健康な犬における遅延放出カプセルとゼラチンカプセルの消化管放出部位
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健康な犬における遅延放出カプセルとゼラチンカプセルの消化管放出部位
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jvp.13439
チャールズ・B・ストーン、アダム・J・ルディンスキー、レベッカ・J・ウリオン、シモーヌ・B・マーチ、ジェネッサ・A・ウィンストン
初出：2024年3月22日
https://doi.org/10.1111/jvp.13439
について
セクション
要旨
ゼラチンカプセルは内容物を胃に送達するが、遅延放出（DR）カプセルは小腸に送達するように設計されている。本研究では、健康な成犬6頭を対象に、DRカプセルの消化管放出部位をゼラチンカプセルと比較して評価した。ゼラチンカプセルとDRカプセルの両方にバリウム含浸ポリエチレン球（BIPS™）を充填し、経腸投与後、ベースライン時、摂取直後、摂取15分後、摂取30分後、その後30分ごとに腹部X線写真を用いて放出部位を評価した。評価段階には、絶食状態（第1段階、n＝6）、食事サイズの増加（第2段階、n＝2）、二重カプセル化（第3段階、n＝2）、カプセルサイズの変更（第4段階、n＝1）が含まれた。放出部位は、いずれのカプセルタイプでもすべての相で胃であった。第1相では、DRカプセルはゼラチンカプセル（15分、範囲15-30；p = 0.03）と比較して、BIPS™の放出にかかる時間が有意に長かった（中央値60分、範囲60-90）。第2相試験（フルミールサイズ）、第3相試験（ダブルカプセル化）、第4相試験（小型カプセル化）では、放出時間は延長されたが、依然として胃で放出された。これはゼラチンカプセルの放出部位と類似しているが、人におけるDRカプセルの放出部位とは異なっている。このことは、胃生理学の影響を受ける製品（例えば、糞便微生物移植）の薬理学的結果に影響を及ぼす。この試験的データに基づくと、臨床医および研究者は、犬においてDRカプセルが内容物の腸内送達を可能にすると考えるべきではない。将来的には、より大規模で多様な犬集団を対象とした研究を実施すべきである。
1 はじめに
食品医薬品局は、薬物送達のための多くの異なる剤形を認めている。投与形態の中でもカプセルは、ヒトおよび獣医学において最も古く、最も費用対効果の高い投薬方法の1つである（Storm, 2018）。もともとは無味の形態で人々に薬を提供するために開発されたが、カプセルの剤形は現在、医薬品において重要な役割を果たし、より的を絞った送達を可能にしている。これはカプセル技術の進歩の結果として起こったことであり、この剤形の使用範囲と無数の用途を拡大している（Gullapalli & Mazzitelli, 2017）。カプセルは、ゼラチンまたは非ゼラチン高分子物質と水から製剤化される。カプセルの種類によっては、不揮発性可塑剤（ソフトジェルなど）や、カプセルの不透明度や色に影響を与える他の添加剤を含むこともある（Gullapalli & Mazzitelli, 2017）。現在、獣医学分野で利用されている2つの主なカプセルタイプは、従来のゼラチンカプセルと遅延放出用に処方されたものである。
従来のゼラチンカプセルは、ゼラチンと精製水で構成されている。その設計に基づき、ゼラチンカプセルは速やかに溶解することが期待され、そのため、一般的に胃への薬物送達を目的としている。対照的に、遅延放出（DR）カプセルはpH耐性のある材料で作られている。DRカプセルは、胃酸に耐え、消化管内をより遠くまで進み、胃のどこかで放出されるまでカプセルの内容物の損傷を避けることを意図している（Chaitman & Gaschen, 2021）。これらのカプセルの種類はそれぞれ複数の製造業者によって製造されており、用途に応じて様々なユニバーサルサイズがある。
