肺のマイクロバイオーム、免疫、慢性肺疾患の病態

哉百名

ジャーナル・オブ・イムノロジー（ボルチモア、マサチューセッツ州：1950年）
著者原稿
HHSパブリックアクセス
肺のマイクロバイオーム、免疫、慢性肺疾患の病態1
David N. O'Dwyer、Robert P. Dickson、Bethany B. Moore（デビッド・オドワイヤー、ロバート・ディクソン、ベサニー・ムーア



論文情報追加

要旨
微生物学的解析のための培養非依存的技術の開発により、様々な解剖学的部位における細菌マイクロバイオームのこれまで認識されていなかった複雑さが明らかになった。肺のマイクロバイオームは、下部消化管と比較して相対的に細菌バイオマスが少ないにもかかわらず、かなりの多様性を示している。肺のマイクロバイオームの構成は、そのコミュニティ内での排泄、移住、相対的な成長によって決定されます。慢性肺疾患は、これらの要因を変化させます。慢性肺疾患の多くは、疾患の進行を促進する増悪を示すが、その実態は十分に解明されていない。微生物叢の異常が宿主の防御と免疫に影響を及ぼし、ひいては疾患の悪化に寄与する可能性があることを裏付ける証拠が増えてきています。したがって、慢性肺疾患の病因を理解する鍵は、安定期および増悪期の宿主、病原体、常在細菌叢の間の複雑な相互作用を解読することにあるのかもしれない。この総説では、このような迷宮のような関係に対する新しい洞察を述べる。

マイクロバイオームが免疫を形成する
マイクロバイオームは、「私たちの体内空間を共有する、常在菌、共生生物、病原性生物の生態学的コミュニティ」と定義されている(1)。ヒトにおける宿主とマイクロバイオームの相互作用に関する研究のほとんどは、細菌、生物学的因子、宿主にほぼ特化して行われてきた。肺、皮膚、腸などの環境に生息する微生物叢の複雑なコミュニティは、現在、臓器、組織、免疫の恒常性を維持する役割を担っていることが評価されている。その顕著な例として、無菌マウスでは二次リンパ球の構造が欠損しており、その結果、リンパ球が減少していることが早くから指摘されている(2)。さらに、常在細菌は、全身的および部位特異的な自律的免疫効果を発揮することができる。例えば、表皮ブドウ球菌が皮膚に定着すると、CD4細胞のIFN-γ産生が促進され、寄生虫リーシュマニアの感染から身を守ることができる。一方、腸にS. epidermidisを定着させると、その効果はない(3)。その他の状況として、腸内細菌叢の変化が遠位部位の免疫反応に影響を与えることはよく知られている。抗生物質投与は、真菌のコロニー形成の増加を伴って腸内細菌叢を破壊し、カビ胞子Aspergillus fumigatusの経鼻チャレンジに対するアレルギー反応を大きく誇張することがある。抗生物質投与により、マウスは好酸球、マスト細胞、IL-5、IL-13、IFN-γ、IgE、粘液分泌細胞のレベルを増加させた(4)。さらに最近では、プロバイオティクスの使用による腸内細菌叢の調節が、結腸やリンパ節でIgAを発現するB細胞の頻度を増加させ、おそらくリンパ節のT濾胞ヘルパー（Tfh）細胞やIL-23発現樹状細胞の増加によって、二次的に粘膜部位での宿主防御やワクチンへの反応を改善することが示されている(5) 。逆に、抗生物質の投与はTfh細胞の発達を制限することがある(6)。肺における自然免疫応答の病原体認識受容体（PRR）の反応については、よく知られている。自然免疫応答の構成要素に欠陥があると、圧倒的な感染と死亡率が生じやすく、場合によっては病原体による傷害を軽減することが分かっている(7-9)。肺における常在細菌叢とこのフラグシップ自然免疫応答およびその後の適応免疫応答との関係は、あまり理解されていない。このような背景から、いくつかの重要な肺疾患の病因を制御する上での微生物叢（腸と肺の両方）と宿主の相互作用の潜在的役割について、既知のことを探ることにした。

