腸内細菌は神経炎症を媒介することで脳卒中後の傷害修復に重要な役割を果たす
国際免疫薬理学研究会（Immunopharmacology
第118巻 2023年5月号 110126号
レビュー
腸内細菌は神経炎症を媒介することで脳卒中後の傷害修復に重要な役割を果たす
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567576923004472?via%3Dihub
著者リンクオーバーレイパネルAiru Huang 1, Ling Ji 1, Yamei Li, Yufeng Li, Qian Yu
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https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110126Get 権利と内容
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ハイライト
脳卒中後の微生物相の調節障害は腸管免疫細胞の活性化に寄与する。
微生物叢の調節異常が虚血性脳卒中の進行を悪化させる。
AMPKは脳卒中後の病態変化に関与している。
AMPKシグナル伝達経路メディエーターは脳卒中後の腸内フローラの微生物組成とBBBインテグリティを改善する。
概要
脳卒中は一般的な神経疾患であり、しばしば重度の神経障害を引き起こす。脳卒中は罹患率、死亡率、障害率が高く、患者の生活の質を脅かし、社会に大きな経済的負担をもたらす。脳卒中後の神経修復は、脳虚血性病変の病態変化と同時に、自然な神経修復が起こる。脳梗塞の治療には、薬物療法、理学療法、外科的治療などがあり、脳内の血液や酸素の供給を改善し、炎症反応を抑制し、脳の構造的・機能的完全性を維持することができます。腸内細菌は、人体の「第二のゲノム」と呼ばれ、代謝、消化、炎症、免疫など、さまざまな生理機能の制御に関与している。腸内細菌叢は、高血圧、糖尿病、肥満、動脈硬化などの脳卒中に関わる危険因子と密接に関連しているだけでなく、脳卒中の発生や予後にも影響を与えています。AMPKは代謝制御のハブとして機能し、生理的および病理的な条件下で代謝事象を制御する役割を担っています。AMPKメディエーターは、脳卒中における腸内細菌叢と神経炎症/神経細胞アポトーシスの制御に二重の役割を発揮することが判明しています。本研究では，脳梗塞における腸内細菌叢の役割と脳梗塞におけるAMPKシグナル伝達経路の基礎メカニズムについて概説した．また、神経修復におけるAMPKメディエーターや腸内細菌バランスの調節についてもまとめた。
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キーワード
ストローク
ニューロロジカルファンクション
リカバリー
腸内細菌叢（ちょうないさいきんそう
シグナル伝達経路
略語の説明
西暦
アルツハイマー病
じどうでんあつきりかえ
筋萎縮性側索硬化症
エーエムピー
アデノシン5′-モノホスフェート
エーエムピーケー
AMP活性化プロテインキナーゼ
エーティーピー
アデノシン5′-トリフォスフェート（ATP）
BBB
血液脳関門
イーエヌエス
腸管神経系
ER
小胞体
イル
インターロイキン
リポ多糖
リポ多糖
エムシーエーオー
ちゅうだいのうどうみゃくへいそくしょう
MGB
マイクロバイオータ・ガット・ブレイン軸
エムトール
mammalian target of rapamycin
NF-κB
核分裂性因子カッパB
Nrf2
核因子エリスロイド2関連因子2
オージーディー
酸素・グルコース欠乏・再灌流
ピーディー
パーキンソン病
ピーエスディー
脳卒中後遺症
エスシーエフエー
短鎖脂肪酸
ヴァーダブリューディー
血管性認知症
ブイシーアイ
血管性認知障害
ブイエヌ
迷走神経
はじめに
脳卒中は、全世界の死亡原因の第2位であり、身体障害の主要な原因でもあります[1]。脳卒中のうち、出血性脳卒中は全体の約20%を占め、残りの80%は血液供給の急激な低下から生じる虚血性脳障害によるものです[[2], [3]]．さらに、虚血性脳卒中生存者の25-30%は、即時または遅発性の血管性認知障害（VCI）または血管性認知症（VaD）を患う可能性があります［4］。脳卒中による脳障害は、興奮性毒性、酸化ストレス、炎症、細胞アポトーシスなどの様々な高度な病態生理学的事象によって引き起こされることが報告されています [5]。脳内の主要な免疫細胞である常在ミクログリアは、虚血性脳卒中によって引き起こされる病態生理学的変化に最初に反応する細胞である[6]。虚血性脳卒中の急性期には、ミクログリアが活性化して炎症因子を放出し、免疫メディエーターからの炎症促進シグナルが好中球、単球／マクロファージ、T細胞などの自然免疫細胞を虚血病巣に急速に活性化し、脳障害を悪化させます [7]。現在の急性期治療は、原因物質の再疎通と脳血流の回復に依存しており[8], [9]、神経修復療法や幹細胞治療[10], [11]などの治療法が、脳卒中後の回復に可能性を示しています。しかし、新たな神経保護アプローチの開発は、依然として緊急に必要とされています。
