家畜化とマイクロバイオームの継承が病原体の波及を促進する可能性
仮説と理論 記事一覧
Front. Microbiol.、2023年3月17日
第2部 進化・ゲノム微生物学
第14巻～2023年｜https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1102337
家畜化とマイクロバイオームの継承が病原体の波及を促進する可能性
Péter Apari1、Gábor Földvári1,2*。
1進化学研究所、生態学研究センター、ハンガリー・ブダペスト
2ハンガリー、ブダペスト、健康安全保障国立研究所、エコ疫学センター
新興感染症は、人類に医療、社会、経済的な脅威を強いている。しかし、病原体の流出や宿主転換の生物学的背景は、いまだ解明されていない。疾病生態学では、病原体のスピルオーバーは頻繁に発見されるが、分子レベルでの説明に苦慮している。一方、分子生物学的には、宿主と病原体の関係に特異的な分子結合機構が存在するため、スピルオーバーはほとんど起こらないことが予想される。我々は、家畜化、超王国間における水平的な遺伝子移動、マイクロバイオームの段階的な交換（マイクロバイオームの継承）が、このシナリオ全体に不可欠であると主張し、合成的な説明を提供することを目的とする。我々は、生態学的なレベルで病原体の流出が頻繁に起こるという観測を説明できる、分子レベルでの新しい視点を提示する。この提案する根拠は、査読付き文献からの裏付けと、仮説の妥当性を検証するための提案とともに、詳細に説明されている。また、病原体遺伝子を分類学的に、また生物圏全体で系統的にモニタリングすることは、将来の伝染病やパンデミックの予防に役立つので、その重要性を強調する。そして、気候変動、生物多様性の損失、グローバル化によって引き起こされ、加速される多くの波及現象の背景には、家畜化、水平遺伝子移動、微生物継承のプロセスが重要なメカニズムである可能性があることを結論づける。
はじめに
新興感染症（EIDs）は、特に21世紀において、医学的、社会的、経済的に大きな重要性を持っている。EIDに関しては、病原体にとってスピルオーバー（ある宿主種から別の宿主種への移行）が容易なのか困難なのか、大きな論争がある。主な問題は、多くの理論的、概念的および経験的研究が、これらの事象が自然界で頻繁に起こるという概念を支持しているが、特定の分子結合メカニズムの存在を伴う宿主-病原体関係の分子生物学的特徴は、これらの議論と矛盾することである（Araujoら、2015；Nylinら、2018； Brooksら、2019；Wells and Clark、2019）。多くの宿主受容体ファミリーが冗長であり（例えば、Boeger et al., 2022）、宿主分類群間で進化的な類似性があることは十分に証明されているが、未解明の分子メカニズムはまだ多く存在する。2つの経験的研究から、保守的な必須機能を提供する宿主受容体は、これらの宿主機能を損なうことなくウイルスの有効な結合を阻害するように進化しうることが示唆されている（Elde et al.2009; Koyanagi et al.2010）.