肺のマイクロバイオームの起源と肺の不妊症の否定
肺は、出生時から吸入または不顕性微量吸引により、常に微生物叢にさらされる臓器である。歴史的に見ると、医学書は肺の環境が無菌であることを暗示し、このドグマは現代医学でも根強く残っている。この10年間で、肺と微生物叢がどのように相互作用し、存在するかについての我々の理解に一種の革命が起こった。この革命は、肺は無菌状態ではなく（10）、実際には相互作用する多様な微生物叢を豊富に保有しているという新たな知見に起因している。上述のように、腸内細菌叢は宿主の粘膜防御を調節する（11、12）。しかし、免疫と恒常性を制御する肺内細菌叢の潜在的役割に関する情報は乏しい。

何世紀もの間、肺は無菌であると主張してきたドグマに反して、肺は無菌ではない。1900年代を通じて、この推論は、臨床的に重要な病原体の同定のみを目的とした呼吸器培養ベースのプロトコルや、肺から培養した上気道微生物が汚染を意味するという偽りの結論によって、再強化された(10)。肺は、毎日7000リットルもの多様な微生物に汚染された空気にさらされる暖かい環境である(13)。南極の極地の氷床や日本の高温の硫黄泉のような過酷な環境でも微生物は適応して存在するが、人間の肺は無菌状態で存在するという信念が、何十年にもわたって医学文献で「培養」されてきた（14, 15）。微生物が豊富に存在する上気道や中咽頭は、肺と直接連絡しており（16）、中咽頭内容物の不顕性誤嚥は、ヒトに普遍的に起こる（17, 18）。このように、肺は、宿主の粘膜防御と粘膜繊毛運動によるクリアランスを通じて、一定レベルの微生物の侵入と排除にさらされているのである。配列に基づく細菌同定技術を採用した最新の研究は、健康なヒトの肺に一貫して検出される多様な細菌シグナルの存在を裏付けている（19-22）。したがって、肺の無菌化という概念は否定された。

この新しい理解は、培養に依存しない細菌同定技術の発見によってもたらされたものである。最もよく使われているのは、細菌ゲノムの中で高度に保存された遺伝子座である16s rRNA遺伝子のアンプリコンのハイスループット塩基配列決定である。その後、配列は、一般に入手可能な事前知識の分類学データベースに従って分類され、総量および相対的な存在量と多様性の測定が可能になります。培養に依存しない手法の最初の応用は、健康な対照者と喘息患者のコホートで行われた。Hiltyらは、健康な気道には上気道と類似しているが異なる細菌が存在し、喘息患者の気道にはProteobacteria門が濃縮されていると報告している(20)。

マイクロバイオームシーケンスのために肺をサンプリングすることは、バイオマスが比較的少ないことを考えると技術的に困難である。さらに、気管支鏡検査で下気道をサンプリングするには、口腔または鼻腔からの器具の通過が必要です。この経路では、サンプルの咽頭汚染のリスクが理論的に許容されます。重要なことは、口と鼻の微生物叢は著しく異なっており、研究では、スコープの挿入部位に基づく報告微生物叢への検出可能な影響は確認されていない（22、23）。さらに、気管支鏡挿入部位からの咽頭キャリーオーバーが報告された微生物叢に大きな影響を与える場合、サンプルの連続希釈により、細菌群およびシグナルが希釈されるはずです。いくつかの研究により、これは事実ではないことが立証されている（19、24）。したがって、気管支鏡検査で得られた咽頭由来の汚染は最小限であることを裏付ける証拠である。