腸内細菌は、代謝、免疫、感染症への対応などを制御することで、人間の健康や病気において重要な役割を果たしています[[12], [13], [14]]．腸内細菌叢の調節障害は、常在菌と病原性細菌叢の間の不均衡に起因している。食事や食事成分、疾患状態はすべて、微生物叢の構成に影響を与える可能性があります。常在菌叢は粘膜免疫系の成熟度を調節するのに対し、病原性細菌叢は免疫機能障害をもたらし、疾患の進行に寄与します[15]。例えば、腸内フローラの調節障害は、腹部膨満感、ガス、下痢、便秘、腹部不快感などの様々な消化器症状［16］や、糖尿病［17］、自閉症スペクトラム障害［18］、がん［19］、自己免疫疾患［20］などの病気の大きな要因になっています。腸管バリアの障害は、中枢神経系（CNS）の障害で見られる。腸内フローラの調節障害は、神経系疾患の発症の原動力ともなっています[21]。Roy Sarkar Sらは、腸内細菌叢の調節不全が、リポポリサッカライド（LPS）、炎症性サイトカイン、T-ヘルパー細胞、単球のレベルを増大させ、微生物叢-腸-脳軸を介して腸および血液-脳関門（BBB）の透過性を増大させることを指摘している。蓄積されたミスフォールドタンパク、軸索損傷、神経細胞の脱髄が出現し、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、その他の神経変性疾患の発症を促進します[22]。さらに注目すべきは、脳卒中後うつ病（PSD）を発症した虚血性脳卒中患者では、腸内フローラの調節不全が見られ、ビフィズス菌の増殖が不十分なことです。しかし、PSD患者の血清中では、Enterococcus faecalisとEscherichia coliの含有量が高く、インターロイキン（IL）-1、IL-2、IL-6、C反応性タンパク質（CRP）と正の相関がある一方で、Bifidobacteriumの含有量は血清中のIL-1とIL-2と負の相関があることがわかりました。このことは、虚血性脳卒中患者におけるPSDの発生と進行の重要な要因である可能性がある[23]。したがって、腸内細菌叢の調節障害は、虚血性脳卒中の進行に影響を与える可能性がある。
先行研究では、エネルギー代謝の機能不全が虚血性脳卒中の文脈で重要な働きをすることが示されている［24］。AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）は、高度に保存された代謝のマスターレギュレーターである。セリン・スレオニン（Ser/Thr）キナーゼグループの一員として、ヒトの細胞や臓器に広く存在する。AMPKは、脳虚血、脳出血、神経変性疾患などの有害な刺激に反応することができる重要な内因性防御分子である[25]。脳虚血によるエネルギー消費は，アデノシン5′-三リン酸（ATP）レベルの低下とアデノシン5′-一リン酸（AMP）レベルの上昇を示す基本的な結果である．細胞エネルギーセンサーとして機能するAMPK経路は，ATP予備を維持するためにエネルギー圧力下で開始され，脳虚血後のエネルギー代謝を調節することができる［26］．さらに、薬理学的介入は、AMPK、核赤血球関連因子2（Nrf2）、Toll様受容体4/核因子κB（NF-κB）経路を調節して腸内フローラを改善し、腸-肝臓軸を通じてアルコール誘発性脂質の肝臓への蓄積や酸化ストレスを抑制する顕著な効果を示す [27]．例えば、アロニア・メラノカルパは、NLRP3インフラマソームを抑制し、マウス腸内細菌を増加させ、AMPK/Sirtuin1（Sirt1）/NF-κBシグナル伝達経路を介して老化に伴う酸化ストレス、炎症、アポトーシスを緩和する [28]．
また、虚血性脳卒中や腸内フローラ機能障害におけるAMPK経路の機能を支持する研究も増えています[29], [30]]。ここでは、AMPK経路を中心に、脳梗塞傷害と腸内フローラの関連付けを試みた。脳卒中と腸内フローラを制御するAMPK経路のアゴニストとインヒビターについてまとめた。本総説では、最近行われたこのテーマの進展を紹介し、虚血性脳卒中の薬剤設計や臨床治療に役立つと思われる情報を提供した。腸内フローラと微生物-腸-脳軸
腸には、人体で最も多くの微生物が存在します。腸内細菌叢は、腸内マイクロエコシステムの重要な構成要素であり、人間の健康や疾患の発生と進行に密接に関係しています [31]。腸内細菌叢と宿主は互いに依存し合い、制約し合いながら、共同で腸内微生物生態系のバランスを維持しています。腸内細菌叢は、宿主の消化、吸収、栄養補給を助け、身体の健康維持に重要な役割を果たします。通常の生理状態では、腸内細菌叢は比較的安定した状態に保たれています。しかし、宿主や外部環境の影響を受けると、腸内フローラのバランスは崩れ、腸内フローラの乱れや病気の引き金となります［[32], [33], [34]］．
