宿主に適応した補助栄養性腸内共生細菌が粘膜免疫不全を引き起こす
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研究論文
マイクロバイオーム
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宿主に適応した補助栄養性腸内共生細菌が粘膜免疫不全を引き起こす
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk2536
Qiuhe Lu https://orcid.org/0000-0002-0202-7448,Thomas C. A. Hitch https://orcid.org/0000-0003-2244-7412,[...], andThaddeus S. Stappenbeck https://orcid.org/0000-0002-6023-3901 +12 著者情報 & 所属機関
サイエンス
27 Sep 2024
385巻 6716号
DOI: 10.1126/science.adk2536
編集者サマリー
次世代シーケンサーによってマイクロバイオームの時代が幕を開け、このツールはヒトの疾患に対する複数の治療標的のヒントを提供してきた。しかし、臨床上の問題の原因を、特定の微生物種や微生物コンソーシアムに特定することは、依然として困難である。免疫グロブリンAを分解する細菌を同定するスクリーンを用いて、Luらは Tomasiella immunophilaと呼ばれる未知の属および種を同定した（SlackによるPerspectiveを参照）。この菌は自己認識性のκ-軽鎖免疫グロブリン分泌を特異的に刺激する。豊富なプロテアーゼを含むこの生物の外膜小胞は、これらの宿主タンパク質を分解した。このように、T. immunophilaは、宿主由来の栄養素の供給を刺激して自己消費する一方で、宿主を十分に免疫不全にして病気を引き起こす可能性があり、同時に耐性免疫グロブリンサブクラスを選択することができるようである。-キャロライン・アッシュ
構造化アブストラクト
はじめに
分泌型免疫グロブリンA（SIgA）は粘膜バリアの重要な構成要素である。SIgAレベルの低下は、感染に対する脆弱性の増大や、粘膜損傷に対する過剰な炎症と関連している。腸管SIgAの産生はマイクロバイオームに依存しており、特定の微生物が免疫反応全体の大きさを左右する。逆に、腸内SIgAレベルが自発的に低下するマウスが観察されている。この表現型は、腸内共生細菌によって誘導されるIgA分解によって媒介されると提唱されている。しかし、マウスの腸内SIgAレベルの低下に寄与している特定の細菌は、依然として不明である。
理由
我々は、低レベルのSIgAを有するマウスの腸内細菌をスクリーニングするためのin vitro機能生化学的アッセイを開発した。我々の目的は、IgAの分解に寄与する共生細菌を同定し、宿主やマイクロバイオームの他の構成要素との関係を理解することであった。
結果
我々は、自然発生的に腸管SIgAが低レベルになった野生型（WT）マウスにおいて、細菌微生物叢の機能的スクリーニングを行った。このスクリーニングにより、ムリバキュラ科に属する未同定のグラム陰性細菌が発見・同定された。この細菌はIgAに対して強いタンパク質分解活性を示す。我々は、T. immunophilaが、細菌細胞壁の重要な構成成分であるN-アセチルムラミン酸（MurNAc）に対して独立栄養性であり、in vitroでの最適な増殖に必須であることを見いだした。T. immunophilaは単独ではWTマウスや無菌マウスにコロニー形成しなかった。しかし、IgA高値マウスの糞便スラリーはWTマウスへのT. immunophilaのコロニー形成を促進したことから、マウス腸内でのT. immunophilaのコロニー形成にはヘルパー株が重要であることが示唆された。その結果、T. immunophilaにコロニー形成されたマウスは、腸内のSIgAレベルが低下し、SalmonellaTyphimuriumやCandida albicansなどの粘膜病原体に対する感受性が上昇した。さらに、これらのマウスは、デキストラン硫酸ナトリウム誘発腸傷害に対する粘膜バリア修復の遅延も示した。さらに、マウスをT. immunophilaに粘膜曝露すると、この細菌に特異的な腸管SIgAの産生が誘導された。T. immunophilaは、その外膜小胞に付随して複数種の免疫グロブリン分解プロテアーゼを分泌し、これらのプロテアーゼはマウス抗体のすべてのアイソタイプとサブクラスを特異的に分解することが観察された。T. immunophilaによる免疫グロブリンの分解は、特にげっ歯類に対して選択的であった。マウスのκ鎖を含む組み換え抗体は、重鎖の種類に関係なくT. immunophilaによって 切断された。特筆すべきことに、 T. immunophilaはκ軽鎖を持つ抗体を優先的に分解し、λ軽鎖を持つ抗体を温存した。
結論
本研究は、粘膜免疫および腸管バリアシステムの特定の側面において、腸内細菌叢の分解能力が果たす重要な役割に関する証拠を提供するものである。我々の研究は、特定の細菌種（ここではT. immunophila）がこの点で特に重要であることを明らかにした。T.immunophilaのMurNAcに対する栄養要求性は、腸内生態系におけるT.immunophilaの重要な役割を強調し、多細菌間相互作用の複雑な性質を浮き彫りにしている。また、従属栄養微生物の単離に伴う課題は、これらの微生物の研究の複雑さをさらに際立たせている。さらに、IgA分解の宿主種特異性は、腸内細菌叢と宿主との共進化的関係を示唆している。これらの知見は、粘膜免疫不全症におけるT. immunophilaのような共生細菌の重要な役割を強調するものであり、関連するヒトの疾患に対する潜在的な知見を提供するものである。本研究はまた、宿主の表現型や疾患と関連する微生物を同定するために、記述的手法ではなく機能的手法を用いることの重要性を強調している。
腸内の免疫グロブリン分解菌のスクリーニングと機能研究。
糞便中のSIgA濃度が低いWTマウスをスクリーニングした結果、免疫グロブリンを分解するこれまで報告されていなかった細菌が同定された。この細菌はTomasella immunophilaと提唱され、IgA分解酵素を含む外膜小胞（OMV）を分泌する。T. immunophilaにコロニー形成されたマウスは、ワクチン接種後、IgAレベルが低下し、サルモネラ菌 感染に対する感受性が亢進した。[BioRender.comで作成した図］
要旨
マイクロバイオームをヒトの健康に役立てるためには、宿主の特定の生理機能に影響を及ぼす原因微生物の同定と機能を明らかにすることがまず必要である。我々は、腸管免疫グロブリンA（IgA）レベルが低いマウスの細菌叢の機能的スクリーニングを行い、マウスの腸内でIgAを誘導し分解するグラム陰性細菌（Tomasiella immunophilaと提唱）を同定した。T. immunophilaを保有するマウスは感染症に罹患しやすく、粘膜の修復が不良である。T. immunophilaは、細菌細胞壁のアミノ糖であるN-アセチルムラミン酸に従属栄養的である。免疫グロブリンを分解するプロテアーゼを外膜小胞に送り込み、λ軽鎖ではなくκ軽鎖を持つネズミの抗体を優先的に分解する。この研究は、免疫不全における共生生物の役割を示しており、ヒトの病気にも応用できるかもしれない。