微生物叢の研究における方法論と限界
マイクロバイオームの正確かつ適切な研究には、いくつかの原則を考慮する必要がある。代表的なサンプルは遠位気道から採取しなければならず、上述したように、他のニッチ微生物叢からの汚染の可能性に対処しなければならない。さらに、サンプルの処理中に汚染が起こる可能性がある。低バイオマス研究においては、試薬の汚染の影響を評価するために「鋳型なし」対照を使用することが不可欠である。核酸の抽出には生物種の溶解が必要であり、細胞破壊に強い生物種と弱い生物種がある。この相違は、ある種が他の種より過剰に存在することにつながる可能性があります。さらに、取得したデータの精度や信頼性を変える可能性のあるステップとしては、適切なPCRプライマーの作成、データの正規化、参照データベースの選択、多様性の測定方法の違いなどがある(25)。16s rRNA シークエンシングの使用は、依然としてサンプル処理における重要なステップであるが、16s rRNA シークエンシングでは、免疫原性や病原性が異なる種を区別できない場合がある（26）。マイクロバイオームは、年齢、食事、民族など、その構成を変化させることが知られている多くの要因の影響を受け、ヒトにおける研究デザインでは、これらの潜在的な影響を慎重に管理する必要があります（27-29）。しかし、それと並行して、研究者たちはマイクロバイオーム研究において起こりうるあらゆるエラーを抑制するための斬新で独創的な方法を開発している。例えば、16s rRNAの配列決定とプライマー選択の代替プロセスとして、サンプルからのすべてのDNAの配列決定（ショットガン配列決定）によりメタゲノム・データが作成されており、これはさらに有益である可能性があります（30）。培養ベースの技術は、培養に依存しない技術を補完するものとして、生存率の決定、種分化、微生物表現型の決定において、依然として高い関連性を保っています。

健康な肺におけるマイクロバイオームの発達と構成
ヒトの微生物叢はいくつかの臓器に生息し、主に6つのフィラによってコロニー形成されています。ファーミキューテス、バクテロイデテス、プロテオバクテリア、アクチノバクテリア、フソバクテリア、シアノバクテリアである(31-34)。マウスを用いた研究では、生後2週間で肺の細菌量が増加し、肺に生息する細菌の系統が、ガンマプロテオバクテリアとファーミキューテスからバクテリオデテスにシフトすることが示されている（35）。このような微生物叢の発達的変化は、PD-L1依存性のT制御細胞集団の蓄積と関連しており、アレルゲン負荷に対する耐性を促進する可能性があることがわかった（35）。これらのデータは、肺微生物叢の獲得が、吸入抗原に対する傷害反応から肺を保護するために必要な、生後早期の重要な出来事であることを示唆している。ヒトでは、主に腸内細菌叢に焦点を当てた研究が行われ、新生児は母親に似た微生物叢を、出産方法に特異的な方法で速やかに獲得することが示されている。Dominguez-Belloらは、経膣分娩で生まれた乳児は、Lactobacillus、Prevotella、Sneathia種に支配された母親の膣内細菌叢に類似した細菌群集を獲得すると報告している。帝王切開で生まれた乳児は、皮膚優位のStaphylococcus、Corynebacterium、およびPropionibacteriumの種を獲得した(36)。これらの群集は、母親が多様な群集を形成しているのとは対照的に、乳児の複数の身体的生息環境にわたって未分化であった。小児期の進行に伴って下気道微生物叢に生じる可能性のある動的な変化については、これまでのところ研究されていない。しかし、上気道や腸内細菌叢の研究から、これらの細菌群集は動的である可能性が高い（37, 38）。ヒトの肺には、比較的少ない細菌バイオマスが存在する。気管支肺胞洗浄液からの細菌負荷は、4.5 から 8.25 log copies per/ml の範囲と報告されている (39, 40)。肺組織サンプルのさらなる分析では、ヒトの細胞 1,000 個あたり約 10 ～ 100 個の細菌細胞が確認されている（41）。健康な肺は、培養に頼らない手法で研究されており、その主要な門はバクテロイデーテスとファーミキューテスである (21, 24)。呼吸器系のマイクロバイオータには個人差があるが、被験者内の変動は被験者間の変動よりかなり小さい(39)。

健康および疾患における肺微生物叢の動的変化
肺は、マイクロバイオームの発達を支えるための栄養資源が、腸管に比べて比較的少ない。さらに、生理学的条件は、健康な肺でさえも地域的に変化します。細菌の増殖に影響を与える条件には、酸素濃度、血流、局所pH、温度、エフェクター炎症細胞の性質、上皮細胞の構造などがある（42, 43）。このような肺マイクロバイオームの変動する生物地理学と相まって、下気道への微生物の流入と排出に影響を与える要因がある。これらの要因を総合すると、肺の微生物生態系の動的な変化が決定される。