微生物叢-腸-脳（MGB）軸は、腸と脳の間の神経、ホルモン、免疫シグナルを統合するコミュニケーションシステムである。腸内細菌叢が産生する微生物分子は、脳の発達と機能に影響を与える。このような腸と脳のつながりは、脳が消化管機能（運動、分泌、ムチンの産生など）や免疫機能（サイトカインを産生する粘膜免疫系細胞の調節など）に影響を与えるよう促します[35]。中枢神経系と微生物叢は、迷走神経（VN）を介して互いに通信しており、これは微生物叢-腸-脳軸の最も一般的な双方向通信モードである。VN求心性線維は、腸内分泌細胞（GEC）を介して、微生物叢の成分によって直接的または間接的に刺激されることがあります。VN求心性線維は、中枢性自律神経ネットワーク（CAN）を介して中枢神経系を刺激する。VN求心性線維は、炎症反射を介して求心性線維を刺激する。VN求心性線維は、タイトジャンクションを強化し、消化器系の炎症を抑制し、腸の透過性を低下させる。VN遠心性線維のこれらの機能は、間接的な方法で微生物叢の組成を調節することができます[36]。脳-VN-微生物叢の軸とは別に、腸-脳間のコミュニケーションには他の種類がある。例えば、微生物叢は腸管神経系、循環系、または免疫系を経由して脳に到達することができる。これらの経路はすべて、微生物叢-腸-脳軸と呼ばれる［[37]、[38]］。微生物と脳とのコミュニケーションにおいて、微生物に由来する代謝物や生成物は極めて重要な機能を果たしています。短鎖脂肪酸（SCFA）、分岐鎖アミノ酸、ペプチドグリカンは共通の代謝産物であり、対応する表面受容体を識別することによって、異なる宿主組織や細胞で機能する[38]。SCFAは、常駐するミクログリアに直接影響を与え、リンパ球の機能を変化させ、その末梢作用によりリンパ球の産生を減衰させる。そして、リンパ球は脳の浸潤や分泌されるサイトカインプロファイルの分極化を抑制し、脳微小環境に対するSCFAの影響を間接的に媒介します［39］。さらに、これまでの研究で、神経系の機能不全は、消化管運動障害、消化管出血などを誘発することが指摘されている。[40]、そして血液脳関門（BBB）の透過性と神経炎を誘発することが示されています[41]。脳卒中と腸内細菌叢の関係
脳卒中は腸内フローラの調節不全を引き起こす可能性があります。最近の研究では、脳虚血性脳卒中（CI）患者は、Odoribacter、Akkermansia、Ruminococcaceae_UCG_005、VictivallisなどのSCFAs生産者が多いことが示されました［42］。腸内フローラの調節不全の強化は、神経学的欠損、神経炎症、およびより深刻な脳卒中の結果と関連している[43]。腸内細菌叢と脳の間には、腸内細菌叢とその代謝物、自律神経系と腸管神経系（ENS）、交感神経と副交感神経枝、神経免疫系、神経内分泌系、および中枢神経系からなる双方向通信ネットワークが存在する。このネットワークを通じて、腸内細菌叢は宿主の生理的、行動的、認知的機能に影響を与え［［44］、［45］］、血液脳関門形成、ミエリン形成、神経新生、ミクログリア成熟などの神経形成の基本プロセスで機能する［46］ことができる。
腸内細菌が脳卒中の発症に関与している可能性を示す証拠が増えてきている。虚血性脳卒中に続き、血漿中のSCFA濃度は初期段階で上昇し、脳卒中の病態を促進する炎症マーカーのレベルの上昇と密接に関連している。血漿中のSCFA濃度が高いことは、急性腸内フローラ異常の病的要因であると考えられる[47]。SCFAは、腸から血漿に移行する。それらは、末梢の免疫反応を直接調節し、間接的に頭蓋内の免疫反応を調節することができる[48]。両側総頸動脈閉塞（BCCAO）ラットモデルにおいて、糞便微生物叢移植（FMT）は腸内細菌叢を効果的に変化させ、SCFAレベルを増加させることにより腸内細菌異常、認知低下、うつ様行動の改善を通じて神経保護効果につながる [49]. これらの知見は、SCFAが脳卒中の根本的な予後マーカーおよび治療ターゲットとして機能することを示しています。一方、脳卒中後の腸内細菌叢の変化は、主要な炎症性T細胞応答を誘発するため、免疫応答を悪化させ、神経細胞のアポトーシスを増大させる［[50]、［51］、［52］］。さらに、脳梗塞後の細菌感染症では、炎症性細胞Th17（IL-17 +）およびTh1（IFN-γ +）のプロファイルが4倍以上増加し、これは梗塞サイズの増大と大きく相関している［53］。慢性大腸炎では、CD4 + T細胞が腸管から髄膜に移動し、ミクログリア/マクロファージの極性を変化させることによって虚血性脳卒中を悪化させる[54]。
