消化器疾患におけるヒト遺伝学の新たな地平

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消化器疾患におけるヒト遺伝学の新たな地平

https://egastroenterology.bmj.com/content/1/2/e100029

http://orcid.org/0000-0002-1075-5592Lanlan チェン、グオユエ・ルヴ
Guoyue Lv教授宛; lvgy@jlu.edu.cn
要旨
最近の研究では、ヒトのY染色体の塩基配列が圧倒的な精度と網羅性で解読され、ヒト遺伝学と臨床への応用に有望な展望がもたらされている。このような成果は、Oxford Nanopore TechnologyやPacific Biosciencesをはじめとする、次世代シーケンサーの限界を克服できる第3世代シーケンサー技術によって促進されている。消化器疾患の文脈では、これらの進歩は、「欠落した遺伝率」の問題を解決し、遺伝的関連解析において、一塩基多型を超えた様々なゲノム変異を検出するのに役立ち、複雑な疾患の「主要な」遺伝子を明らかにすることを期待できるため、大きな可能性を秘めている。さらに、Y染色体の解読が完了したことで、疾患に対する性特異的な遺伝的影響の研究が可能になり、この知識は性特異的な治療標的や、性差の背後にある分子メカニズムのより深い理解につながる可能性がある。要約すると、Y染色体の最近の解読は、第三世代シーケンサーと相まって、遺伝率のギャップに対処し、主要な疾患遺伝子を発見し、消化器疾患における性特異的影響を調査する新たな機会を提供し、的確な医療サービスを提供する上で臨床医に貴重な洞察を提供する。

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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https://doi.org/10.1136/egastro-2023-100029

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ヒトY染色体配列の最初のアセンブリーが作成されてから20年が経過した。Nature』誌の2つの論文で報告されたように、最近の画期的な進展により、非常に複雑なY染色体の完全な解読が可能となり、ヒト遺伝学分野での革命が期待されている。最初の論文はT2T（テロメア・ツー・テロメア）コンソーシアムが主導し、HG002ベンチマークゲノムからY染色体を完全にアセンブルしたもので、T2T-Yと呼ばれている。このアセンブルはT2T-CHM13アセンブルに組み込まれ、XYサンプルをマッピングするための新しいアセンブル（T2T-CHM13+Y）を生成している2。これら2つの研究の最大の違いは、前者がHG002細胞株を用いてY染色体のゲノムをアセンブルしたのに対し、後者は1000人ゲノムプロジェクトで得られた遺伝的多様性を持つ43人の男性個体を用いたことである。

第3世代シーケンサー技術の著しい進歩により、これらの領域の解読が可能になった。オックスフォード・ナノポア・テクノロジー社の超長鎖リードは長い連続配列を作成でき、パシフィック・バイオサイエンス社のHiFi（高忠実度）リードは高精度のリードを得ることができる5。第3世代シーケンサーは、次世代シーケンサー（NGS）から得られる短いリードの精度の低さという欠点を克服しており、これまでアクセスできなかった構造変異などの複雑なゲノム領域の解読に有望である。

本論説では主に、ヒトY染色体の完成と第3世代シーケンシング技術が、消化器疾患の研究分野にどのような啓蒙をもたらすべきかを論じてみたい。ヒトゲノムの完成は、高い精度とカバレッジを持つ「ギャップのない」参照ゲノムデータセットを包括的に作成する。さらに、T2T-CHM13+Yをリファレンスとして使用することで、ゲノムデータベースにおけるヒト汚染の検出が改善される可能性がある。

遺伝学における問題のひとつに「遺伝率の欠失」がある7。「遺伝率」とは、ある集団内のある表現型の変異のうち、遺伝的変異によって説明できる割合を示す統計量である。例えば、双生児家族内で広義に推定された肝酵素の遺伝率は22％から60％であったが、一塩基多型（SNP）に基づいて計算された遺伝率は通常2％未満であった。 8 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）でも同様の状況が観察され、NAFLDのブロードセンス遺伝率は20％以上であったが、SNPに基づく遺伝率は10％未満であった9。通常、SNPに基づく遺伝率は10％未満になることがあり、ブロードセンス遺伝率よりもはるかに小さい。(1)ヒトゲノムはコピー数変異（CNV）や構造変異（SV）のような他の変異体から構成されているため、SNPsだけでは遺伝的遺伝率を表すことができないこと、(2)トランスクリプトーム、プロテオーム、エピゲノム、メタボロームのような一連の生物学的プロセスが遺伝子型から表現型への変化に関与しており、これらのオミックス情報を組み合わせることで遺伝率の推定を改善できること。そこで、第一の側面は、ゲノムワイド関連研究（GWAS）における遺伝マーカー（CNV、SV、その他のバリアント）の拡大によって解決することができる10。間違いなく、第三世代シーケンサーは、さらなるGWAS解析において、完全なヒトゲノムをリファレンスとして、「欠落した遺伝率」を見つけるのに役立つだろう。