本稿では、EIDにおけるスピルオーバーの高発生率説を支持するために、分子生物学と生態学の間の仮説的な架け橋を再構築するために、分子レベルでの現在の証拠をレビューする。我々は、野生動物の家畜化は、ヒトのEIDの進化史において重要なステップであったと主張する（Otte and Pica-Ciamarra, 2021）。人類が農耕動物やペット動物を家畜化し、ブッシュミートとより密接に接触するようになると、異なる種間の微生物のスピルオーバーの可能性が著しく増加した（Reese et al.） 現在の科学文献の主要なパラダイムによれば、ヒトとその家畜動物の腸内細菌叢を互いに類似させている主な要因は間接的な相互作用である（Reese et al.、2021）。しかし、我々は、マイクロバイオームの変化が、与えられた食事への間接的な選択の結果ではなく、食物摂取を介した外来微生物による直接的な侵入である可能性を強調する。ここでは、最初のコロニー形成微生物がヒトのマイクロバイオームに緩やかな変化をもたらし、それがマイクロバイオーム群集組成の連続的なシフトにつながったという仮説を立てる。生態系の遷移、すなわち、植物、動物、菌類の群集の種構成が時間とともに変化する過程になぞらえて、私たちはこの過程をマイクロバイオームの遷移と呼んでいます（図1）。
図1
図1. マイクロバイオームの多様性。野生動物（上）、家畜（左）、ペット動物（右）は、ヒトのマイクロバイオームに一定の影響を与えている。ヒトのマイクロバイオームが最初に変化したことをきっかけに、徐々に変化していくことをマイクロバイオームサクセッションと呼びます。
私たちは、この仮説を裏付けるために、4つのシナリオを提案します。(1) バクテリオファージや細菌の形質転換イベントは、侵略のために進化した宿主種間で病原性遺伝子を輸送し、外来細菌やウイルスが新しい組織や細胞に侵入することを可能にする重要な役割を担っています。このプロセスにおいて、超王国（古細菌、細菌、真核生物）間、さらにはウイルス間の遺伝子移動の可能性が不可欠な役割を担っている（Callier, 2019）。(2) 新たに到来した微生物との宿主の表現型の文書による移転によって、宿主種間のマイクロバイオーム交換が徐々に加速している（Bäckhed et al., 2004; Vrieze et al., 2012; Hu et al., 2013; Poutahidis et al., 2015）。(3) ある病原体によって引き起こされる免疫抑制は、別の病原体を得るためのプロセスを促進することができる（Devi et al.、2021）。(4) 細菌結合は、移された表現型をコードする遺伝子をある宿主生物に広めることによって、異なる種の宿主生物間のマイクロバイオームの交換を加速させる。言い換えれば、微生物相が徐々に変化することで、新しい宿主に感染したり侵入したりする機会が増えることを提案します。これは、2つのプロセスによって強化されます。第一に、新たに獲得した微生物は、元の微生物叢に誘発された変化で、これから来る新しい微生物のコロニー形成を可能にする。第二に、水平遺伝子移動により、微生物叢のメンバー間の病原性遺伝子の移動が促進される。全体として、我々は、生態学的なレベルで病原体が頻繁に流出する現象を説明できる分子レベルの新しい視点を提示している。さらに、現在および将来のEID危機における非病原性マイクロバイオームの交換の重要性と長期的な影響も強調している。
新興感染症におけるトランスダクションと細菌形質転換の役割
バクテリオファージは生物圏に膨大に存在するため、土壌、空気、水のいたるところでウイルス粒子を見つけることができます（Hatfull, 2015）。これらの微生物は、動物や人体を問題なく通過します（Huh et al., 2019）。これらのウイルスに感染するのは細菌共生体だけで、（1）細菌細胞が破壊される溶菌経路と（2）バクテリオファージゲノムが宿主細胞に統合されて休眠状態に入る溶菌経路の2つの選択肢がある（Huh et al., 2019）。これらの微生物は、トランスダクションと呼ばれる過程を経て、細菌細胞間で遺伝要素、さらには病原性遺伝子や抗生物質耐性遺伝子を伝達できることはよく知られている（Kondo et al.、2021）。病原性遺伝子の分子的定義によると、それらは病原体がうまく複製し、新しい宿主生物に伝達するために重要な、異なる種類の病原性因子をコードしている（Alizon et al.、2009）。
