アルデヒド脱水素酵素2*2対立遺伝子の非アルコール性脂肪性肝疾患リスクに対する縦断的影響

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掲載：2016年5月23日
アルデヒド脱水素酵素2*2対立遺伝子の非アルコール性脂肪性肝疾患リスクに対する縦断的影響

https://www.nature.com/articles/nutd201617

鬼木 浩一, 森田 浩一, ...猿渡 淳 執筆者を表示する
栄養と糖尿病 6巻 210ページ (2016)この記事を引用する

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要旨
アルデヒド脱水素酵素2（ALDH2）は有害なアルデヒドを解毒し、肝臓の保護に重要な役割を担っている。γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）値の上昇は、酸化ストレスおよび非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）に関連している。本論文では、不活性型ALDH22対立遺伝子（rs671）とNAFLDリスクとの関連を、GGT値との関連を含めて検討した。日本人の健診プログラム参加者341人を対象にレトロスペクティブ追跡調査（平均5.4±1.1年）を行った。受信者動作特性曲線から、GGT値はカットオフ値25.5 IUl-1でNAFLDの発症を予測することが示された（曲線下面積：0.65、P＜0.05）。NAFLDの縦断的リスクは、ALDH22対立遺伝子保因者では非保因者よりも高く（オッズ比（OR）：2.30、95％信頼区間（CI）：1.21-4.40）、GGT値が25.5 IUl-1を超える2対立遺伝子保因者ではリスクがさらに上昇した（OR：4.28、95％CI：1.80-10.19）。一方、観察期間中、被験者の体重および肥満度に有意な変化はみられなかった。ALDH22対立遺伝子は、GGT値と関連して、NAFLDの新規危険因子となる可能性がある。

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はじめに
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は最も頻度の高い慢性肝疾患であり、メタボリックシンドロームの肝臓症状として認識されている、 2, 3 肝臓に発現するアルデヒド脱水素酵素2（ALDH2）は、アセトアルデヒド、4-ヒドロキシノネナール、マロンジアルデヒド（アルコール由来および/または脂質過酸化によって生成）などの有害アルデヒドを解毒し、酸化傷害からの保護に重要な役割を担っている4、 5 ALDH21対立遺伝子と2対立遺伝子（rs671）は、それぞれALDH2の活性サブユニットと不活性サブユニットをコードしており、後者が個人のアルコール摂取に対する耐性を決定する4、 5実際、活性型ALDH21/1遺伝子型は、アルコール中毒、アルコール誘発性肝疾患、高血圧の危険因子であることが同定された6, 7。不活性型ALDH22対立遺伝子は、東アジア人を対象としたゲノムワイド関連研究のメタアナリシスにより、冠動脈疾患の危険因子であることが同定された8。Stachowiczら9は最近、アポリポ蛋白Eノックアウトマウスにおいて、ALDH2の活性化が動脈硬化とNAFLDの両方を抑制することを示したことから、我々はALDH22対立遺伝子がNAFLDのリスク上昇に関連するという仮説を立てたが、現在のところこの関連性に関するデータはない。

γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）値は、アルコールの過剰摂取や肝障害だけでなく、酸化ストレスのマーカーとしても認識されており10、アルコール摂取とは無関係に、メタボリックシンドロームやNAFLDの有意な予測因子である11, 12。我々の最近の研究では、GGT値の軽度上昇とALDH2*2対立遺伝子の保有との組み合わせは、糖尿病網膜症の発症と相互作用的に関連していた13。

これらの情報から、今回の探索的研究では、GGT値にも注意を払いながら、ALDH2 rs671多型がNAFLDのリスクに影響を及ぼすかどうかを縦断的関連解析を用いて検討することを目的とした。

対象と方法
2006年1月から2012年4月までの間に、日本赤十字社熊本県健康管理センターの健診プログラム参加者から連続的に募集した341名の対象者を対象に、5.4±1.1年の追跡期間を有するレトロスペクティブ縦断的解析を行った。対象者は全員、非飲酒者または中等度飲酒者（アルコール摂取量は男性で1日30g未満、女性で1日20g未満）であり、B型およびC型肝炎ウイルス陰性で、自己免疫性肝疾患、肝細胞癌、原発性胆汁性肝硬変、ウィルソン病、薬物性肝炎を有していなかった。研究プロトコルは施設の倫理委員会の承認を得ており、各患者から書面によるインフォームド・コンセントを得た。

