 4）の糞便組織についてバルクRNAシーケンス（RNAseq）を行った。コントロールとFMT処理サンプルは、主成分分析（PCA）によって別々にクラスタ化され（図2A）、各グループが異なる転写プロファイルを示すことが示された。これはDEG（差次発現遺伝子）解析を用いて確認され、条件間で720のDEGが同定され、FMT群では351が発現上昇し、369が発現低下していた（補足表2）。

図2
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図2. FMT治療は、FMT後1週間以内の免疫遺伝子の活性化と関連している。(A）2日目のコントロール（灰色）またはFMT処理（赤色）マウス糞便組織のバルクRNAシーケンスから得られた対数変換カウントデータの主成分分析（PCA）。(B）遺伝子セット濃縮解析（GSEA）による、2日目における正規化濃縮スコア（NES）に従った、FMT処理条件下で有意に発現上昇または発現低下したホールマーク遺伝子セットのランキング。(C) Reactome「インターロイキン-4とインターロイキン-13シグナル伝達」遺伝子セットのGSEA濃縮プロット。X軸に沿った線は、RNAseqで同定された遺伝子のランク付けされたリスト内でのこの遺伝子セットの遺伝子の位置を表す。D-F) (D)免疫活性化、(E)組織リモデリング、または(F)2型免疫遺伝子セットの濃縮に関連するリーディングエッジ遺伝子の正規化カウントのボックスプロット。P値はグループ間の正規化カウント間のStudent's t-testの結果を表す。統計的有意性は*p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001で示される。

次に、遺伝子発現が有意に変化した生物学的経路を同定するために、Gene Set Enrichment Analysis (GSEA)を行った。GSEAは、FMT治療後に最も発現量が増加した遺伝子から最も発現量が減少した遺伝子までランク付けされたRNAseq遺伝子のリストを、公開されている遺伝子セットと比較し、濃縮を同定することを可能にする[55]。この解析は、濃縮解析のための中核的な生物学的機能を表す簡潔な遺伝子セットを提供するHallmark遺伝子セットを用いて行われた[50]。IFNγ応答、IL-6 Jak/Stat3シグナル伝達、およびTNFαシグナル伝達（図2B）遺伝子セットが有意に濃縮され、FMT後の主要なアップレギュレートされた生物学的プロセスとして免疫活性化が同定された。上皮間葉転換（Epithelial-Mesenchymal Transition）と移植片拒絶反応（Allograft Rejection）に関連する経路も、FMT治療後に非常に濃縮された。我々のグループによる以前の研究では、CDI中に2型免疫応答が保護的であることを同定しており[24,26]、これらの応答に関連するいくつかの遺伝子（Il4ra、Il13ra1）がこれらの経路における濃縮の顕著なドライバーであった。しかし、Hallmark遺伝子セットには2型免疫遺伝子の正式なセットが含まれていなかったため、このプロセスが我々のデータで濃縮されているかどうかを判断することはできなかった。そこで、我々は標的を絞ったアプローチをとり、Reactomeデータベース[56]から手動でキュレートしたIL-4/IL-13経路遺伝子セットを調べた。この遺伝子セットを用いたGSEAでは、FMT後にタイプ2の免疫遺伝子が有意に濃縮されていることが同定され（図2C）、免疫遺伝子の活性化が炎症性免疫応答に限定されないことが示唆された。

次に、GSEAで遺伝子セットの濃縮に最も関与しているリーディングエッジ遺伝子を調べ、濃縮を駆動している特定の遺伝子を同定した。免疫活性化の濃縮は、Bcl3、Myd88、Stat3を含む炎症性シグナル伝達遺伝子のコアセットのアップレギュレーションによって引き起こされた（図2D）。これらの遺伝子セットと上皮間葉転換遺伝子セットの濃縮は、マトリックスメタロプロテアーゼMmp3や阻害剤Timp1、Serpine1などの組織リモデリングや創傷修復に関連する遺伝子によっても促進された（図2E）。Mmp3とTimp1はIL-4/IL-13シグナル遺伝子セットの濃縮に寄与したが、この経路は、IL-4/IL13受容体の両成分（IL4raとIL13ra1）と2型サイトカインIl33を含む2型免疫応答の主要メンバーをコードする遺伝子によっても駆動されていた（図2F）。これらの結果は、FMTによって制御された遺伝子が、免疫活性化、組織リモデリング、2型免疫の重要なメディエーターであることを示している。