病原性因子には、細胞接着、免疫回避、隠れた鉄貯蔵量の解放など、さまざまな適応的機能がある。私たちの視点から見ると、最も興味深いのは、病原体が新しい細胞に入り、新しい組織に侵入する能力です（Foster et al.、2014）。この機能は、新興の病原体が新しい宿主に感染・複製する際に、宿主間の種の壁を突破して成功するために不可欠なものとなり得る。これらの分子メカニズムが示すように、病原体の新しい宿主種へのスピルオーバーの謎を解くために分子生物学を無視・否定しようとする生態学者は、しばしば間違っている（Brooks et al.、2019）。しかし、生態学者が正しく、分子生物学者が間違っている問題がある。病原体スピルオーバーの頻度は、疾病生態学者の研究と経験によれば非常に高いが（Daszak et al., 2020; Grange et al., 2021）、これは逆の傾向を予測する特定の分子メカニズムの概念と矛盾する（Brooks et al., 2019）。我々の目的は、病原体スピルオーバーの問題において、疾病生態学的な議論と分子生物学的な議論を統合する合成的な視点を考え、それらを調和させることである。
地球規模の変化や、かつての地理的障壁を越えて寄生虫が大規模に拡散する時代において、単純な特異性指標を用いて病原体の宿主移動能力について結論を出すことは、新規の条件下でそのような事象を予測するには適していないかもしれません。宿主特異性は、環境条件によって実現される宿主特異性が大きく変化するため、固定的な形質と考えることはできない。一方、局所的な変動によって病原体がさらされる宿主の組が変化し、既存の能力によって新たに生じた機会に宿主をシフトできるという認識が、ストックホルムパラダイム（Wells and Clark, 2019; Brooks et al, 2022）というメタ理論に集約される最近の多くの研究によって提起されている。この最近の進化論的な概念的枠組みは、病原体が種特異的ではない進化的に保存された宿主の形質を認識することを示唆しています。それは、生態学的適合の概念に基づき、宿主の変化は、病原体が感受性宿主と接触する条件の変化の結果であり、感染後に新しい宿主に新しい遺伝的変異が生じると主張している（Brooks et al.、2019）。分子生物学は、分子結合のキーとロックの性質が、どのようにして新種への病原体のジャンプを大量に生み出すことができるのか、いまだに不思議に思っています（Brooks et al.、2019）。言い換えれば、このような宿主認識能力と宿主コロニー形成能力は、どのようにして分類群間で広まるのでしょうか？
私たちは、水平遺伝子移動の助けを借りてこの問題を解決することができます（Callier、2019年）。病原性遺伝子を含む微生物は、宿主の細胞や組織に適応してうまく侵入する可能性があります（Foster et al.、2014）。トランスダクションと細菌形質転換のプロセスによって、原核生物が病原性遺伝子を交換し、宿主生物の健康に有害になることはよく知られている（Gal-Mor and Finlay, 2006）。このことは、宿主における新しい細菌性病原体の出現を説明することができる。しかし、これらの病原性遺伝子は、どのようにして新しい宿主種に到達し、新しい微生物に種の壁を飛び越える能力を与えるのだろうか。
バクテリオファージは細菌に感染することができるウイルスで、生物圏全体に極めて豊富に存在している（Hatfull, 2015）。興味深いことに、これらの感染性粒子は宿主生物間で遺伝子を伝達することができる（Gal-Mor and Finlay, 2006; Callier, 2019）。現在の知識によると、真核細胞や組織の内部で単独で複製することはできませんが、細菌細胞の内部で効果的に結合して複製します（Huh et al., 2019）。このように、バクテリオファージは真核生物に感染するウイルスよりも潜在的に危険性が低く、したがって宿主生物はこれらの微生物に対してより寛容である。このことを示す証拠も公表されており、例えば、患者においては、循環中の内因性ファージも、溶菌性ファージ療法中に投与されるファージの注入も、一般的に炎症が少なく、良好な忍容性を示します（Popescu et al., 2021）。