FLDの診断は、放射線技師による肝超音波検査によって行われた。その後、診断の正確さと再現性を評価するために、医師が画像を確認した。さらに、放射線技師と医師の両者が、被験者の臨床的特徴に関する情報を盲検化してFLDの診断を行った。ゲノムDNAは、DNA精製キット（FlexiGene DNA kit; Qiagen, Hilden, Germany）を用いて全血から抽出した。ALDH2 rs671 (*2)およびpatatin-like phospholipase domain-containing 3 (PNPLA3) rs738409 (c.444C>G)の多型は、リアルタイムTaqMan対立遺伝子識別アッセイ（Applied Biosystems, Foster City, CA, USA）を用いて、製造業者のプロトコールに従って決定した。本研究では、PNPLA3 rs738409多型はNAFLDの遺伝的予測因子として最も頻繁に報告されていることが知られているため、統計解析中の調整のために調査した14。

カテゴリー値はFisherの正確検定を用いて比較した。Studentのt検定または一元配置分散分析、Mann-Whitney U検定またはKruskal-Wallis検定は、それぞれパラメトリックおよびノンパラメトリックの値の差を比較するために用いた。追跡期間中のNAFLD検出に対するベースライン時のGGT値の予測能を評価するために、曲線下面積の計算により受信者動作特性（ROC）曲線を決定し、ROC曲線の左上隅からの距離が最も短い点としてのGGT値のカットオフ値を算出した。多変量ロジスティック回帰モデルを用いて、NAFLDのリスクに対するALDH2遺伝子型および遺伝子型とGGT高値（すなわち、カットオフ値より大きい）の組み合わせの縦断的影響を、全対象者および非飲酒者（アルコール摂取量が月1杯以下と定義）について解析した。このモデルにおいて、オッズ比と95％信頼区間（CI）は、以前に報告したように一般化推定方程式のアプローチに従って測定した15。多変量ロジスティック回帰モデルの適合性は、準尤度基準を用いて決定した。最終的なロジスティック回帰モデルに従って、NAFLDの有病率に関する個々の確率値のロジット関数を用いて、ROC曲線の95％CIを伴うC統計量、すなわち曲線下面積値も算出した。さらに、NAFLDのリスクに関するロジスティック回帰モデルのパラメータの精度を調べるために、層別ノンパラメトリックブートストラップ分析を行った。個人をサンプリング単位として、代表的な研究集団の分布を確実にするために、置換を伴うランダムサンプリングによって5,000の複製データセットが生成され、研究集団に従って層別化された。両側P値＜0.05を統計的に有意とみなした。すべての統計解析は、SPSSソフトウェア・パッケージ（バージョン23.0、日本アイ・ビー・エム株式会社、東京、日本）を用いて行った。