3.3. 7日目の転写変化は、FMT後の腸の回復を示唆している。
FMTは一般的に制御性免疫応答と関連しているため、FMT治療群における炎症性経路の発現上昇は予想外であった［34］。これらの遺伝子のアップレギュレーションは、FMT内からの微生物関連分子パターン（MAMPs）または宿主関連損傷関連分子パターン（DAMPs）による炎症の急性活性化によるものであり、これらの遺伝子は後の時点でダウンレギュレーションされるという仮説を立てた。これらの遺伝子発現の変化が経時的に持続するかどうかを調べるため、7日目に犠牲にしたマウスから独立した実験でRNAseqを繰り返した。コントロールとFMTを投与したサンプルはPCAで明確に分離し（図3A）、グループ間の転写の違いが7日目でも持続していることが示された。これらの差は2日目よりも緩やかで、FMT投与群で発現が増加した遺伝子は103個、減少した遺伝子は130個で、233個しか差がなかった（補足表3）。

図3
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図3. FMTは7日目に免疫および腸管恒常性遺伝子の転写変化を促進する。A) 7日目のコントロール（灰色）またはFMT処理（赤色）マウス糞便組織のバルクRNAシーケンスから得られた対数変換カウントデータの主成分分析（PCA）。B) 遺伝子セット濃縮解析（GSEA）による、7日目におけるFMT処理条件下でのホールマーク遺伝子セットの有意な発現上昇または発現低下のランキング（Normalized Enrichment Score (NES)に従って）。C) 免疫活性化経路に関連する最先端遺伝子の正規化カウントのボックスプロット。P値はグループ間の正規化カウント間のStudentのt検定の結果を表す。D) Gene Ontologyを用いたGSEAによる、FMT投与群で最も濃縮された遺伝子セットトップ10のランキング： Biological Processes遺伝子セット。E-G) E)腸内恒常性、F)シナプスアセンブリー、G)神経ペプチドシグナル伝達に関連する最先端遺伝子について、コントロール（灰色）またはFMT処理（赤色）サンプルにおける正規化カウントのボックスプロット。P値は、グループ間の正規化カウント間のStudentのt検定の結果を表す。統計的有意性は*p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001で示される。

Hallmark遺伝子セットを用いたGSEAでは、2日目にアップレギュレートされた同じ経路（TNFαシグナル伝達、IL-6 Jak/Stat3シグナル伝達、炎症反応、およびIFNγ反応）の多くを含む、7日目の免疫経路の有意なダウンレギュレーションが明らかになった（図3B）。最先端遺伝子解析により、免疫シグナル伝達と免疫細胞の化学吸引に関連する遺伝子が同定されたが、これらはすべて多変量モデリングによりFMT後に有意に減少した（図3C）。これらの遺伝子は、G-CSF受容体Csf3r、プロスタグランジン・エンドペルオキシド合成酵素2（COX-2）Ptgs2、およびcAMPの分解を触媒するホスホジエステラーゼ4βサブユニットPde4bを含む炎症性シグナル伝達カスケードのメディエーターである。炎症性サイトカインCxcl9とIl1bの発現も低下した。最後に、上皮成長因子受容体（EGFR）リガンドであるエピレグリン（Ereg）とアンフィレグリン（Areg）、およびT-betの発現と炎症性サイトカイン産生を促進する転写因子Egr1とEgr2 [57,58]の発現も低下した。これらの結果は、FMT後7日目に炎症性シグナル伝達のメディエーターがダウンレギュレートされていることを示している。

Hallmark遺伝子を用いたGSEAの結果、FMT治療群において有意に発現が上昇した遺伝子セットは3つだけであった： 筋新生、酸化的リン酸化、およびkRASシグナル伝達によって発現が低下した遺伝子である。さらに、mTORc1、p53、kRASシグナルを含む、細胞増殖の制御に関連するいくつかの経路がダウンレギュレートされた。これらのデータから、FMTは細胞増殖遺伝子の発現を促進すると考えられた。GSEAのアウトプットはテストした遺伝子セットに依存するため、より特異的なパスウェイの濃縮結果が得られると仮定し、Gene Ontology Biological Processes（GO:BP）遺伝子セット[51]を用いてGSEAを繰り返した。