さらに、宿主は膨大な量のバクテリオファージ粒子を拾い上げることで、病原性細菌から身を守ることさえできる（Dissanayake et al.、2019年）。これは、新しい細菌性病原体が出現する方法を説明することができますが、真核細胞に感染するそれらの新興ウイルスに関する情報を与えることはできません。しかし、最近のパラダイムシフトにより、原核微生物の遺伝子が水平移動し、真核細胞のゲノムにうまく組み込まれ発現することが明らかになりました。ウォルバキア属は、多くの無脊椎動物を宿主とする内共生細菌で、卵によってのみ次世代に垂直に伝達されるため、雌を好む性比を操作することができる（Kageyama et al.） しかし、興味深いことに、ウォルバキアが検出されない多くの無脊椎動物昆虫の宿主において、雌に偏る性差が観察された。どのようなメカニズムでこのような偏りが生じたのだろうか。その答えは、ウォルバキアの全ゲノムが新たな性染色体として宿主ゲノムに組み込まれ、性比を制御していることが明らかになったからである（Callier, 2019）。この例は、遠縁の生物間でも遺伝子、あるいはゲノムの水平移動が可能であることを示しています。このメカニズムは、非病原性生物の新しい宿主へのコロニー形成を促進するための病原性遺伝子の移譲にもつながるのではないかと考えている。抗生物質耐性遺伝子の水平伝播は、このメカニズムのよく知られた例であり、細菌株や種間の水平伝播は、このメカニズムに基づくものである。
また、バクテリオファージの毒素遺伝子が、機能的な遺伝子として昆虫の宿主に運ばれ、天敵から昆虫を守る、という面白い例もある。このプロセスの正確な分子機構は不明である（Callier, 2019）。脊椎動物の腸やその他の器官には、バクテリオファージ、原核生物、真核生物、真核細胞に感染するウイルスが混在していることがわかる（Matijašić et al., 2020）。理論的には、これらの微生物は形質転換によって遺伝子を交換することができ、細菌やバクテリオファージの病原性遺伝子が脊椎動物のウイルスに移行し（あるいはその逆）、それらが新たな病原体になることを説明することができる。さらに、細胞内細菌は異なる種類の真核ウイルスを保有する宿主細胞に侵入できるため、互いに病原性遺伝子を交換することができ、バクテリオファージは細菌に感染してこれらの遺伝子をピックアップして伝達することができます（Malik et al.、2017）。
スピルオーバーの過程で影響を受けるヒト病原体の中で最も頻度が高いのはRNAウイルスである（Zhang et al.、2020）。このうちレトロウイルスは、宿主のDNAに遺伝子要素を組み込むことができる（Peeters et al.、2010）。しかし、ほとんどのRNAウイルスの場合、宿主DNAへの組み込みも可能であることが、真核細胞が逆転写能力を持つ独自のポリメラーゼ酵素を持っていることを示す最近の研究によって示されている（Chandramouly et al.、2021）。ファージと原核生物の間の遺伝子の水平移動（Hall et al.、2020）は、非常に頻繁に起こる出来事である。真核生物とウイルスの多様性を横断するウイルス-真核生物の遺伝子交換を体系的に特徴付ける新しい研究では、数千の転送が確認された（Irwin et al.、2022）。
マイクロバイオームの継承は、病原体の出現を促進する
病原体の出現に関する上記の潜在的な分子メカニズムは、生態学的に観察される病原体微生物のスピルオーバーの高い発生率を説明できる。しかし、非病原性の微小生物群の役割を考慮すると、これと並行して、部分的に重複するメカニズムが存在する可能性がある。ここで、微生物の病原性や相互作用性は、多くの内在的・外在的な相互作用因子の結びつきに依存する動的な状態であることに留意しなければならない（Rózsa et al.、2015）。これらの微生物は、いくつかのメカニズムによって哺乳類の新生児に垂直感染する可能性があります（Moossavi and Azad, 2020）。興味深いことに、雌成牛の腸内細菌叢は、これらの動物の乳と非常によく似ており、それによって、哺乳過程で微生物が若い子牛に感染する可能性があります（Milani et al.、2019年）。非病原性微生物、あるいは相互作用性微生物は、病原性微生物と同様に、新しい宿主種に入り込み、新しい微生物環境に永続的に統合することができます（Milani et al., 2019）。このプロセスは相互的であり、したがって、異なる種の宿主生物間の微生物のストリーミングは、逆方向の性質を持つと仮定する。