肺疾患は、移民/排除への影響と肺の微生物生態系の局所的な条件を通じて、集団力学を変化させます（表1）。肺気腫では上葉優位の終末気管支の破壊、特発性肺線維症（IPF）では下葉優位のハニカムによる肺実質の歪みなど、多くの形態の慢性肺疾患は、肺の不均質な建築的歪みをもたらす（44）。嚢胞性線維症（CF）では、粘液の粘度とpHの変化が起こります（45）。その結果、酸素濃度、換気、灌流、炎症細胞、その他の局所的な要因が変化し、集団力学に圧力をかけている。上気道から下気道への微生物群の移動は、主に健康時と疾患時の両方で発生する不顕性吸引によって促進され、局所防御が鈍化または圧倒されたときに明白な臨床感染が発生する(17, 18)。慢性肺疾患は一般的に胃食道逆流と関連しており、その結果、微量誤嚥が増加することがある(46, 47)。排泄は、咳と粘膜繊毛運動によって達成される。宿主の炎症細胞は病原体の除去に関与しており、エフェクター細胞の種類と数はマイクロバイオームのある特徴と関連している。気管支肺胞洗浄液（BAL）中に検出される炎症細胞と微生物相の比較において、Segalらは、リンパ球および好中球の炎症レベルが高いほど、PrevotellaおよびVeillonella（一般的な嫌気性口腔常在菌）のコミュニティ存在量が増加することを示した(24)。したがって、肺マイクロバイオームは、肺マイクロバイオータが局所的な炎症反応を調節する能力と、慢性肺疾患が肺マイクロバイオームに与える影響の両方を通じて、慢性肺疾患の病因において果たすべき潜在的な役割を担っている。

表1
表1
急性および慢性疾患時の肺微生物叢に影響を与える要因
慢性肺疾患には、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、CF、IPFが含まれます。興味深いことに、これらの疾患はすべて、急性増悪の期間によって中断される自然史を特徴としている。増悪とは、肺の症状が急激に悪化し、肺の機能が低下することです。このような増悪は、重大な死亡率および罹患率の原因となる。増悪の開始は、疾患の進行が加速される前兆であり、多くの患者は、以前の機能的・生理学的ベースラインに戻ることができない（48）。これらの事象の研究は、慢性肺疾患の病因に関する我々の現在の理解を再活性化する重要なデータを明らかにする可能性があり、これらの増悪は微生物叢の異常によって伴うか誘発されると思われる。

COPD
COPDの増悪と気道の急性細菌感染との関係については、依然として議論のあるところである。COPD増悪時に喀痰から培養される潜在的病原体は、臨床的に安定している時期には培養される頻度が低い（49）。Sethiらは、急性増悪時に採取した喀痰中のHaemophilus influenzaの培養密度が臨床安定期と同程度であり、Moraxella catarrhalisとStreptococcus pneumoniaeの密度が低いことを確認している(50)。COPD増悪時の抗生剤治療もまた明確ではない。最近の研究では、入院患者の重症例では治療失敗率を減少させる明確な役割が報告されているが、軽症から中等症ではその役割は不明である(51)。培養によらない手法により、さまざまな種類のサンプリングから増悪における多様で豊富な肺微生物叢が同定されており（41、52-54）、増悪は呼吸器微生物叢および気道炎症の変化と決定的に関連している。Millaresらは、増悪期のCOPD患者の喀痰を臨床的に安定した時期のサンプリングと対にして解析し、増悪に関連する細菌、すなわちHaemophilus、Pseudomonas、Moraxellaの相対量が増加することを見出した(52)。Huangらは、COPD増悪時に、非典型的なCOPD病原体を含むProteobacteria門に群集内容が変化することを報告した(53)。さらに、ウイルス曝露の影響がCOPD増悪の引き金となる可能性があるが（55）、ウイルス感染とマイクロバイオーム構成および宿主防御の関係は十分に理解されていない。ライノウイルスに実験的に感染した患者はCOPD増悪の臨床的特徴を呈し、増悪した患者の36〜56％に対し、臨床的ベースラインの患者の6〜19％の呼吸器サンプルから原因ウイルスが分離されている（56〜59）。興味深いことに、MolyneauxらはCOPD患者のベースライン時と増悪時の喀痰を比較し、ウイルス曝露後の喀痰はProteobacteria門への移行を示し、COPD増悪時に認められるPseudomonas属の増加の説明となり得ることを指摘している(60)。COPD患者の組織のシークエンスに基づく研究では、Lactobacillus属の増加に起因して、重症（GOLDステージ4）においてFirmicutesのコミュニティが増加することが示されている（41）。ヒトマクロファージによるLactobacillus属の貪食は、タバコの煙に関連した炎症の影響を軽減し、これらの種が喫煙に関連した肺疾患の有益な修飾因子であることを潜在的に示唆している(61)。RSV感染の動物モデルは、肺粘膜内の抗ウイルス反応が、感染前のラクトバチルス・ラムノサス種の投与によって調節され得ることを実証している（62）。このように、マイクロバイオームの変化は、呼吸器系ウイルス感染から肺を守ろうとする適応を表しているのかもしれない。しかし、上記のように、いったん病原性感染が起こると、これらの有益な変化は失われる可能性があると推測される。