虚血性脳卒中発症前の腸内細菌異常は、予後に影響を及ぼす可能性がある。さらに、急性虚血性脳障害時には、脳が腸内フローラに影響を及ぼすことになる。腸内フローラと脳卒中の発症との相互作用は、細菌成分（LPSなど）、腸内フローラ関連代謝物（SCFAやトリメチルアミンN-オキシドなど）、さらには免疫系や神経系など、複数の要因によって媒介されている[55]。脳卒中後に腸内細菌叢の調節不全がどのように起こるかについては、いくつかの仮定がある。一つは、急性虚血性脳卒中後のストレス反応から生じる消化管運動の低下により細菌の多様性が低下し、バクテロイデス属の細菌が過剰増殖することである[56]。また、脳虚血は速やかに腸管虚血を引き起こし、フリーラジカル反応により硝酸塩が過剰に生成され、腸内細菌叢の拡大が起こり、その結果、調節不全に陥る。腸内細菌叢の充実は、全身の炎症を強めることで脳梗塞を悪化させる。脳梗塞患者の予後不良の独立した危険因子である[[57], [58]]．以上の研究を考慮すると、脳梗塞後のマイクロバイオームの乱れにより、腸管の自然免疫細胞や適応免疫細胞が始動し、それによって虚血性脳梗塞の進行が悪化すると結論づけられる。腸内細菌叢が脳卒中合併症に与える影響について
虚血性脳卒中は、血管性認知障害（VCI）および血管性認知症の危険因子である[59]。腸内細菌叢の乱れは、VCIの主要な危険因子である動脈硬化、脳血管障害、内皮機能障害に影響を与える可能性がある。さらに、腸内細菌叢は、細菌成分のリポ多糖とその代謝物であるトリメチルアミンn-オキシドやSCFAを含んでいる。これらの産物は、腸管上皮の透過性を高め、全身性の免疫反応を引き起こし、脳梗塞の病因に関わる可能性があります[[60], [61]]。腸内細菌叢の異常による腸管および血液脳関門の透過性の増大が、虚血性脳卒中の病態を媒介することを示す研究がある[62], [63], [64], [65], [66], [67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74]]. 虚血性脳卒中の病理過程を直接媒介する以外に、腸内微生物は虚血性脳卒中の合併症にも大きく機能する。脳卒中関連肺炎（SAP）とは、機械的換気をしない患者が脳卒中にかかった後の7日間における様々な肺感染症のことを指す。脳卒中の最も一般的な合併症の一つであるSAP（発生率3.53％）は、脳卒中の予後不良と密接な相関がある[75]。報告されているように、腸内細菌叢の調節障害は、SAPの発生と密接に関係している。SAP患者の腸内フローラの特徴は、SAPを発症していない被験者のそれとは明らかに異なる。SAPを発症していない患者とは対照的に、SAP患者は糞便中のSCFA濃度の大幅な減少を示し、特にRoseburiaの減少を認めた。Roseburiaの濃度の増加は、腸の健康を回復し、局所および全身の炎症を緩和し、上皮バリア機能を強化する可能性があり、虚血性脳卒中後のSAPに対する個別の治療戦略の開発に役立つ可能性がある[76]。出血性転換（HT）は、脳卒中の生命を脅かす合併症である。腸内フローラのシークエンスにより、HTラットでは非HTラットとは対照的に、ProteobacteriaとActinomycetesの相対存在量が増加することが明らかになりました。しかし、HTラットの糞便内容物中の総SCFA、特に酪酸と吉草酸は、非HTラットのそれよりも少ない。HTドナーラットの微生物叢を摂取したラットでは、神経系スコアと神経炎症が悪化している[77]。心血管合併症は、脳卒中関連死の2番目に大きな原因である[78]。トリメチルアミンN-オキシド（TMAO）は、腸内フローラの代謝物である。炎症性単球と関連するTMAOは、脳卒中患者における心血管イベントのリスクを予測することができる［79］。以上のことから、腸内フローラまたは腸内フローラ由来の代謝物は、脳虚血後の合併症において強力な調節作用を有すると考えられる。AMPK経路は脳卒中とその合併症の病態変化に関与する
真核細胞では、AMPKが細胞のエネルギーバランスの調節に重要な役割を担っている。AMPKは、細胞内のアデニンヌクレオチドレベルの変化に反応して、上流のキナーゼによってリン酸化され、ATPの代わりにAMPまたはADPと結合し、AMPKを活性化することができます。AMPKの活性化は、異化（ATP生産）経路を促進し、同化（ATP利用）経路のそれを低下させる。AMPKは、細胞内のエネルギーバランスを維持するだけでなく、全身のエネルギー代謝も調節する［[80]、[81]］。AMPK の活性化は、代謝に有益な生理学的結果をもたらす。そのため、AMPKは、メタボリックシンドロームやがんなど、人間の病気をコントロールするための重要な治療ターゲットと考えられています［82］。