新参者が新しい宿主に永続的に定着するのは容易なことではないと推測される。宿主生物内部の既存の微生物ネットワークを遮蔽し、外来微生物、あるいは病原性微生物の侵入から守る、いわゆるコロニー形成耐性が存在する（Pickard and Núñez, 2019）。興味深いことに、この状況では、栄養条件や宿主の遺伝的背景は、マイクロバイオーム組成のネットワークの特徴に比べてあまり重要ではありません（Jones et al.、2022）。上述のプロセスを示す好例として、乳牛の家畜化に成功した後、世界中のヒト集団にラクターゼの持続性が広がったことが考えられる（Ségurel and Bon, 2017）。
ユーラシアの集団では乳糖消化酵素の優性対立遺伝子は1つしかないが、アフリカの集団では遺伝子多型が典型的な状況である（Ségurel and Bon, 2017）。野生動物の家畜化や農耕への移行により、乳糖消化酵素をコードする遺伝子の発現が成人期になっても持続するという仮説は議論の余地がある（Ségurel and Bon, 2017）。世界的な大局を見れば、遺伝的パターンは牧畜や農耕の習慣とよく相関しているが、例外的な事例が存在するため問題がある。例えばモンゴルでは、これらの遺伝子の頻度は比較的低いものの、乳糖を消化する能力がコミュニティ全体の特徴となっている人間集団が存在する（Ségurel and Bon, 2017）。
この逆説的な状況を解決するためには、これらの人間集団の腸内細菌叢を調べる必要があります。腸に棲むビフィズス菌種は、乳糖を消化する能力を持ち、その結果、乳糖不耐症の予期せぬ結果からヒトの宿主を保護する腸内細菌叢の典型的な住人です（Masoumi et al.、2021）。興味深い実験では、人間の参加者が、乳牛の典型的な腸内微生物であるビフィズス菌モンゴリエンシスを含むパルメザンチーズを食べました（図2）。この研究の結果は、これらの細菌がヒトの腸内に定着し、数週間後でも合併症なく分裂したことです（Milani et al.、2019）。我々は、ヒトと家畜牛の間のマイクロバイオームの交換は、最初の先駆者の定着に成功した後、徐々にスピードアップするプロセスであると仮説を立てています。この仮説は、参加者がチーズ入りの牛乳を同時に摂取した場合、新しい腸内環境への細菌の定着がより成功したという観察結果からも支持されます（Milani et al.、2019）。生態系継承のよく知られたプロセスに基づき、私たちは、この新しく到着したメンバーのマイクロバイオーム継承の段階的な構築の名称を提案します。
図2
図2. マイクロバイオームの継承 ある実験（Milani et al., 2019）で、人間の参加者は乳牛の代表的な腸内微生物であるビフィズス菌mongoliensisを含むパルメザンチーズを摂取した（上）。この細菌はヒトの腸内に定着し、数週間後でも合併症なく分裂しました。牛乳とチーズを同時に摂取した場合、微生物群集の変化により、新しい腸内環境への菌の定着がよりうまくいった（下）。よく知られている生態系の継承のプロセスになぞらえて、私たちは、このように新しく到着したメンバーの微生物群マイクロバイオーム継承が徐々に積み重なっていくことを表す名称を提案します。
1万年以上前に始まった家畜化は、人間と動物の新しい種類の関係を作り出した（Russell, 2022）。家畜化された動物との距離が近くなり、頻繁に遭遇するようになったことで、ヒトのマイクロバイオームには、単に量的な変化だけでなく、質的な変化も徐々にもたらされてきた。
ヒトの腸内細菌の多くがB12のような必須ビタミンを産生するという証拠が発表されている（Degnan et al.、2014）。腸内コロニー形成微生物叢の産物を利用し、これらのビタミンを取り込んでヒト宿主にB12欠乏症関連疾患を引き起こすヒト腸内細菌が存在する（Sharma et al.、2018）。線虫から得られた既存の証拠は、これらのビタミンが線虫の正常な機能に不可欠であることを示しています（Bito et al.、2013）これは、生態系の継承に見られるように、あるコミュニティの出現が別のコミュニティの存在に依存していることを示しています。