カプセルがその内容物を放出する消化管内の位置は、薬剤や治療法をうまく投与するための鍵となる。ゼラチンおよびDRカプセルはヒトの医療において徹底的に研究されているが、これらのカプセルがコンパニオンアニマルの消化管内の同じ位置で内容物を放出するかどうかは現在のところ不明である（Gullapalli & Mazzitelli, 2017）。これは、動物の消化管内の標的部位に薬物や治療薬を投与して医療療法を改善するために不可欠な情報である。イヌでこれらの知見が検証されれば、感受性の高い治療薬の標的投与を必要とする獣医学分野（例えば、糞便微生物叢移植（FMT）；Halaweishら、2022年）において、さまざまなタイプのカプセルの適切な利用が確認できる。
FMTとは、健康なドナーの糞便を病気のレシピエントに投与することで、胃腸の生態系を変化させ、レシピエントに健康上の利益をもたらすことを目的としたものである。FMTの臨床利用はここ10年で拡大したが、獣医療におけるFMTの利用と適用に関するエビデンスに基づく推奨は限られている。FMTは日常的にはスラリーとして浣腸または経鼻胃管から投与されるが、経口投与に便利なようにカプセル化することもできる（Chaitman & Gaschen, 2021; Halaweish et al.） 他の経口投与法に対するカプセル剤投与のさらなる利点は、FMT製剤を腸に直接送達し、過酷な胃内環境を回避できる可能性があることである。具体的には、胃内の低pH環境への送達は、微生物を破壊することによってFMTの安定性に悪影響を及ぼし、その結果、FMT製剤の治療可能性に影響を及ぼす可能性がある。胃内の低pH環境ではゼラチンカプセルが急速に溶解するため、この臨床目標は達成できない可能性が高い（Chaitman & Gaschen, 2021; Gullapalli & Mazzitelli, 2017）。あるいは、FMTにDRカプセルを用いることで、このような潜在的な有害結果を回避できる可能性があるが、獣医学では未解明である。これらの理由から、多くのヒト試験では、FMTを用いた臨床試験では耐酸性を有するDRカプセルが好まれている（Halaweishら、2022）。
本研究の第一の目的は、X線透視で不透明なバリウム含浸ポリエチレン球（BIPS™）を含むDRカプセルとゼラチンカプセルの両方の消化管放出部位を比較決定することであった。この研究の副次的な目的は、追加の生理学的条件（例えば、絶食と摂食）や二重カプセル化が各カプセルの寿命に影響を与えるかどうかを評価することであった（Martinez, 2009）。カプセルの分解はカプセルの種類と生物種の生理学の両方に影響される可能性が高いため、これらの要素は医薬品またはFMTの送達において役割を果たす可能性がある。
2 材料と方法
オハイオ州立大学獣医学部（OSU-CMM）において、従来のゼラチンカプセルとDRカプセルの放出部位を評価する4相の前向き二重盲検クロスオーバー臨床試験をイヌで実施した。本試験の全4相は、OSU-CVMのInstitution Animal Care and Use Committeeにより承認された（プロトコル#2022A00000014）。登録に先立ち、試験の各段階で使用する全動物の飼い主からインフォームド・コンセントを得た。
2.1 スクリーニングおよび試験登録
健康で顧客が所有する犬をOSU-CVMの教職員および学生から募集した。包括的な病歴聴取、身体検査、全血球算定、血清生化学プロファイリング、尿検査、および糞便浮遊検査が終了した時点で、犬は健康で適格と判断された。2～8歳で、体重が4kg以上の犬を適格とした。この年齢要件は、消化管生理に影響を及ぼす可能性のある未熟または高齢の動物を避けるために適用された。体重の上限は、カプセル内視鏡の通過に必要な要件に基づいて選択され、通過に対する動物の大きさの影響を最小限に抑えた。病歴および身体検査は、認定獣医内科医が行った。スクリーニング時に得られた履歴情報に異常がある場合、および/または身体検査で臨床的に重要な所見がある場合は、犬を登録対象から除外した。健康状態をさらに確認するためのスクリーニング診断はオハイオ州立大学動物医療センター臨床病理サービスにより実施された。臨床検査で検査基準範囲に基づく異常が認められた場合、患者は試験から除外された。