喘息
喘息における気道微生物叢の研究では、対照群と比較してその組成が変化していることが立証されている。Hiltyらは、喘息患者では対照群と比較して、気管支樹にプロテオバクテリア（特にヘモフィルス）がより多く存在することを明らかにした。また、著者らは、喘息患者の気道において、バクテロイデット類、特にプレボテラ種が減少していることも指摘している(20)。喘息の重症度に関する研究でも、プロテオバクテリアが優勢で、喘息患者の気道マイクロバイオームが非喘息患者よりも多様であるという観察から、同様の変化が確認されている(63)。Huangらは、気管支の過敏性と群集の多様性および構成との間に関連があり、プロテオバクテリアの存在量が増加することを二次的に報告している（64）。気管支の過敏性は、増悪時に強調され、将来の増悪の正確な予測因子である（65）。マイクロバイオームの変化は、軽症と重症の両方で類似しているように見え、疾患の特徴に特異的に関連している。喘息増悪における気道マイクロバイオームを解析した研究はない。しかし、喘息増悪の推定80%はウイルス感染と関連している（66、67）。宿主マイクロバイオームの相互作用は、喘息の発症に極めて重要である可能性があります。Egeらは、幅広い微生物への曝露（すなわち伝統的な農業）を行っている子供たちが、小児期に喘息やアトピーから保護されていることを実証している（68）。さらに、食物繊維の多い食事と喘息のリスク低減との関連性を報告した(69)。提案されたメカニズムは、部分的には、免疫反応の変化に関連していた。低繊維食を与えたマウスは短鎖脂肪酸（SCFA）レベルが低下し、アレルギー性炎症が増加したのに対し、高繊維食を与えたマウスはSCFAレベルが上昇し、アレルギー性炎症から保護された。マウスのSCFAプロピオン酸処理により、貪食特性が向上したマクロファージと樹状細胞が生成されたが、アレルギー炎症の重要な要素であるTヘルパー2型反応を開始する能力は低下した(69)。さらに、オバルブミン誘発喘息のマウスモデルにおいて、常在細菌がTh17依存性の好中球の炎症を促進する可能性が示唆されている(70)。同様に、アレルギー性気道炎症の実験モデルは、幼少期に抗生物質を投与することで悪化する。これは、微生物の負荷と多様性の減少と相関している(71)。