AMPK 経路は、虚血再灌流障害、神経変性疾患、および神経疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症）にも関与している [83]．酸素-グルコース欠乏/再灌流（OGD/R）で誘発された神経細胞では、p-AMPKとホスホアセチル-コアカルボキシラーゼ（p-ACC）のレベルが大幅にダウンレギュレートされている。メチルフェニデートによるAMPKのアップレギュレーションは、OGD/Rで誘発された神経細胞のアポトーシスを減衰させる [84] 。さらに、AMPKの活性化は、酸化ストレス、ミトコンドリア機能、オートファジー、炎症、ERストレスを調節し、脳虚血再灌流障害を緩和する［［85］、［86］、［87］、［88］］。これらの研究から，AMPKは神経炎症を弱めることで，脳虚血に対して保護的な役割を担っていることが示唆された．mTORは細胞内の栄養センサーであり，mTORC1およびmTORC2化合物とその下流基質を介して，タンパク質合成，細胞成長，および代謝を制御する[[89], [90] ]．Ac2-26は、FPR2/ALX依存性のAMPK-mTOR経路を調節し、ミクログリア/マクロファージの分極を制御し、I/R損傷後の脳の炎症を緩和する [91]. さらに、AMPK経路は、MACO刺激によって開始されるオートファジーの媒介に関与している。AMPK阻害剤である化合物Cは、AMPK活性を低下させ、オートファジーを抑制し、MCAO誘発脳損傷に対するレスベラトロール媒介の神経保護を逆転させる[92]。これらの研究から、AMPKシグナル伝達経路は虚血性脳卒中治療の有力なターゲットであると考えられています[93]（図1）。
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図1. 腸-脳軸を通じて脳と腸の機能不全を媒介するAMPK経路の潜在的な役割。AMPK経路は脳卒中後の腸内細菌叢を調節する
先行研究では、AMPKシグナル伝達経路の活性化が、複数の疾患における腸内細菌叢の存在量および有益な細菌含有量を調節できることが指摘されている［［94］、［95］、［96］］。腸管AMPKは、特に遠位結腸において、腸の完全性と透過性を制御するバリア機能を維持している。AMPKの阻害は腸管透過性の増加に寄与し、上皮バリア機能の変化は、ClostridiumおよびSulphurvibrioをより多く含む腸内細菌叢の構成と関連している [97]. AMPKシグナル伝達経路を調節すると、神経変性疾患動物モデルの腸内細菌叢が改善される。例えば、AMPKシグナル伝達経路の阻害は、PDモデルにおいて腸のバリアとBBBの完全性を促進し、それゆえ腸、脳、および全身循環における炎症を抑制することができます[28]。老化マウスにトリプトファン（0.4 %）を投与すると、アッケシソウの相対量が著しく増加し、AMPKおよびNF-κB経路の調節を介して、酸化ストレスおよび炎症が緩和された可能性がある [98]．AMPK は、腸内細菌叢の構成に影響を与えることによって、腸のホメオスタシスに影響を与え、神経炎症を改善することができますが、虚血性脳卒中の文脈における AMPK と腸内細菌叢の基礎的なメカニズムおよび相互作用機能は、依然として不明です。レスベラトロール［［99］、［100］］やメラトニン［［101］、［102］］など、いくつかのAMPK活性化剤は、腸内細菌叢と脳卒中の仲介に2つの役割を示している。また、Metforminは、マウスの腸内細菌叢の組成を調節することにより、AMPKシグナル経路の活性化を誘導し、脳のミクログリアの活性化と神経炎症をけいれんさせる［［103］、［104］］。これらのことから、AMPKシグナル経路は、腸内フローラの微生物組成を調節することにより、脳梗塞における腸管バリアとBBBのインテグリティを改善する可能性があると結論付けた（図1）。AMPKを標的とする薬理学的メディエーターは脳卒中を修飾することができる
最近の研究では、AMPKアゴニストや阻害剤が脳梗塞後の神経機能を改善し、細胞のアポトーシス、酸化ストレス、神経炎症を抑制することが明らかにされている。脳梗塞や腸内フローラ機能障害の治療において、AMPKを標的とする多くの薬理学的メディエーターが見出され、研究されている（図2）。我々は、AMPKのいくつかの薬理学的メディエーターを表1に要約した。例えば、Apelin 13は、AR/Gα/PLC/IP3/CaMKKシグナル経路を介してAMPK/GSK-3β経路を開始し、I/Rによって誘導され、ROSによって媒介される炎症および酸化ストレスを緩和し、さらにNrf2によって制御される抗酸化酵素の発現をアップレギュレートします[122]。サルビノリンAはAMPK/Mfn2を活性化し、内皮のミトコンドリア機能を維持することで、虚血性脳損傷を緩和する[123]。Ramelteonは、AMPK/mTORシグナル経路を開始し、虚血損傷を緩和するために、近郊梗塞皮質におけるオートファジーを減衰させる[112]。さらに，Metformin［124］，A-769662［125］，Berberine［126］，Adiponectin［86］，Sinomenine［114］，Palmatine［115］，Resveratrol［127］などのAMPKアゴニスト，Compound C［128］やBML-275［129］などのAMPK阻害剤は神経機能を増強するとともに脳I/R後の細胞アポトーシスや酸化ストレス，神経炎症が抑制できる．