亜鉛および糖の糞便検査はオハイオ州立大学獣医学センター臨床寄生虫学サービスにより実施された。糞便中に寄生虫または卵が検出された場合、その犬は登録不適格とみなされた。ノミ・ダニ・心臓病の予防薬以外の薬やサプリメントの投与、最近または慢性の胃腸病や胃切除の既往歴、一貫性のない食事や最近変更した食事も除外基準とした。食事は市販されているもので、完全でバランスが取れており、患者の1日のカロリー摂取量の90％以上を占め、試験の6ヶ月前から一貫して与えられていることが条件とされた。すべての組み入れ基準および除外基準が満たされた場合、犬は明らかに健康であるとみなされ、試験に登録された。
2.2 試験に使用したカプセル製剤
パイロット試験の第1段階で使用したゼラチンカプセルは、Capsuline社（米国フロリダ州ダニアビーチ）から購入したもので、100％牛皮と精製水から作られていた。
この試験で使用されたDRカプセルは，Lonza社（米国ニュージャージー州モリスタウン）の子会社であるCapsugel® DRcaps®であった。このカプセルは独自のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）ポリマーでできており，カプセル化を長持ちさせる特性があるとされている。HPMCはセルロース由来の半合成不活性水溶性ポリマーである。
投与に先立ち、ゼラチンカプセルとDRカプセルの両方に、X線撮影による放出部位の同定を容易にするため、大きさの異なるバリウム含浸ポリエチレン球（BIPS™；Medical ID Systems Inc. 2つのサイズ "0 "カプセルにそれぞれ15個の1.5mmバリウムビーズと5個の5mmビーズを充填した。BIPS™の投与は製造者の指示に基づいた。
2.3 無作為割り付けと盲検化
登録後、犬はまず従来のゼラチンカプセルまたはBIPS™を充填したDRカプセルのいずれかを投与するように無作為に割り付けられた。割り付けの無作為化は、Research Randomizer（Urbaniak & Plous、2013）として知られるオンラインコンピューター生成無作為化ソフトウェアで実施した。動物には、ボーラス食とともに指定された種類のカプセルが投与され、その後、最低7日間のウォッシュアウト期間を経て、別の種類のカプセルが投与された。認定獣医放射線科専門医と獣医画像診断研修医が試験を担当し、BIPS 投与を認識したが、特定の試験中にどのタイプのカプセルが投与されたかは盲検化された。
2.4 カプセル放出部位の評価
BIPS™充填カプセルの投与に先立ち、患者のサイズに応じた標準的なX線撮影技術(90～100kVp、4～6.4mAs)を用いて、ベースラインの右側腹部X線写真および腹背部(VD)X線写真を撮影した。患者はすべてのX線撮影において軽く手動で拘束され、鎮静剤は使用されなかった。カプセル投与後、各カプセルからのBIPSの消化管放出部位を決定するため、以下の時点で連続X線撮影を行った：投与直後（経口投与後のカプセルの完全性を確認するため）、投与後5分、投与後15分、投与後30分。投与後の各時点で、標準化された順序で右側面、VDの順でX線写真を撮影し、最初の2枚の画像でBIPSの位置または被膜の開口部が決定的でなかった場合は、必要に応じて左側面1枚の投影を行うこともあった。左側面X線写真の撮影後に所見が不明確な場合は、30分後に追跡画像を追加撮影した。
被膜の開大は以下のように定義された：被膜がもはや明瞭でなくなった場合、大BIPSおよび/または小BIPS間の相対的位置または向きの変化が明らかな場合、またはその両方（図1）。腹部X線写真は、認定獣医放射線科専門医と獣医画像診断科3年目の研修医が、市販のソフトウェア（RocketPACS HTML5 Dicom Viewer、PACS、Software v1.45.3.238、Santa Clara、CA）を用いて独立に評価し、採用したカプセルの種類については盲検化した。カプセルの散布時刻と散布位置はすべての画像検査で記録された。カプセルの散布部位は放射線科チームにより胃または小腸のいずれかに割り当てられた。