IPF
IPFは、原因不明の肺実質の慢性的な致命的なリモデリング疾患である(72)。IPFの自然史は、疾患関連の罹患率と死亡率に大きく寄与する増悪によって特徴づけられている。最近の研究では、IPFの病因にウイルスおよび細菌感染が関与している可能性が指摘されています（73-77）。喘息やCOPDとは異なり、IPFの急性増悪の現在の定義では、活動性の感染性病原体は除外されています(78)。IPFにおける疾患の進行は、StreptococcusおよびStaphylococcus分類群の相対的な増加によるマイクロバイオームの変化により特徴付けられる(79)。肺炎球菌が産生する毒素であるニューモリシンが、肺胞上皮の傷害を介して動物モデルで線維化を進行させることが最近明らかになったことから、これは特に関連性がある（73）。Molyneauxらによる更なる研究では、培養に頼らない手法で、IPF患者のBAL液中の細菌量が対照群と比べて増加したことが報告されている。これらの細菌群集は、Haemophilus、Streptococcus、Neisseria、Veillonellaに富んでいた(76)。これらの患者における細菌負荷が大きければ大きいほど、IPFの疾患進行との独立した関連性が高くなる。トリメトプリム・スルファメトキサゾールの最近の試験では、Medical Research Councilの呼吸困難スコア、QOL、さらに全死亡率（HR 0.21; 95% CI 0.06 - 0.78: p=0.02）を改善する効果があることが実証されている(80)。このことは、疾病の進行における細菌負荷の役割をさらに裏付けるものである。宿主防御および自然免疫の側面もまた、IPFの疾患進行において推定される役割を担っている(81-86)。我々は以前、Toll-like receptor（TLR）3のシグナル伝達の欠陥がIPFの疾患進行を促進することを示唆した（81）。TLR3 の L412F 多型（rs3775291）は、IPF 患者の初代肺線維芽細胞で機能欠損を引き起こします。この欠陥は、異常な炎症と、合成二重鎖RNA［そして、これは直接調べられなかったが、おそらく病原体関連分子パターン（PAMPs）］によるTLR3活性化に対するインターフェロン応答の鈍化をもたらす。IPF患者の2つの独立したコホートでの遺伝子型研究により、この多型と死亡率および機能低下の増加との関連性が確認された。しかし，肺微生物群，宿主防御，急性感染症，IPFの疾患進行の間の相互作用は，依然として不明である．最終的には、慢性肺疾患がマイクロバイオームの変化を促進するのか、それともマイクロバイオームの変化が慢性肺疾患を修飾するのかという疑問に対する答えはまだ出ていない。

CF
CF の肺における症状には、気管支拡張症と閉塞性肺疾患の進行が含まれます。疾患進行の中心は、CF気管支拡張症の増悪であり、これは、重大な死亡率、罹患率、疾患進行の加速の原因となっています(87)。疾患の増悪は、増悪時や臨床的安定時に喀痰から培養される特定の病原体による感染に起因している。これらの病原体には、一般的に黄色ブドウ球菌と緑膿菌が含まれる(88)。これらの病原体に対する抗生物質の使用を支持するエビデンスは、まばらである。CF の増悪時に抗生物質を投与しても、痰の細菌密度は変化しない(89)。臨床試験では、抗生物質治療中の臨床反応と、投与した抗生物質に対する培養細菌のin vitro感受性との関連は報告されていない(90, 91)。実際、培養によらない分析により、CF肺疾患の細菌性病原体に関する我々の長年の理解が見直されるきっかけとなった。研究により、CFの増悪は、細菌密度の増加や多様性の減衰とは無関係であることが一貫して報告されている(92-94)。しかし、年齢や疾患の重症度の上昇に伴う多様性の喪失を支持する証拠があり、これは抗生物質の累積暴露と強く関連していた(95, 96)。新しい病原体の出現は、CFにおけるマイクロバイオームと肺疾患の相互作用に関する我々の理解に影響を与える可能性がある。非結核性抗酸菌（NTM）、特にアブセッサスは、CFにおける死亡率および罹患率の増加と関連している（97-99）。膿瘍の管理に関するガイドラインが発表されており、これらの症例では、広域スペクトル抗生物質による長期治療が必要である(100)。この治療による肺のマイクロバイオームへの影響は、まだ不明である。このことは、CFにおける膿瘍性感染症の治療効果が限定的であることを考えると、特に重要な意味を持つ（100）。したがって、マイクロバイオームと抗生物質への曝露、増悪、最終的な疾患進行との関係は、CFにおいてさらに慎重に研究する必要がある。