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図2. 脳卒中や腸内フローラ異常の治療のためにAMPKを標的とする薬理学的メディエーター。
表1. 脳梗塞や腸内フローラ機能障害におけるAMPKを標的とする薬理学的メディエーター。
分子分類対象疾患効果参照Carnosol
メトホルミンAMPK経路活性化剤
AMPKパスウェイ活性化因子AMPK
AMPK脳虚血再灌流障害
脳梗塞は、脳虚血再灌流障害における炎症とアポトーシスを抑制する。
AMPK/mTORシグナル経路を介した2型糖尿病急性期脳梗塞患者の神経機能の改善[[26],[105]]【26AICARAMPK経路活性化物質AMPK脳梗塞発情期に濃縮しAMPKシグナル経路で腸内微生物組成と微生物代謝に関与(106)ケルセチンAMK経路活性化物質SIRT1、PI3KNonal alcoholic fatty liver disease (NAFLD )に抗炎症作用をもたらす、 抗酸化作用と腸内細菌叢のアンバランスを回復させる[107]ベルベリンAMPK経路活性化剤AMPKIschemic StrokeでAMPK/PGC1αシグナル活性化によるICH誘発神経障害およびBBB損傷に対する神経保護作用[108]PhenforminAMPK経路活性化剤AMPKGraves軌道症抗肥満性、 バセドウ病眼窩線維芽細胞におけるAMPK経路による抗炎症作用[109]PropofolAMPK経路アクチベーターCa2+/CaMKKβ脳梗塞OGD/Rトリガーによる神経細胞傷害とオートファジー抑制Ca2+/CaMKKβ/AMPK/mTOR経路による抑制。 [110]ResveratrolAMPK経路活性化物質SIRT1糖尿病性腎症腸内細菌叢と炎症を調節して糖尿病性腎症から保護するマウス [99]サルビノリンAAMPK経路活性化物質AMPK脳梗塞BBB損傷軽減する の損傷とHBMECの損傷を軽減し、AMPK経路を介して内皮細胞のERストレスを緩和した[111]RamelteonAMPK経路活性化剤AMPKischemic brain injurymitigates acute and chronic ischemic brain injury by AMPK pathway[112]A-． 769662AMPK経路活性化剤AMPK敗血症性ショックAMPK活性化によりマウスの内毒性ショックおよび多菌性敗血症から保護する[113]シノメニンAMPK経路活性化剤AMPK虚血性脳卒中神経保護作用NLRP3インフラマソームをAMPK経路を介して抑制する[114]パルマチンAMPK経路活性化剤AMPK虚血性脳卒中で酸化的ストレス軽減、 炎症反応 AMPK/Nrf2経路による脳虚血・再灌流障害マウスの神経細胞アポトーシス抑制[115]化合物C/BML-275AMPK経路阻害剤AMPKアルコール性脂肪肝症では、酸化ストレスや炎症がパルミチン酸（PA )処理したHepG2細胞をAMPK/Nrf2/NFκBシグナル経路を介して保護する[95]DoxorubicinAMPK経路阻害剤AMPKcardoxicityinduced microbiome imbalance and intestinal damage[116]LiraglutideAMPK pathway-related peptideAMPKmultiple sclerosisneuroprotection against cuprizone-induced demyelination via anti inflammatory、 AMPK経路の活性化によるオートファジックフラックス活性化[117]グレリンAMPK経路関連ペプチドGHSR-1α、 GHSR-1α/AMPK/Sirt1/PGC-1α/UCP2経路による低酸素性虚血性脳症（HIE）後の神経障害の軽減[118]LetpinAMPK経路関連ペプチドLeptin receptorcerebral stroke AMPK活性化による神経新生と血管新生の誘導 [119]AdiponectinAMPK経路-UCP2経路による低酸素性虚血性脳症（HIE）の神経障害緩和 関連ペプチドAdipoR1新生児低酸素-虚血症は、AdipoR1/APPL1/LKB1/AMPK経路の活性化を介して低酸素-虚血によって誘導される神経細胞アポトーシスを抑制する[120]EstradiolAMPK経路-。 