詳細は画像に続くキャプションに記載されている。
図1
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2.5 第1段階：標準条件下でのカプセル放出部位
第1相試験は、標準投与条件下での両カプセルの放出部位を決定するために実施された。すべての適格な試験犬が第1相試験に組み入れられた。カプセルは、獣医の専門家やペットの飼い主が使用する標準的なカプセル投与を模倣するために、ピュリナプロプランベテリナリーダイエットEN胃腸用ドッグフード缶詰（ネスレピュリナペットケアカンパニー、セントルイス、ミズーリ州）の20gボールとともに絶食状態の参加者に投与された。缶詰は、各試験の前にグラムスケールで計量した。ベースラインのX線写真（腹部右側面およびVD）は、参加者が本当に絶食していることを確認し、カプセル投与前に異常がないことを確認するために撮影された。投与後、上述の標準プロトコールに従って画像検査が実施された。患者は、BIPS™の完全な洗浄を確実にするため、初回試験から少なくとも7日後に、他のタイプのカプセルでこのプロセスを繰り返すために再予約された。
2.6 フェーズ2：完全食後のカプセル放出部位（パイロット試験）
フェーズ2は、完全食をDRカプセルと同時に投与した場合の効果を試験するために実施された。第1段階から2頭の犬が無作為に選ばれ、パイロット試験の第2段階を継続した。方法は第1相と同じように繰り返した；しかし、20gの缶詰のボールではなく、患者の維持エネルギー必要量（MER）の50％をBIPS™含有DRカプセルと一緒に与えた。MERは、試験日の朝の患者の体重に基づいて決定され、70（体重（kg））3/4という式で計算された。いずれの患者も去勢済みの成獣オスで、既知のライフステージを考慮し、安静時エネルギー率（RER）は1.6倍であった（全米研究評議会犬猫栄養CoAN小委員会、2006年）。ピュリナプロプランベテリナリーダイエットEN胃腸用ドッグフードの新鮮な缶詰をグラム単位で秤量し、ベースラインのX線写真を実施した直後にカプセル投与で提供した。その後、上述のプロトコールに従い、通常通り試験を継続した。
2.7 フェーズ 3：二重カプセル化によるカプセル放出部位（パイロット試験）
フェーズ3は、カプセル放出部位に対する二重カプセル化の効果を評価するために実施された。パイロット試験の第2段階と同じ2頭の犬が第3段階のパイロット試験に参加した。ここでも、第2相と同様の方法が繰り返された；しかし、カプセルはさらに大きなDRカプセルにカプセル化された。これには、BIPSを5つのサイズ「4」のDRカプセルに均等に分け、各DRカプセルを取り出し、それぞれを追加のサイズ「0」のDRカプセルに入れる必要があった。試験はその後も通常通り続けられ、上述のプロトコールに従った。
2.8 第 4 段階：カプセルサイズを小さくしたカプセル放出部位（パイロット試験）
フェーズ4は，DRカプセルのサイズを小さくすることで，DRカプセルの放出部位や放出時間に影響が出るかどうかを調べるために実施した。第3相の2頭の犬のうち1頭がパイロット試験の最終段階に参加するために選ばれ，BIPSは，以前使用されていたサイズ「0」カプセルよりも小さいサイズ「4」のDRカプセル5個に均等に分けられた。その後、試験は通常通り継続され、上記の第2相のプロトコールに従った。
2.9 統計分析
統計解析は、GraphPad Prism（GraphPad Prism version 7.0.0 for Mac, GraphPad Software, Boston, MA, USA）を用いて行った。母集団データは、Shapiro-Wilk検定による正規性検定の結果に従って記述した。正規分布データは平均値および標準偏差（SD）として報告され、非正規分布データは中央値および範囲として報告された。研究の主要目的に対する結果データは、カテゴリーデータおよび順序データであった。記述統計量はデータセット全体について報告されている。従来のゼラチンカプセルを使用した試験とDRカプセルを使用した試験の放出時間の比較には、Wilcoxonマッチドペア順位検定を使用した。