興味深い比較腸内メタゲノム解析では、炭水化物活性酵素が日本人に多く、北米の個体のメタゲノムデータには存在しないことが示されている（Hehemann et al., 2010）。日本では海藻類が毎日の食事に重要な役割を果たしており、海洋性紅藻類Porphyra spp.（海苔）は最も重要な栄養海藻で、伝統的に寿司の調理に使用されています。このことは、海藻とそれに付随する海洋細菌が、ヒトの腸内細菌にこれらの新規糖質活性酵素を獲得させる経路であった可能性を示しており、非滅菌食品との接触がヒト腸内細菌の糖質活性酵素多様性の一般要因である可能性を示している。これは、新しい微生物が腸内細菌叢に入り込みコロニー化することで、水平的な遺伝子伝達やマイクロバイオームの継承の機会が開かれることを例示している。
最後に、上記の現象の理解に貢献する可能性のある興味深い観察結果に注目したいと思います。9,700以上のヒトメタゲノムと計算機による菌株レベルのプロファイリングを用いた最近の大規模研究で、同居するヒトにおけるマイクロバイオームの交換が示されました（Valles-Colomer et al.、2023）。彼らは、同棲している個人間でかなりの細菌株が共有されていることを発見し、腸と口腔のマイクロバイオームについて、中央値で12％と32％の株共有率があることを明らかにしました。興味深いことに、彼らはまた、同居してからの時間が、年齢や遺伝学よりも菌株共有に影響することを発見しました。夫婦が何十年も一緒に暮らすと、表現型が互いに似てくるという逸話がある。しかし、この観察には説得力のある証拠がなく、この現象をもっともらしく説明する理論もない（Tea-makorn and Kosinski, 2020）。表現型形質（病気や消化器系の形質を含む）におけるマイクロバイオームの交換の役割に関する我々の仮説が、この驚くべき観察の背景にあるのかもしれません。
マイクロバイオームの継承は、細菌の抱合と表現型の移転によって促進される
マイクロバイオーム継承のプロセスを徐々に促進するためには、微生物細胞の交換の程度が重要なだけでなく、細菌の結合のような分子遺伝学的メカニズムも役割を果たすことがあります。このプロセスは、プラスミドと呼ばれる染色体外循環DNAによって媒介されます。プラスミドは、ピルスと名付けられた分子構造を通じて、ドナー細胞からレシピエントに水平感染する（Koraimann and Wagner, 2014）。このようにして細菌が新たな病原性や抗生物質耐性遺伝子を獲得することが報告されており（Gal-Mor and Finlay, 2006）、医学的に重要な機構である。我々は、このプロセスが病原体の出現においても重要であることを提案する。マイクロバイオームの継承の過程で、新参者の病原性遺伝子が水平拡散され、新たな病原微生物にとってより快適な生化学的環境に変化していくのである。最近の実験研究では、病原性遺伝子や抗生物質耐性遺伝子だけでなく、ビタミンB12動員能力もバクテリアコンジュゲーションによって拡散することが示されている（Frye et al.） 前述のように、これは宿主の腸管系における寄生蠕虫の定着を直接的に促進する可能性がある（Mejia et al.、2020）。
マイクロバイオームのメンバーが、宿主生物のいわゆる核遺伝子とは無関係に重要な表現形質をコードしている例は他にもある。腸内細菌叢を完全に除去し、新しいものに置き換えたマウスを用いた実験では、肥満、大腸がん、糖尿病などの多様な病状が、細菌叢の移植によって、罹患したドナーからそれまで罹患していなかったレシピエントに伝えられることが示されている（Bäckhedら、2004、Vriezeら、2012、Huら、2013、Poutahidisら、2015）。さらに重要なことは、表現型の伝達実験は、同じ種のメンバー間だけでなく、異なる種に対しても機能するということです。肥満の人の糞便を痩せたマウスに移植すると、人間の表現型を伝達することができる（Fei and Zhao, 2013）。