慢性肺疾患増悪のための腸-肺軸と宿主防御の調節に関する証拠と意味合い
健康時および疾患時に微生物叢がどのように自然免疫 を制御しているかは、現在活発に研究されている分野 であり、肺微生物叢が肺免疫や気管支関連リンパ組織の 発達を特異的に制御しているかについては、ほと んど分かっていない。腸内常在菌の微生物叢が自然免疫系の重要な調節因子であるという事実に対する評価が高まっている（101, 102）。腸内細菌のバイオマスは、肺で見られる相対的な量よりはるかに多い (103)。健康な成人では、腸内細菌叢は主に3つの系統で構成されている。Bacteroides、Prevotella、Ruminococcusである(104)。腸内細菌叢の発達が肺の適切な免疫反応の調節に重要である、生後の重要な初期段階を支持する証拠がある。CFと喘息は、疾患の経過と感受性が腸内細菌叢の組成のシフトに影響される慢性肺疾患の例である（105, 106）。さらに、正常な腸内細菌叢が存在しない場合、宿主はListeria monocytogenes (107), Klebsiella pneumoniae (108) およびウイルス (109) を含む肺感染症にかかりやすくなる。このことは、慢性肺疾患の増悪は、宿主の腸内細菌叢の変化による二次的な自然免疫および適応免疫機能の障害から生じるという興味深い可能性を提起している。上述のように、進行性IPFの患者は肺のレンサ球菌やブドウ球菌の負担が増加している証拠を示し、以前の研究では、微生物叢を除去したマウスの好中球の肺炎球菌や黄色ブドウ球菌を殺す能力が低下していることが示されている(110)。現在のところ、肺におけるこれらの種の蓄積とIPFの疾患進行中の腸内細菌群集の喪失が相関しているかどうかは不明であるが、これは今後の研究にとって興味深い分野である（図1）。このような概念を裏付けるものとして、腸内細菌のNLR受容体の活性化により、肺内の自然免疫細胞である肺胞マクロファージ内での活性酸素種の産生が促進されることを示した最近の研究がある（101）。これは、腸内細菌の恒常性の喪失に関連した条件（例えば、抗生物質の使用）が、肺免疫に障害を与える機会の窓となり得ることを示唆している。COPDでは、ウイルス感染によって増悪することがあり（60、111）、その結果生じる病態は、気道微生物叢の変化と不均衡な炎症を引き起こすディスバイオージスの結果である可能性がある。腸内常在菌のシグナル伝達の喪失がこの疾患における肺の自然免疫を損なう可能性がある一方で、タバコの煙は、繊毛機能、粘液、自然免疫細胞の貪食の変化を介して、また細菌の病原性の直接的な増強（例えば、バイオフィルムの形成促進）を介して直接・間接的に肺の自然免疫の低下に寄与する［（112）において総説あり］。これらの変化は、COPDを悪化させる呼吸器病原体の能力に影響を与える可能性がある。

図1
図1
腸-肺軸による疾患増悪の制御の提案
ウイルスが肺疾患の増悪を促進する傾向があることを考えると、呼吸器ウイルス感染が腸内細菌叢に影響を及ぼす可能性に注目することは興味深い。Wangらは、インフルエンザ感染が腸内細菌叢の変化を引き起こし、乳酸菌や乳酸球菌の減少、腸内細菌の増殖をもたらす可能性があることを報告している。前述のように、これは喫煙関連疾患にとって有益な微生物叢の喪失につながる可能性がある。著者らは、腸内細菌叢のこれらのシフトが、溶解性インフルエンザ腸管感染による二次的なものではないことを証明した。この傷害はTh17細胞によって媒介され、IL-17の中和によって傷害は減弱された(113)。さらに、抗生物質を介した腸内細菌叢の枯渇は、腸管傷害を減弱させることになった。興味深いことに、この研究では、感染後に肺で発生したエフェクターT細胞が小腸に移動し、IFN-γを供給して腸内細菌叢を変化させることの重要性も強調されている。最終的には、腸内細菌叢の変化が上皮由来のIL-15を刺激し、Th17反応を促進させた。腸で生じたIL-17応答が、さらに肺疾患に影響を及ぼす可能性がある（114）。IL-17はある種の病原体の排除に関与しており(115)、喘息、サルコイドーシス、閉塞性気管支炎、CF、骨髄移植関連肺炎などいくつかの肺疾患の発症に関与している(116-120)。