3 結果
本試験に組み入れるために最初にスクリーニングされた犬は18頭で、スクリーニング評価に基づいて6頭が臨床試験に参加する資格があると認められた。12頭の犬は、予防薬以外の薬剤の使用、一貫性のない食事の摂取、予防的胃切除処置の既往、胃腸疾患の既往などにより、登録不適格と判断された。スクリーニングされた犬のうち6頭はすべての組み入れ基準および除外基準を満たし、試験に登録された。登録された犬の病歴および身体所見はすべて臨床的に重要ではなく、明らかな病気の徴候は認められなかった。試験期間中および終了後8ヵ月間、異常な臨床症状や新たな診断を受けた犬はいなかった。年齢中央値は4.25歳（範囲2.5～5.5歳）であった。5頭が去勢雄（83％）、1頭が去勢雌（17％）であった。犬種は、ミックス犬（n=2）、ウェルシュ・コーギー（n=1）、ミニチュア・オーストラリアン・シェパード（n=1）、ダックスフント（n=1）、キャバリア・キング・チャールズ・スパニエル（n=1）であった。登録時の体重中央値は9.7kg（範囲4.3～37.2）であった。登録時のボディ・コンディション・スコアの中央値はピュリナ・ボディ・コンディション・スケール（Laflamme, 1997）に基づくと5（範囲4～5）であった。体温中央値は 101.1°F（範囲 100.8～102.1°F）と正常範囲内であった。
3.1 フェーズ1の結果
6頭すべてが第1相試験に登録された。従来のゼラチンカプセルおよびDRカプセルのすべての試験において、すべてのカプセルは胃の中で開いた。いずれの試験においても、ゼラチンカプセルもDRカプセルも胃から十二指腸に到達しなかった。DRカプセルはゼラチンカプセルと比較して有意に放出時間が延長した（p = 0.0312；Wilcoxonマッチドペア符号順位検定）。DRカプセルの溶出時間の中央値は60分（範囲60～90分）であったのに対し、ゼラチンカプセルの溶出時間の中央値は15分（範囲15～30分）であった（図2）。
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図2
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3.2 フェーズ2の結果
元のグループから2頭の雑種犬を第2相パイロット試験に登録し、付随する食事の大きさが試験の結果に影響を及ぼすかどうかを検証した。2頭とも年齢は4歳で、オスであった。犬1の体重は37.2kg、BCSは5/9であった。犬2の体重は20.8kgで、Purina Body Condition Scaleに基づくボディコンディションスコアは4/9であった。MERによる投与にかかわらず、すべてのカプセルが胃にBIPS™を放出し、小腸にBIPS™を放出するカプセルはなかった。20gのフードボーラスを用いた試験と比較すると、この段階では各イヌで放出時間が遅れた（図3）。カプセル投与時に50% MERを与えても、このパイロット試験ではカプセルの放出部位に影響はなかった。
詳細は画像に続くキャプションに記載
図3
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3.3 第3相試験結果
DRカプセルを食事と一緒に二重にカプセル化することが試験の結果に影響を及ぼすかどうかを調べるために、第2相試験と同じ人が第3相パイロット試験に登録された。二重カプセル化にかかわらず、すべてのDRカプセルは胃にBIPS™を放出し、小腸にBIPS™を放出するDRカプセルはなかった。第2相および第1相と比較して、第3相の各イヌでは放出時間が遅延した（図3）。BIPS™含有DRカプセルの二重カプセル化は、このパイロット試験では放出部位に影響を及ぼさなかった。
3.4 第4相試験結果
カプセルサイズが試験結果に影響を及ぼすかどうかを評価するため、第3相試験の犬のうち1頭を無作為に選んでパイロット試験の最終段階に参加させた。サイズ「0」カプセルと比較して、サイズ「4」カプセルは、すべてのカプセルが試験期間中胃内に留まったため、放出場所に違いはなかった。