前述のように、与えられた宿主のマイクロバイオームは、コロニー形成抵抗性という形で潜在的に有害な外来微生物の侵入を防ぐ保護的な役割を担っています（Pickard and Núñez, 2019）。人間の医療現場では、患者がワイドスペクトラム抗生物質で治療された後、マイクロバイオームが消失し、攻撃的で危険な腸内病原体クロストリジウム・ディフィシルに感染しやすくなっています。この症状の最も効果的な治療法は、健康なヒトのドナーからの糞便移植です（Juul et al.、2018）。他の実験では、耐性宿主動物に感染すると、そのマイクロバイオームを別の感受性マウスのマイクロバイオームと交換することを通じて、これらの動物も病原体に効果的に感染できることが示されています（Willing et al.、2011）。このことは、宿主種間の緩やかで相互的なマイクロバイオームの継承のプロセスが、新興感染症の出現を促進するかもしれないという我々の主要な仮説を裏付けるものである。
ある病原体に宿主が感染すると、その後に続く病原体への扉が開かれる可能性がある。
上記のメカニズムは、一定で緩やかなプロセスのように見えるが、そうではない。ある時間枠の中でスピルオーバーの可能性や頻度を高めることができる独立した影響因子は数多く存在するのです。その中でも特に重要なのは、インフルエンザのような季節性感染症や、最近のCOVID-19のようなパンデミックが発生した状況だと考えています。宿主の免疫能力がある病原体によって大きな負荷を受けると、この状況は別の病原体への扉を開くことになります（Devi et al.、2021）。病原体は、免疫力の低下や二次感染のリスク上昇を引き起こす傾向にある全身的な免疫変化を誘発することがあります。季節性インフルエンザの場合、二次的な細菌感染や肺炎や中耳炎などの疾患の併発が非常に多くなります（Morris et al.、2017）。悲しいことに、COVID-19の患者さんでは、侵襲性真菌感染症であるムコルミコーシスや敗血症が重症化する例が多くありました（Abumayyaleh et al., 2021、Aranjani et al.）
これらの例は例外ではなく、新興の病原体や非病原性微生物群の種間伝播の場合に容易に適用できる一般的なルールの指標だと考えています。この現象の背後にあるメカニズムは、現在進行中の感染症による免疫抑制である可能性が高く、これはマイクロバイオームの継承プロセスを促進するもう一つの独立した要因であり、したがってスピルオーバーへの道筋でもある。
これらの仮説はどのように検証すればよいのでしょうか？
私たちの仮説の主な限界は、間違いなく、直接的な実験的証拠を欠いていることです。新しいメタゲノム技術により、抗生物質耐性遺伝子の拡散を長距離（米国の異なる州に点在する複数の病院など）かつ幅広い細菌種のコミュニティで追跡できるようになりました（Salamzade et al.、2022）。我々は、同様の全ゲノム配列比較法を応用して、新しい宿主種へのジャンプを可能にする侵襲性を持つ病原性遺伝子を追うことができます。さらに、これらの病原性遺伝子を異なるウイルス、細菌、寄生虫に人工的に挿入し、水平遺伝子移動を模擬し、制御された実験室環境において新たな標的種への感染に成功することを試みることができる。この実験では、病原性遺伝子（宿主細胞や組織への侵入機能を持つ）が、水平遺伝子移動によって新しい微生物のゲノムに定着し、それを改変して新興感染症病原体となることができると仮定する。種Aには病原体Aがあり、病原体Aには病原体遺伝子v1が含まれている。種Bの無作為の微生物に人為的に遺伝子v1を挿入すると、この微生物は病原体Bとなり、v1を保有しているため、種Aにうまくジャンプして病気を引き起こす能力を持つようになる。
別の方法として、異なる宿主種間のマイクロバイオームの類似性が、宿主から別の宿主への病原体のジャンプを促進するという仮説を検証することもできます。このような実験では、2つの異なる種で同じ組成のマイクロバイオームが得られるようなマイクロバイオーム移植を実施する必要があります。選択した病原体のコロニー形成の程度を対照群と比較することで、この仮説を支持または否定することができます。
展望を述べる： 次のパンデミックを防ぐための仮説の意味合い