関連ペプチドSIRT1ischemic strokeprotects through preventing neuron death via SIRT1-dependent AMPK pathway[121]Apelin-13AMPK pathway-related peptideAMPKischemic strokeprotected against I/R-induced ROS-mediated inflammation and oxidative stress through activating AMPK/GSK-3β pathway[122] ．
AMPKアゴニストとインヒビターは、ともに脳卒中モデルにおいて保護作用を発揮することができる。例えば、CarnosolはAMPK経路を活性化し、脳虚血再灌流障害における炎症とアポトーシスを軽減させる[130]。両側頸動脈狭窄症（BCAS）による慢性脳虚血（CCI）モデルにおいて、メトホルミンの長期投与（3ヶ月以上）は、AMPK経路の活性化によって神経細胞のアポトーシスとアストロサイトの活性化を緩和する。そして、この現象はAMPKα2遺伝子をノックアウトすると逆転する[26]。別の研究では、AMPK阻害剤BML-275は、一過性の脳虚血に続いてcyt cとAIFの発現を抑制することによって神経保護を誘導する[129]。このような現象は、矛盾しているように見える。この場合、主に病期の違いを考慮する。脳虚血の初期には，AMPKの一過性の活性化によって神経細胞の生存率を高めることができる．しかし、AMPKの恒常的な活性化は、後期には細胞死を誘発することになる。AMPKの活性化が長く続くと、アポトーシス促進タンパク質であるBcl-2ホメオドメイン3（BH3）-only proteinの活性化が始まり、このことはRousset CIらの研究でも確認されている[131][132]。したがって、AMPKアゴニストまたはインヒビターがI/R後の神経機能を改善する理由は、疾患の異なるステージに関係している可能性があると我々は主張した。AMPKを標的とする薬理学的メディエーターは腸内細菌叢を調節できる
AMPKを制御する栄養補助食品化合物や薬剤は、腸内細菌叢の調節機能も発揮する。例えば、武夷岩茶を飲むと、脂質代謝の調節と腸内細菌叢の調節によってマウスの高脂肪食誘発性肥満が緩和され、その根本的なメカニズムは、AMPKを活性化することかもしれません[133]。フェロデンドリン処理は、細菌の存在量と有益な細菌の含有量を増大させることができます。フェロデンドリンは、AMPK-mTORシグナル経路を調節してオートファジーを促進し、潰瘍性大腸炎（UC）に起因する腸の損傷を軽減する[94]。地中海野菜のチコリから抽出された天然フェノール酸であるチコリ酸は、AMPK経路の活性化剤として機能し、ファーミキューテスとバクテロイデーテスの比率を高め、腸内細菌叢の組成をより健康な微生物スペクトルに再構築することができます [95]。Aronia melanocarpa（AMP）は、AMPK/SIRT1/NF-κBおよびNrf2/HO-1シグナル伝達経路を制御し、老化脳組織における炎症および酸化ストレス傷害を緩和する。注目すべきは、16S rDNA分析により、AMP治療が腸内細菌叢の組成と有益な細菌の存在量を改善し、老化プロセスを遅らせることが示されていることです[28]。さらに重要なことに、AMPKアゴニストであるレスベラトロールは、脳虚血による腸管上皮および血管の透過性上昇を弱め、梗塞部位の炎症性サイトカインレベルを減衰させる [134]．さらに注目すべきは、AMPK が TJ および関連タンパク質のリン酸化を介して、上皮のアピカルジャンクションの組み立てと安定性を強化することである。AMPKは、上皮転写因子のアップレギュレーション、Wnt/β-cateninシグナルの阻害、およびBMPシグナルの開始によって上皮分化を強化し、遠位結腸上皮バリアの完全性の維持に重要な機能を発揮する［［97］，［135］］．しかし、腸内微生物のSCFAs産生は、内腔pH値、粘液生成、上皮細胞への燃料供給、粘膜免疫機能への影響を調節し、腸の健全性に重要な役割を果たす［136］。したがって、急性腎障害において、薬剤はAMPKシグナル伝達経路を通じて、乳酸菌（有益な腸内フローラ）の存在量と糞便中のSCFAsの濃度を調整することができる。これは、腸管バリアの完全性を維持し、免疫寛容を高めるために非常に有用である[137]。結論として、AMPKシグナル伝達経路は、腸内フローラの調節に不可欠な役割を果たし、関連する疾患の治療標的として機能する。今後の展望