もう一つの重要な側面は、複雑な疾患、特に現在「主要な」遺伝子を持たない疾患の新規メカニズムの発見である。最近の発表で、Mukamelら10は、UKバイオバンクにおいて、可変タンデム反復数（VNTRs）と広範なヒト形質との関連を推定するために、広範で包括的な関連解析を行った。この研究は、EIF3Hの反復多型が大腸がんにおいて一般的なSNPよりも大きな効果量を示すことを明らかにし、他のゲノム変異もGWAS解析において重要な役割を果たすべきであることを示唆した。Mukamelら10人は、NGSデータを用いてVNTRを定量化するために開発した統計的手法を適用したが、第3世代シーケンサーを用い、完全なヒトゲノムを参照とすれば、結果は高い精度で改善される。以前行われた大規模なエクソームワイド解析では、2型糖尿病の「主要な」遺伝子を発見することはできなかった。また、希少なタンパク質をコードするバリアントは、一般的なバリアントよりも表現型の分散をはるかに少なく説明する。CNVやSVのような他のタイプのゲノム変異をGWAS解析に含めれば、複雑な疾患の「主要な」遺伝子が発見される可能性がある。

最後の、しかし最も重要な点は、疾患に対する性特異的遺伝的影響である。ヒトのY染色体が完成した今、病気の性差が遺伝によってどの程度決定されるかを答えることができる。従来のSNPに基づくGWAS解析では、常染色体から遺伝子型を0、1、2と表記し、線形回帰モデルかロジスティック回帰モデルを適用してSNPと疾患の関連を検証する。しかし、性染色体からSNPを解析することはそうではなく、X不活性化の不確実性による統計的課題のため、最も難しい側面である13。そのため、GWAS解析では性染色体は省略されるのが普通であり、国立ヒトゲノム研究所-欧州バイオインフォマティクス研究所（NHGRI-EBI）のGWASカタログ（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）では、X染色体の結果を報告したGWASは25％、Y染色体の結果を提供したGWASはわずか3％であったと報告されている14。本研究では、集団特異的PRSと同様に、性特異的多遺伝子リスクスコア（PRS）を構築するために、性的に層別化して遺伝的影響を推定することを推奨している14。さらに、連鎖不平衡スコア回帰、コロカライゼーション、メンデルランダム化など、遺伝学における他の統計的手法を更新し、性染色体の解析に適合するように開発すべきである。遺伝学的解析が性層別化とともに行われれば、性特異的遺伝子の遺伝的影響はより正確になるであろう。

多くの消化器疾患において性差が観察されており、最も顕著な疾患のひとつは自己免疫性肝疾患であり、自己免疫性肝炎（AIH）、原発性胆汁性胆管炎（PBC）、原発性硬化性胆管炎（PSC）からなる。現在、X染色体関連遺伝子のエピジェネティックな変化、X染色体の不安定性、不活性化が重要な性関連因子であることが示唆されている。Y染色体の塩基配列決定が完了すれば、将来、こうした性差に関連した分子メカニズムが解明されるかもしれない。

現在、消化器疾患に関するGWASは数多く存在するが、X染色体とY染色体のSNPの遺伝的関連を報告したものはほとんどない。このため、遺伝学的解析による結果と従来の疫学研究による結果の間には、性特異的影響に関するギャップが生じている。お分かりのように、遺伝学的な性特異的影響は、通常、性特異的な治療標的を明らかにし、観察された性差に関する分子メカニズムの可能な説明を与える。例えば、原発性肝癌に対しては多くの有望な予防療法が提案されているが、Y染色体上の性決定領域（SRY）の活性化は男性特有の肝癌発生を促進する可能性があるため、性差を無視すべきではない19 20。今後のGWAS解析により、男性におけるSRY領域と肝細胞癌との関連が明らかになるはずである。このように、GWAS解析において性染色体を考慮すれば、性特異的な影響を十分に説明することができる。

一般的に、第3世代シーケンサーとともに、ヒト染色体の完成は、「欠落した遺伝率」を埋め、複雑な疾患の「主要な」遺伝子を発見し、疾患の発症、進行、予後における性特異的影響を評価する、かつてない機会をわれわれに与えてくれる。臨床医として、消化器疾患に関する科学的疑問に答え、正確な医療サービスを提供するために、このような新たな機会をつかむことが奨励される。

倫理声明
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参考文献
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脚注
貢献者 LCが原稿を起草した。GLはこのアイデアを提案し、原稿を修正した。

資金提供 著者らは、公的、商業的、非営利セクターのいかなる資金提供機関からも、本研究のために特定の助成を受けていることを表明していない。

競合利益 GLはeGastroenterologyの編集長であり、査読プロセスには関与していない。

患者および公衆の関与 患者および公衆は、本研究のデザイン、実施、報告、普及計画には関与していない。

証明および査読 委託ではなく、外部査読を受けた。

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