4 結論
本研究では、健康な成犬を対象として、従来のゼラチンカプセルおよびDRカプセルの1つの製剤の消化管放出部位を評価した。従来のゼラチンおよびDRカプセルは、すべての試験で一貫して胃内で内容物を放出した。これは、従来のゼラチンカプセルの予想放出部位と一致するが、人に見られるDRカプセルの予想放出部位とは対照的であった。この研究におけるDRカプセルの胃内放出部位は、胃生理学の悪影響を受ける可能性のある製品（例えば、糞便微生物移植）の薬理学的および送達成績に重要な意味を持つ。臨床医は、胃内容物の影響を受ける可能性のある薬剤や治療法を処方する際に、この所見を認識し、患者ケアにどのような影響を及ぼす可能性があるかを知っておく必要がある。カプセルの種類によって放出部位が異なるにもかかわらず、この臨床試験の結果、DRカプセルはゼラチンカプセルと比較してBIPS™の放出時間が有意に長いことが示された。第2相、第3相、第4相のパイロット試験では、さらなる生理学的要因が全体の放出時間を延長させたが、小腸への放出は達成されなかった。
最初の試験では、カプセル投与中に絶食させた犬にピュリナENの缶詰20gを与えた。すべての試験において、従来のゼラチンカプセルとDRカプセルの両方が胃内腔で内容物を放出した。これは、一般的にDRカプセルを使用する薬物や治療法を処方する際に重要な臨床情報である。酸性の胃内に長期間滞留すると、薬物やその他の物質の分解につながり、その効力が低下する可能性がある。第1相データに基づくと、患者の絶食状態が胃排出の不十分な刺激、より酸性な状態、胃収縮の減少をもたらした可能性が懸念された。このため、今後の研究で調査可能な他の生理学的・被膜学的変数を調査するパイロット研究が追加された。
従来のゼラチンカプセルとDRカプセルの両方の分解に影響を及ぼす複数の要因がある（Gullapalli & Mazzitelli, 2017）。従来のゼラチンカプセルは、水性内容物、温度、pH、暴露時間に基づいて加水分解を受ける（Gullapalli & Mazzitelli, 2017）。この分解は、他の種の研究ではpH4から7の間で最も遅く、この範囲外のpH値や環境温度が上昇すると加速されるようである（Gullapalli & Mazzitelli, 2017）。そのため、これらのゼラチンカプセルは、胃内容物および正常なイヌの体温に曝露された場合、本研究のイヌで認められたものと同様に、予測可能で迅速な溶解を示す（Ames、1947；Courts、1954；Croome、1953；Ling、1978）。対照的に、本研究で使用されたDRカプセルは、カプセル封入を延長する特性を有するとされる独自のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）ポリマーで作られていた。この研究では、ポリマーはゼラチンカプセルと比較して放出を遅延させることに成功したが、すべてのBIPS™の放出部位が依然として胃内で生じていたため、放出部位には影響しなかった。異なるメーカーのDRカプセルの具体的な組成には不均一性があり、これらはこの原稿で研究したDRカプセルより優れた、あるいは劣った性能を示す可能性がある。他のメーカーの異なるDRカプセルを比較する今後の研究では，このような他のDRカプセルのタイプもさらに調査すべきである。
消化一般、およびカプセル成分の化学的・物理的分解は、胃腸生理学、年齢、犬種、食餌、病歴などの患者因子にも影響される。併発疾患の影響をコントロールするために、本研究の対象犬は関連する病歴および併発疾患についてスクリーニングされた。研究対象は様々な犬種と体重で構成された。この研究ではサンプルサイズが小さいため、これらの変数と研究結果の間の比較を行うことができなかった。さらに研究を進めれば、体重と品種が研究結果に及ぼす影響を調べることができるだろう。しかし、DRカプセルが胃の中で開くという所見は、本研究に含まれるすべての犬種と体重で見られた。そのため、本研究で実施されたさらなる試験的研究は、カプセル化の変数だけでなく、選択的な消化生理学的変数の評価も目的とした。