GO:BPを用いたGSEAでは、801の遺伝子セットが有意に濃縮され、その中にはFMTによって発現が増加した131の遺伝子セットと発現が減少した670の遺伝子セットが含まれていた（補足表4）。このGSEAでは、免疫シグナル伝達経路もFMTにより発現低下していることが同定されたため、FMTにより発現上昇した新規経路、主に正規化濃縮スコアで最も濃縮された上位10経路に注目した。これらには、神経組織の形態形成と分化、シナプス形成の制御、神経ペプチドシグナル伝達などの機能を持つ、多くの新規遺伝子セットが含まれていた（図3D）。仮説通り、最先端遺伝子解析により、細胞増殖と腸の恒常性に関連するいくつかの遺伝子が同定された。これらには、細胞質翻訳濃縮を促進する遺伝子であるDenrとMettl3、および腸細胞増殖と関連しているtRNAプロセシング遺伝子が含まれる[59]。前肢形態形成遺伝子セットは、転写抑制因子Zbtbl6とヘッジホッグファミリータンパク質Sshを含む遺伝子によって駆動された（図3E）。これらの結果は、FMTが腸細胞の増殖を促進する転写変化を刺激することを示している。

GSEAはまた、FMT後の神経細胞の発生とシグナル伝達に関連する遺伝子セットも同定した。これらの遺伝子セットのいくつかは、小脳皮質の形態形成、後脳の形態形成、後脳の細胞分化、小脳皮質の発生など、神経組織の発生に関連していた。これらの遺伝子セットには、細胞増殖（Serpine1）と神経細胞発生（Grid2、Ttll1）の両方に関連する最先端の遺伝子セットが共通していた。また、シナプス形成と神経細胞の走化性に関連する遺伝子群もアップレギュレートされた（図3F）。神経ペプチドシグナル伝達は、神経ペプチド前駆体の生成と、成熟シグナル伝達分子へのプロセッシングに必要な酵素[62]から構成されるが、これもまた発現が上昇した（図3G）。これらの遺伝子は、腸のホメオスタシスと炎症からの保護に関連する主要なシグナル伝達経路を表しており[63]、[64]、[65]、FMTがホメオスタシスを回復させる潜在的なメカニズムを浮き彫りにしている。

3.4. FMTは結腸とMLNにおいて寛容な免疫環境を促進する
両時点における炎症性遺伝子の重要性に基づいて、結腸と腸間膜リンパ節（MLN）の免疫細胞集団に対するFMTの効果を調べた。免疫細胞集団を定量化するために、7日目にフローサイトメトリーを行い、Uniform Manifold Approximation and Projection（UMAP）解析でいくつかの細胞集団の違いを可視化した（図4A）。CD45+免疫細胞はFMT処理サンプルで有意に増加し（図4B）、これは主にCD11c+樹状細胞（図4E）とBリンパ球（図S1E）によって駆動された。7日目の炎症性遺伝子のダウンレギュレーションと一致して、好中球とLy6c-hi単球を含む炎症性免疫細胞集団は、FMT後の細胞の割合が減少し（図S2B）、FMT群ではCD45+細胞が有意に多かったにもかかわらず、細胞数は同程度であった（図S1B-C）。対照的に、好酸球、交互に活性化されたマクロファージ、CD11c＋樹状細胞など、タイプ2および寛容原性免疫応答に関連する自然免疫細胞集団は、FMT後に有意に増加した（図4C-E）。このような傾向はT細胞集団でも観察され、TCRγδ、Th2、T制御細胞がFMT後に有意に増加した（図4F-H）。Th17集団は群間で量に差はなかったが（図4I）、炎症の制御と寛容の促進に関連するFoxp3+ RORγt+二重陽性T細胞[66]は有意に増加した（図4J）。これらのデータは、FMTが総免疫細胞数を増加させる一方で、その免疫プロファイルはより寛容性を示すことを示している。

図4
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図4. 糞便微生物叢移植は結腸およびMLNにおいてタイプ2および寛容原性免疫応答を誘導する。大腸固有層A-J）および腸間膜リンパ節（MLN）K-O）免疫細胞を7日目にフローサイトメトリーで解析した。A) Uniform Manifold Approximation and Projection (UMAP)を用いた細胞クラスターの可視化 B-O) B)CD45+免疫細胞、C)好酸球 D)交代的に活性化されたマクロファージ、E)樹状細胞（CD11b- CD11C + MHCII+）、F)γδT細胞、G)Th2 CD4+T細胞、H)Th17細胞、I)FoxP3+ Treg細胞、J)RORγt + Treg細胞の生細胞10万個あたりの細胞数。RORγt + Treg細胞、K) Th2細胞、L) ILC3s, M) Th17細胞、N) FoxP3+ Treg細胞、O) RORγt + Treg細胞。統計的有意性は*P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001で示す。エラーバーはSEMを示す。