結果
ALDH2遺伝子型の頻度分布はHardy-Weinberg平衡と一致した（P>0.05）。ALDH22対立遺伝子とベースライン時の遺伝子型によって層別化した被験者の臨床的特徴をそれぞれ補足表1および2に示す。ROC曲線によると、ベースライン時のGGT値はNAFLDの有意な予測因子であり（曲線下面積：0.65、95％CI：0.58-0.72、P＜0.001）、カットオフ値は25.5 IUl-1と決定された（感度：58.4％、特異度：67.8％）。ベースライン時、NAFLDの有病率はALDH22対立遺伝子保有者で非保有者より高い傾向にあったが、その関連は統計学的有意には至らなかった（補足表1）。ロジスティック回帰モデルによると、NAFLDの縦断的リスクは、ALDH22対立遺伝子保因者では非保因者よりも有意に高く（図1）、2対立遺伝子保因者でGGT値が25.5 IUl-1の場合、リスクはさらに上昇した（表1）。非飲酒者159人のうち、ALDH22対立遺伝子保因者（オッズ比：4.52、95％信頼区間：1.45-14.08）およびGGT値が25.5 IUl-1の保因者（オッズ比：6.25、95％信頼区間：1.58-24.69）においても、NAFLDの縦断的リスクが上昇することがロジスティック回帰モデルによって示された。ALDH2遺伝子型を用いたモデル、およびALDH2遺伝子型とGGT値を組み合わせたモデルの準尤度基準値は、全被験者でそれぞれ1493.4と1516.2、非飲酒者でそれぞれ695.8と691.3であり、基本モデルの値（全被験者で2083.6、非飲酒者で968.6）よりも低かった。ALDH2遺伝子型を用いたモデル、およびALDH2遺伝子型とGGT値を組み合わせたモデルのROC曲線のC統計量（95％CI）は、全被験者でそれぞれ0.869（0.851-0.887）、0.873（0.856-0.891）、非飲酒者でそれぞれ0.878（0.853-0.903）、0.889（0.866-0.912）であった。これらのC統計量は統計的に有意であった（P<0.001）。さらに、ブートストラップ解析では、5000の複製データを用いたモデルでも、ALDH22対立遺伝子と25. 5 IUl-1はNAFLDのリスクと関連していた（オッズ比（95％CI）：全対象者ではそれぞれ1.49（1.29-1.72）および4.38（3.57-5.36）；非飲酒者ではそれぞれ2.21（1.90-2.57）および4.36（3.63-5.24））。したがって、今回のロジスティック回帰モデルは元のデータを適切に記述しており、最終モデルの全体的な適合性は良好であることが観察された。NAFLDのリスクに関するALDH22対立遺伝子とGGT値の統計的交互作用は観察されなかった（P>0.05）。ALDH22対立遺伝子による層別解析を含めても、観察期間中に被験者の体重、肥満度、GGT値に有意な変化は認められなかった（データは示さず）。さらに、*2/2遺伝子型保因者の数は少なかったが、NAFLDのリスクに対するALDH22/*2遺伝子型の影響を補足表3に示す。

図1
図1
追跡期間中のALDH2遺伝子型によるNAFLDの有病率。

フルサイズ画像
表1 縦断的多変量ロジスティック回帰分析におけるALDH22対立遺伝子とGGT値の組み合わせがNAFLDリスクに及ぼす影響
フルサイズの表
考察
我々の知る限り、これはALDH22対立遺伝子がGGT値の上昇に関連してNAFLDのリスクと関連することを示した最初の報告である。

最近の研究では、Alda-1によるALDH2の活性化を通じて有害なアルデヒドの解毒が促進され、アルコール誘発性肝脂肪症だけでなくNAFLDも抑制されることが示されている。アルコール摂取量はALDH2遺伝子型によって異なるが4, 5、*2対立遺伝子保有者は、アルコール由来の有毒なアルデヒドの増加、および/または軽飲酒者または非飲酒者における他の要因（例えば、不健康な食事、低運動量、加齢および疾患）のために、FLDの高リスク群となる可能性がある。

我々は、ベースライン時のGGT値の上昇が、特にALDH22対立遺伝子保有者において、正常範囲内であってもNAFLDの発症を予測することを示した（表1）。GGTは細胞外グルタチオンを代謝し、前駆体アミノ酸を細胞内グルタチオン合成に再利用できるようにする。したがって、正常範囲内の緩やかな上昇は、酸化ストレスの早期マーカーとなる可能性がある10。これまでの報告では、ALDH22対立遺伝子は、GGT値の軽度上昇、飲酒習慣および/または喫煙習慣と組み合わせて、高血圧、18糖尿病性網膜症、13心筋梗塞19または慢性気道閉塞のリスク上昇と関連していた15。これらの知見によると、ALDH2は、持続的な高酸化ストレス条件下で生成される有害アルデヒドからの保護に重要な役割を担っている可能性があり、したがって、我々の知見は、特にALDH2*2対立遺伝子保有者において、NAFLDの有病率についてGGT値を注意深くモニターすべきであることを示唆している。