食事の大きさがカプセルの放出に影響を及ぼすかどうかに対処するため、同じコホートから2頭のイヌを用いた第2相パイロット試験では、完全食（MERに基づく1日所要カロリーの半分）の給与がDRカプセルの消化管放出部位に及ぼす影響を予備的に評価した。犬の食事の量は、胃のpH、胃の運動性、消化酵素の放出に影響を与える可能性がある。第2相試験では、食事量が多いほど胃酸が希釈され、胃運動が亢進し、胃内容物の処理と小腸への排出、および消化酵素の放出に影響すると推定された。第2相の結果に基づくと、これらの生理学的変化の複合効果により、DRカプセルは、第1相で少量の食物ボーラスを与えた場合よりも、内容物が放出される前に長い時間そのままであった；しかしながら、カプセルの放出位置は変わらなかった。これらの知見は、食事の大きさがDRカプセルの溶解時間に関与していることを示している。ここで示した試験的データを検証し、完全なカロリーの食事とDRカプセルを併用した場合の犬の生理学的変化をさらに調査するためには、今後の研究が必要である。
前述したように、コーティング、サイズ、内容物を含むカプセルの組成は、消化管内でのカプセルの崩壊および溶解に影響を及ぼすことによって、胃排出時間にも影響を及ぼす可能性がある。第3相試験では、BIPS™を充填したDRカプセルをさらに大きなDRカプセルの中に入れ、理論的にはDRカプセルの完全性を長持ちさせ、DRカプセルが無傷のまま胃から排出されることを目標にした。第3相試験の結果は第2相試験と同様で、第1相試験と比較して、BIPS™のDRカプセル内への保持が延長されたが、放出部位は変わらず、すべてのカプセルが胃内で開口した。さらに、二重カプセル化によりBIPS™の滞留時間が食事給与と比較して延長されたが、試験段階の犬数から統計的比較はできなかった。二重カプセル化のアプローチと食事量を増やす同時投与を組み合わせることで、DRカプセルの放出時間を延長し、小腸への放出を達成できる可能性がある。本研究では、この点については検討しなかった。しかし、さらなる研究では、さまざまな変数の複合効果と、それらがDRカプセルの機能にどのような影響を及ぼすかを調べる必要がある。
ヒトにおける研究によると、摂取された固形食物または物質は粉砕されてチャイムを形成するが、このチャイムには2～3mm以下の粒子が含まれ、胃から小腸への排出が容易である（Meyerら、1988）。イヌの正確な理想的な粒子径は不明であるが、この種では同様の生理学的嗜好性が推定される。しかし、腸管内に異物を有するイヌは、より大きな粒子が幽門を通過することがあることを示している。そのため，試験の最終試験段階では，カプセルの大きさがDRカプセルの小腸通過能力に影響するかどうかを評価した。犬1頭を用いた第4相パイロット試験では，サイズ0のカプセルで観察されたのと同様に，より小さいサイズ4のカプセルも小腸を通過しなかった。これらのカプセルのサイズ（0と4）はどちらも通常のチャイム粒子サイズより大きく、通過に影響を及ぼす可能性のあるカプセルサイズの特定の閾値はまだ不明である。サイズ "0 "のカプセルのロックされた長さは21.70mm、理論体積は0.68mLである。サイズ "4 "のロックされた長さと理論的容積は、それぞれ14.30mmと0.21mLである。大きなカプセルが適時に幽門を通過できないという概念は、カプセル内視鏡検査を受けた犬においても記録されている（Mabryら、2019）。DRカプセルが胃体部に留まる理由に対するカプセルの大きさの役割は不明であり、今後の研究には、より大きなグループの犬でこの疑問を評価することが含まれるかもしれない。