このように、家畜化、水平遺伝子移動、微生物継承のプロセスは、気候変動、生物多様性の喪失、グローバル化によって引き起こされ、加速される多くの波及事象の背後にある重要なメカニズムとして、今のところ無視されているのかもしれません。最近猛威を振るったCOVID-19のパンデミックは、新興感染症の章が医学者だけでは閉じられないことを痛切に教えている。今後、どのような微生物や寄生虫が私たちにとって危険な存在になり得るかを予測することは困難です。最近、新興感染症を「予見して軽減する」ためのツールとして、DAMA（Document, Assess, Monitor, Act）プロトコルが提案されています（Brooks et al., 2019; Hoberg et al., 2022）。潜在的な新興病原体の個々の種、その媒介者、リザーバーをモニタリングすることは間違いなく必要です（Földvári et al.、2022）。ここでは、危険な病原性遺伝子を追跡し、生物圏全体におけるその循環を追跡することも、ターゲットとなる有望な戦略であることを提案する（Salamzade et al.） さらに、ヒトとその家畜・畜産動物のマイクロバイオームプロファイルを監視・評価することは、現在のパンデミック時代の厳しい結果を予測・緩和するための、並行的ではあるが別の効果的な方法となりうる。ここで述べた我々の新しい仮説は、新たな方法で新興感染症の霧を見通すのに役立ち、新興人獣共通感染症病原体との継続的な軍拡競争において使用する効果的なプロアクティブな武器を提供してくれるでしょう。
データ提供について
本研究で発表された原著は、論文/補足資料に含まれています。さらなるお問い合わせは、対応する著者にお願いします。
著者による貢献
PAは主要なアイデアを提案し、原案も書いた。GFはメインアイデアの開発に協力し、論文の再作成と執筆に貢献し、大幅な校閲と修正を行った。すべての著者がこの論文に貢献し、提出されたバージョンを承認した。
資金提供
本研究は、ハンガリー国立研究開発革新局（RRF-2.3.1-21-2022-00006）、ハンガリー国立研究開発革新基金（K143622）、COST Action CA21170 "Prevention, anticipation and mitigation of tick-borne disease risk applying the DAMA protocol (PRAGMATICK)" から支援を受けました。
利益相反について
著者らは、本研究が潜在的な利益相反と解釈され得る商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。
出版社からのコメント
本記事で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張は、出版社によって保証または承認されるものではありません。
参考文献
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キーワード：新興感染症、病原体スピルオーバー、水平遺伝子移動、マイクロバイオーム継承、病原性遺伝子、疾病生態、予防、家畜化
引用します： Apari P and Földvári G (2023) Domestication and microbiome succession may drive pathogen spillover. Front. Microbiol. 14:1102337. doi: 10.3389/fmicb.2023.1102337
Received（受理）された： 18 November 2022; Accepted： 2023 年 3 月 02 日；
発行：2023年3月17日
編集者
デイビッド・W・ユーセリー（アーカンソー大学医療科学部、アメリカ合衆国
レビューした人
Ana Cláudia Coelho, ポルトガル、トラス・オス・モンテス＆アルト・ドウロ大学
ホセ・アルトゥール・チエス（ブラジル・リオグランデ・ド・スル連邦大学
Copyright © 2023 Apari and Földvári. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、学術的に認められた慣習に従って、他のフォーラムでの使用、配布、複製が許可されます。本規約を遵守しない使用、配布、複製は許可されません。
*Correspondence： Gábor Földvári, foldvarigabor@gmx.de
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