脳卒中は、長期障害の主な原因であり、死亡の主な要因として機能する。しかし、脳卒中の治療を改善するためには、入院と在宅ケアの両方で、まだやるべきことがたくさんある[138]。そして、この状態は発展途上国ではより悪化しているかもしれない[139]。現在の治療法には限界がある：（1）現在の治療法に伴う副作用（出血など）、（2）重症例に対する有効性の限界、（3）時間の制約、（4）脳卒中の治療における高いコスト、（5）脳卒中の再発、（6）リハビリテーションは過酷で時間がかかる［[140], [141], [142], [143]］．したがって、より効果的で、利用しやすく、患者にとってデメリットが少ない新しい脳卒中治療法を開発するために、さらなる研究が必要である。脳卒中では、微生物叢とその代謝産物の諸刃の剣が発見されている。腸内細菌叢由来の代謝産物に介入することは、脳卒中の予防と治療における新たな治療機会と考えられている [144] 。腸内細菌叢の移植は、その細菌叢環境を回復させ、腸、血清、脳組織におけるIL-17を抑制し、それゆえ高齢マウスの脳虚血再灌流障害を緩和することが研究で明らかになっている。このことは、脳虚血の文脈で広く研究されている[65]。
AMPKは代謝制御のハブとして機能し、肝臓、心臓、骨格筋、脳、脂肪組織における代謝事象の制御に関与している [145]．AMPK経路の薬理学的活性化は、肥満、糖尿病、心血管疾患、および癌を含む代謝異常を伴う多くの疾患状態に対する治療の道として期待されている[146], [147], [148], [149]]. この魅力的な治療ターゲットに基づき、さまざまな栄養補助食品化合物や天然薬が、AMPKの誘導に興味深い効果をもたらす可能性があるとして研究されている[[145], [150]]。特に、AMPKは、いくつかのシグナル伝達カスケードを仲介することにより、虚血性脳損傷における炎症および神経細胞アポトーシスを抑制することができる幅を発揮する[151]。例えば、Nrf2/TXNIP シグナル経路 [152]、GSK-3β シグナル経路 [86]、Mfn2 シグナル経路 [123] および mTOR/ULK1 シグナル経路 [153] を開始することにより、虚血／再灌流ダメージからラット脳を防御することができる。さらに、AMPKは血小板活性化の強力なレギュレーターとして機能し、脳卒中後の凝固障害および腸内細菌叢機能不全の主な原因となる［［154］、［155］、［156］、［157］、［158］、［159］］］。近年、AMPKメディエーターは、腸内細菌叢と神経炎症／神経細胞アポトーシスの制御において二重の役割を発揮することが判明した［［160］、［161］、［162］、［163］、［164］］、［28］］。これらの研究は、ヒトの正常な生理学および疾患におけるAMPKの本質的な役割を示唆している。AMPKメディエーターは、（1）多面的効果、（2）重要な調節因子、（3）入手が容易などの利点があるため、腸内フローラの調節不全を改善することによって、脳卒中の治療に広い空間を提供する。腸内細菌叢の改善による脳卒中治療において、より多くのAMPKメディエーターを検討することは、社会的、経済的に価値があると思われる。結論
現在のところ、虚血性脳卒中に続く腸内フローラ調節障害の進展は、多くの経路に関わることが確認されている。脳-腸および腸-脳のシグナル伝達経路は、視床下部-下垂体-副腎軸、自動神経系、腸神経系、腸管免疫細胞間の双方向通信に関わる。腸内細菌叢の変化は、虚血性脳卒中の危険因子であり、原因となる可能性がある。脳卒中後の傷害と腸内細菌叢の調節障害を媒介するAMPK経路の広範かつ強力な機能が明らかにされている。したがって、AMPK経路に対する薬理学的介入は、脳卒中後の機能障害を改善する上で、より多くのスペースを見つけることができるだろう。
著者らの貢献
レビューの構想・設計を行った： Qian Yu；
文献レビューと描画： 文献調査および図面作成：Yamei Li, Ling Ji；
論文を執筆した： 黄愛瑠、李玉峰；
言語チェックと全文監修： Qian Yu; Ling Ji.
すべての著者が最終原稿を読み、承認した。
倫理に関する声明
本研究は、四川省医学院・四川省人民病院の倫理委員会の承認を得ています（承認番号：2020-384）。
データの利用可能性に関する声明
本研究で使用され、分析されたデータセットは、合理的な要求があれば、対応する著者から入手可能である。
資金調達
本研究は、四川省医学研究プロジェクト（No.S19025）および四川省科学技術部重点研究開発プロジェクト（承認番号：2021YFS0132）の助成を受けました。
競合する利益に関する宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的な関係がないことを宣言するものである。
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