MLNにおける免疫プロファイルは、CD45+免疫細胞（図S3A）と自然免疫細胞（図S3B-F）の数が同程度であり、グループ間でより類似していた。しかし、適応免疫細胞は大腸と同様の傾向を示し、FMTを投与したサンプルではTh2細胞とT制御性細胞が有意に増加していた（図4K-M）。さらに、炎症性のタイプ3免疫細胞、すなわち自然リンパ球3（ILC3）とTh17 T細胞は有意に減少した（図4N-O）。調査した他のMLN細胞集団には変化は見られなかった（図S3）。これらの結果は、腸管免疫環境と同様に、FMTがMLNにおいて寛容原性免疫応答を促進することを示している。

1. 考察
   本研究から得られた第一の知見は、FMTが、結腸およびMLN内の免疫活性化遺伝子の濃縮および免疫細胞プロファイルの変化によって証明されるように、粘膜免疫系に著しい変化を促進することであった。FMTによって誘発された粘膜免疫のこれらの変化は、広く寛容的であり、炎症性ではなかった。

FMT後2日目における転写変化は、炎症性免疫経路に富んでいた。これは、腸内細菌叢の破壊が、FMTまたはMAMPsの投与によって回復するタイプ1免疫応答の破壊と関連しているという先行証拠と一致している［67,68］。7日目には、これらの炎症性シグナル伝達経路の多くがダウンレギュレートされた。実際、免疫遺伝子セットの濃縮の最も強力な促進因子は、Il1bやCcl2などのシグナル伝達分子を含む、2日目には発現が上昇したが7日目には発現が低下した炎症性メディエーターであった。炎症に関連する自然免疫細胞（好中球とLy6c高値単球）が結腸内の全免疫細胞に占める相対的な割合が低下し、Type3免疫応答がMLNで有意に低下したことから、7日目の炎症応答の減弱はイムノプロファイリングデータでも観察された。3型免疫応答はCDI [27] の重症度上昇と関連しており、ILC3は炎症性腸疾患 [69,70] の病態形成の原動力であり、DSS誘発大腸炎モデル [34] ではFMTにより減少した。

炎症性シグネチャーに加えて、2型免疫に関連する遺伝子も2日目に発現が上昇した。これらの変化は7日目の免疫プロファイリングのデータでも持続しており、Th2 T細胞はFMTを投与したマウスの大腸とMLNの両方で有意に増加していた。タイプ2および寛容原性免疫応答に関連する自然免疫細胞（好酸球および交代的に活性化されたマクロファージ）も大腸で有意に増加した。タイプ2免疫応答は、組織の修復とホメオスタシスへの復帰 [71]、およびCDI時の重症化からの防御に関連している [20,24,26]。

これまでの研究では、FMTが寛容原性免疫応答を促進することが観察されている［33,72,73］。われわれの結果はこれらの知見を裏付けるものであり、FMT治療後に上昇するものとして、腸管γδT細胞、T制御細胞、およびRORγt＋Foxp3＋T細胞を同定した。腸のγδT細胞は、腸の恒常性の維持、粘膜寛容の保持、腸内細菌叢の形成において極めて重要な役割を果たしており [74] 、γδT細胞欠損マウス（γδ -/-）は、大腸炎に対する感受性の亢進を示す [[75], [76], [77]] 。RORγt＋Foxp3＋T細胞の特性は、Th17細胞とTreg細胞の両方を彷彿とさせる転写とエピジェネティクスのプロフィールを示し、独特のハイブリッド表現型を示すことを示している［78］。我々の転写データは、レチノイン酸合成酵素Aldh1a2の発現の増加から明らかなように、これらの寛容化免疫応答をさらに支持している。レチノイン酸は、腸における免疫寛容の重要な担い手として同定されており [79]、腸の樹状細胞におけるAldh1a2の発現は、T制御細胞集団の誘導と関連している [80,81]。注目すべきは、Il10発現がFMT中の寛容を促進する役割を担っているにもかかわらず、我々の研究では有意な変化は見られなかったことである [34,82]。Il10発現は、2日目にはFMTを受けたマウスで高い傾向を示したが、7日目には差を示さなかった（図S4）。この傾向は、本研究の他のサイトカインでも観察され、7日目に免疫過程が幅広く減少したためと考えられる（図3B）。この研究の限界のひとつは、サイトカインがタンパク質レベルでは測定されなかったことである。イムノフェノタイピングにより、T制御細胞、交代的に活性化されたマクロファージ、およびCD11c+樹状細胞（図4）の有意な増加が同定された。これらの細胞は腸寛容と関連しており、IL-10を産生することができる［[83]、[84]、[85]］。これらのデータから、IL-10はFMT後1週間に役割を果たしている可能性があるが、さらなる調査が必要である。