この試験的研究ではいくつかの限界があり、特にサンプルサイズが重要であった。そのため、本研究は、より大規模な動物サブセットを用いた研究が必要な領域を浮き彫りにした。本研究において、サンプルサイズに最も大きな影響を与えたのは、登録プロセスがボランティアであったことと、厳格な登録基準であったため、登録が制限されたことである。第2相、第3相、第4相のパイロット研究では、研究予算の範囲内で、異なる生理学的シナリオを探索するために、2頭の犬だけが利用された。第2相、第3相、第4相でも比較のために同じ2頭を登録することが目標であったが、第4相では1頭が再登録できなかった。また、この研究では2種類のカプセルと2つのメーカーの有効性しか評価しておらず、市場のごく一部に過ぎない。もしこの研究がカプセルの種類を変えて繰り返されたとしたら、結果は違っていた可能性がある。この研究領域が拡大するにつれて、異なる種類のカプセルを評価すべきである。また、この研究には、我々がコントロールできない（すなわち、個々の犬の生理学）、あるいは個別にモニターできない（すなわち、胃酸分泌量、運動性など）生理学的変数を持つ、不均一な患者集団が含まれていた。このような患者集団の変動がこれらの結果に与える影響は、現時点では十分に評価することができない。しかし、試験段階に基づくと、生理学とカプセルの変数の違いがカプセル放出のタイミングに影響を与えるようである。最後に、カプセルの内容物は消化管内での分散に影響を与える可能性がある。BIPS™はX線写真による識別を容易にするために使用されたが、これらのカプセルを利用する他の治療法よりも重い可能性があり、そのため胃内滞留時間や散布部位に影響を与える可能性がある。
5 結論
これらのパイロット試験は、胃をバイパスすることが意図されている、または胃の生理学的変化によって変化する可能性がある薬物または治療に対して、これらの異なるカプセル形態を使用する臨床医にとって重要な情報を提供するものである。これらの結果から、ヒト用に設計されたDRカプセルはイヌでは同じようには機能しないことが示唆され、このことはこの送達方法を用いた薬物療法や治療法の実行可能性に影響を及ぼす可能性がある。特に、胃での放出部位によって悪影響を受ける可能性のあるFMTに対する臨床的・研究的関心が高まっているため、これは大きな懸念事項である（Chaitman & Gaschen, 2021）。DRカプセルを用いた治療投与に先立って、カプセル剤形の限界をより十分に解明する必要があり、これらの疑問に答えるためにはさらなる研究が必要である。本原稿のデータに基づき、臨床医および研究者は、DRカプセルが顧客の所有する犬において内容物の腸内送達を可能にするとは考えるべきではない。
著者貢献
本研究の資金提供はC.B.S.およびJ.A.W.が行った。本研究の構想はJ.A.W.およびA.J.R.が行った。原稿執筆はC.B.S.が担当した。原稿の査読と編集はC.B.S.、J.A.W.、A.J.R.が担当し、全著者が最終原稿を査読し、承認した。
謝辞
患者募集に協力してくれたOhio State University Veterinary Medical Center（OSU-VMC）の教職員および学生に感謝する。また、画像収集に協力してくれたOSU-VMC Radiology Serviceにも感謝する。マイケル・アンドレス博士には、プロジェクト構想時に重要な役割を果たした放射線学の専門知識について特別に感謝する。さらに、参加に同意してくれた飼い主とその犬に感謝する。
資金提供
筆頭著者であるC. Stoneは、米国国立衛生研究所（National Institute of Health）のShort-Term National Research Service Award（NRSA）またはT-35助成金（2T35OD010977）によるComparative Hepatobiliary and Intestinal Research Program（CHIRP）の夏期研究生であった。
利益相反声明
著者らは申告すべき潜在的利益相反はない。
倫理声明および動物福祉
本研究の全段階は、オハイオ州立大学（The Ohio State University）のInstitution Animal Care and Use Committee（2022A00000014）により承認された。インフォームド・コンセントはすべての研究対象犬の登録前に取得した。
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