本研究にはいくつかの限界がある。モデルの全体的な適合は良好であったが、本研究はサンプルサイズが小さく、単一施設の後ろ向き観察研究であった。研究対象者は健診プログラム参加者であったため、ヘルスリテラシーのレベルが高かった可能性がある。さらに、本研究では日本人の健診プログラム参加者のみを対象としたため、本研究の結果に選択バイアスが関連している可能性があり、本研究の結果が他の集団に一般化できるかどうかは不明である。本研究で観察された結果を検証するためには、より大規模で多様な集団を対象としたさらなる多施設前向き研究が必要である。被験者のアルコール摂取量は対面面接によって評価されたため、信頼性に欠ける可能性がある。研究対象者は健康診断プログラムの参加者（すなわち、比較的健康な集団）であったため、NAFLDの診断は肝生検では確認できなかった。NAFLD対象者のうち、Fibrosis-4 index（非侵襲的肝線維化指標）20とアラニンアミノトランスフェラーゼの値は比較的低く（補足表4）、NAFLD対象者のほとんどは単純性脂肪症であると考えられた。ALDH2*2対立遺伝子とNAFLDリスクとの関連は、2変数モデルでは観察されなかった（補足表5）。2対立遺伝子保有者と非保有者では女性頻度に差があり（補足表1）、2変数モデルは適切でないかもしれない。

結論として、本研究は、不活性型ALDH22対立遺伝子が、GGT値の上昇に関連してNAFLDの新規危険因子となる可能性を示す予備的知見を提供した。これらの知見は、NAFLDの高リスク群（すなわち、GGT値が25.5 IUl-1であるALDH22対立遺伝子保有者）の健康増進、および／またはNAFLDの治療（例えば、高リスク群に対するAlda-1を用いたALDH2活性化）に利用できる可能性があるが、決定的な結論を出すには、より多くの被験者によるさらなる調査が必要である。

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謝辞
本研究に参加されたすべての方々、および日本赤十字社熊本医療センターのスタッフの方々に感謝する。本研究は、文部科学省科学研究費補助金（課題番号：25860117、26360049、15K18925）の助成を受けた。

著者情報
著者ノート
鬼木健一郎、森田和彦： これらの著者は本研究に等しく貢献した。

著者および所属
熊本大学大学院薬学研究部薬理治療学分野

鬼木健一郎、森田健一郎、梶原明彦、中川健一郎、猿渡純一郎

熊本大学・生命科学部・消化器肝臓内科

渡辺 崇・佐々木 靖

日本赤十字社熊本医療センター

大竹一郎・緒方義人

熊本大学臨床薬学研究センター

猿渡 淳

筆者
J Saruwatariまでご連絡ください。

倫理申告
利益相反
著者らは利益相反はないと宣言している。

補足情報
Nutrition & Diabetesのウェブサイトに本論文の補足情報が掲載されている。

補足情報
補足表1 (DOCX 19 kb)
補足表2 (DOCX 16 kb)
補足表3 (DOCX 15 kb)
補足表4 (DOCX 16 kb)
補足表5 (DOCX 13 kb)
権利と許可
この著作物は、クリエイティブ・コモンズ 表示 4.0 国際ライセンスの下でライセンスされています。本記事に掲載されている画像またはその他の第三者の素材は、クレジットラインに別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれている。もし素材がクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれていない場合、利用者はその素材を複製するためにライセンス保持者の許可を得る必要がある。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。

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Oniki, K., Morita, K., Watanabe, T. et al. アルデヒド脱水素酵素2*2対立遺伝子の非アルコール性脂肪性肝疾患リスクに対する縦断的影響. Nutr & Diabetes 6, e210 (2016). https://doi.org/10.1038/nutd.2016.17

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受領済み
09 2015年11月

改訂
2016年03月16日

受理
2016年04月13日

発行
2016年5月23日発行

発行日
2016年5月

DOI
https://doi.org/10.1038/nutd.2016.17

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テーマ
肥満
危険因子
この論文の引用元
東アジアに共通するALDH2変異による代謝異常とALDH2活性化因子の治療効果
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栄養と糖尿病 (Nutr. Diabetes) ISSN 2044-4052 (オンライン)

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