IL-17はまた、COPDの肺微生物叢の中で起こるダイナミックな変化において中心的な役割を果たすかもしれない。Yadavaらは、肺気腫動物モデルにおける肺微生物叢への実験的変化の影響について報告している。特定の病原体を持たないアクセンティックマウスに、リポ多糖（LPS）/エラスターゼを4週間投与した。LPS/エラスターゼ投与モデルでは、微生物相の多様性と存在量が減少し、Pseudomonas、Lactobacillusが増加し、Prevotellaが減少した。細菌負荷の消失はIL-17産生の抑制と関連していた。アクセニックマウスに微生物叢強化液を鼻腔内投与したところ、IL-17産生が促進された。微生物叢を保有するマウスでIL-17を中和すると、炎症が抑制され、疾患負担が軽減された(121)。いくつかの研究で、IL-17は肝線維症に関与しており、肺線維症のある実験モデルはIL-17A依存性である(120, 122, 123)。さらに、腸管線維症の発症を検討した研究では、微生物叢の変化やTh17反応との関連が報告されている（124）。腸は、腸管上皮細胞への分割型糸状菌（SFB）の結合を通じたTh17細胞の供給源として知られている（125）。このケースは、肺でも同様かもしれない。Gauguetらは、腸管SFBがIL-17の誘導を通じて肺の自然免疫を促進し、動物モデルで黄色ブドウ球菌肺炎に対する抵抗力を与えることを実証している（126）。これは、肺の自然免疫反応を調節する上で極めて重要であると考えられる、腸-肺のマイクロバイオーム軸を支持するさらなる証拠を構成している。しかしながら、慢性肺疾患の悪化を促進する腸-肺軸の直接的な証拠は、これまでの実験データに限られており、さらなる研究が必要である。

結論
結論として、肺および/または腸内細菌叢の変化が慢性肺疾患の特徴であり、内因性細菌叢の変化または新たな感染に対する感受性によって引き起こされる増悪を可能にするかもしれないことを示唆する証拠が増えています（図1）。微生物異常による肺の自然免疫の障害は、慢性肺疾患を悪化させる感染症に対する宿主の感受性を促進する可能性があると推測される。さらに、微生物叢の変化を介したサイトカインプロファイルのシフトは、上皮傷害や線維化を促進する可能性もある。全体として、腸と肺の粘膜とその中の微生物群との間には、重要なクロストークが存在するように思われる。このクロストークがどのような手段で達成されるかは、まだ不明である。考えられる手段は、血液やリンパ管を介した腸内細菌叢（潜在的な病原体を含む）の移動、循環または肺に存在するエフェクター免疫および炎症細胞の調節、または全身的なサイトカインプロファイルの変化などである。これらの結果は、肺だけでなく、疾患安定期と増悪期の腸内細菌叢の特徴を明らかにする、将来の慎重なヒト試験の必要性を強調している。さらに、マウスモデルを用いることで、増悪を促進するPRRやサイトカインシグナル伝達経路を調べることができるかもしれない。

脚注
1この研究は、NIH Grant HL115618 (to B.B.M), NIH Grant AI117229 (to B.B.M), NIH Grant HL130641 (to R.P.D) and UL1TR000433 (to R.P.D) によって一部支援されています。

論文情報
J Immunol. Author manuscript; available in PMC 2017 Jun 15.
最終編集版として公開。
J Immunol. 2016 Jun 15; 196(12): 4839-4847.
ドイ: 10.4049/jimmunol.1600279
pmcid: pmc4894335
NIHMSID: NIHMS774410
PMID: 27260767
を用いた、より効果的な治療法の開発を目指しています。
David N. O'Dwyer、* Robert P. Dickson、* Bethany B. Moore *Department of Internal Medicine, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI, USA
†Department of Microbiology and Immunology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI, USA
対応する著者 Bethany B. Moore, 4053 BSRB, 109 Zina Pitcher Place, Ann Arbor, MI 48109-2200, ude.hcimu@eroomb, Office phone: 734-647-8378, 事務局ファックス：734-615-2331
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