腸のホメオスタシスに関連する転写シグネチャーもまた、FMTによってアップレギュレートされた。これらの変化には、細胞増殖および腸管幹細胞の回復に関連する遺伝子が含まれ、これは、FMT治療後の細胞増殖（Ki67+細胞によって示される）の増加を示す先行研究と一致している［82］。FMTはまた、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）感染 [86]やLPS投与 [87]との関連で、Ki67をアップレギュレートすることも示されている。これらの神経ペプチドシグナル伝達経路は、腸のホメオスタシスを維持し、炎症性疾患モデルから保護する上で重要な役割を果たしているためである［[63]、[64]、[65]］。腸管免疫細胞と腸管ニューロンとの間のクロストークは、恒常性維持状態においても、生物学的不適合状態においても重要であり [88]、これらの遺伝子のいくつかは炎症シグナルによって制御されている [89], [90], [91]]。

結論として、我々の結果は、FMT後1週間にわたる免疫活性化と腸の恒常性に関連する遺伝子の転写変化を同定した。これらの知見は、FMT後の免疫細胞集団における寛容原性の変化の根底にある遺伝学的証拠を提供すると同時に、このプロセスにおける神経細胞の発達とシグナル伝達の役割を強調するものである。これらの結果は、FMTが抗生物質誘発性腸内異常症の回復を促進する潜在的なメカニズムを提供するものである。

研究助成
本研究は、W.A.P.への米国国立衛生研究所からの助成金（R01 AI152477およびR01 AI124214）の支援を受けた。

データ記述
本研究で作成または解析されたデータセットは、合理的な要求があれば、対応する著者から入手可能である。

CRediT著者貢献声明
G. Brett Moreau： 執筆-校閲・編集、執筆-原案、視覚化、検証、方法論、形式分析、データキュレーション、概念化。ファルハ・ナズ 執筆-校閲・編集、執筆-原案、視覚化、検証、方法論、形式分析、データキュレーション、概念化。William A. Petri: 執筆 - 査読 & 編集, 執筆 - 原案, スーパービジョン, リソース, 調査, 資金獲得, 概念化.

執筆プロセスにおけるジェネレーティブAIおよびAI支援技術の宣言
特になし。

利益相反の申告
ペトリ博士は、私がC. difficile感染症の診断検査を製造するテックラボ社のコンサルタントである点で利益相反がある。他の著者には、開示すべき利益相反はない。

謝辞
著者らは、専門知識を提供してくれたバージニア大学のフローサイトメトリーコアに感謝する。

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補足図1
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補足図1. 大腸免疫細胞のフローサイトメトリー。7日目にフローサイトメトリーで大腸固有層免疫細胞を解析した（A）骨髄性免疫細胞、（B）Ly6C高値単球、（C）好中球、（D）Th1集団、（E）B細胞、（F）ILC1細胞、（G）ILC2細胞、（H）ILC3細胞数。統計的有意性は*P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001で示される。エラーバーはSEMを示す。

補足図2
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補足図2. 大腸とMLNにおける細胞マーカー強度。大腸固有層（A-H）と腸間膜リンパ節（MLN）（I-J）の免疫細胞を7日目にフローサイトメトリーで解析した（A）CD45+免疫細胞、（B）好酸球、（C）交代的に活性化されたマクロファージのドットプロット、 D()樹状細胞（CD11b- CD11C + MHCII+）、(E)γδT細胞、(F)Th2 CD4+T細胞、(G)Th17細胞およびFoxP3+ Treg細胞、(H)MLN Th2集団、(I)MLN Th17細胞およびFoxP3+ Treg細胞、および(J)MLN ILC3。

補足図3
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補足図3. MLN免疫細胞のフローサイトメトリー。7日目にMLNの免疫細胞をフローサイトメトリーで解析した（A-L）細胞数（A）CD45+免疫細胞、（B）骨髄系細胞、（C）Ly6C高発現単球、（D）好中球、（E）樹状細胞、（F）交互活性化マクロファージ、（G）γδT細胞、（H）Th1集団、（I）B細胞、（J）CD8細胞、（K）ILC1細胞、および（L）ILC2細胞数。統計的有意性は、*P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001で示される。エラーバーはSEMを示す。

補足図4
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補足図4. FMT処理後の糞便組織におけるIl10の発現。2日目（A）または7日目（B）のコントロール（灰色）またはFMT処理（赤色）サンプルの糞便組織からのIl10遺伝子の正規化カウントデータ。P値はStudentのt検定の結果を表す。

データの利用可能性
生シーケンスデータおよび解析用コードは、Methodsに概説されているように公開されている。

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