IgG4関連疾患：血液内科医が知っておくべきこと総説

2023年10月23日 09:46

ヘマトロジカ非営利団体Ferrata-Storti財団のオープンアクセスジャーナル
非営利団体フェラータ・ストルティ財団のオープンアクセスジャーナル
第104巻第3号（2019年）： 2019年3月
IgG4関連疾患：血液内科医が知っておくべきこと
総説
https://t.co/9l2ErAGcJZ

IgG4関連疾患：血液内科医が知っておくべきこと
ルーク・Y・C・チェン
アンドレ・マットマン
マイケル・A・シドマン
モリー・N・カラザーズ
第104巻第3号（2019年）： 2019年3月号 https://doi.org/10.3324/haematol.2018.205526
記事
図表とデータ
情報と測定基準
要旨
IgG4関連疾患は、ほぼすべての臓器系に罹患しうる線維性炎症性疾患である。一般的な症状には、大唾液腺および涙腺腫大、眼窩疾患、自己免疫性膵炎、後腹膜線維症および尿細管間質性腎炎が含まれる。この総説では、リンパ節腫脹、好酸球増多、多クローン性高ガンマグロブリン血症などのIgG4関連疾患の血液学的症状に焦点を当てる。この疾患は、多中心性キャッスルマン病、リンパ腫、形質細胞新生物、好酸球増多症候群などの疾患に類似した臨床的問題を呈することがあるため、疑うことを知らない血液専門医によって容易に見逃されることがある。IgG4関連疾患が疑われる場合、血清蛋白電気泳動とIgGサブクラスが最初の検査として有用であるが、診断を確定し、模倣疾患を除外するためには、確実な組織学的診断が不可欠である。中心的な病理組織学的特徴は、IgG4陽性形質細胞（IgG4/IgG比40％以上）に富む高密度で多クローン性のリンパ形質細胞浸潤、星状線維化、および閉塞性静脈炎である。血液学者にとって重要なことは、後者の2つの特徴が骨髄とリンパ節を除くすべての組織で見られることであり、この2つの部位は組織学的確認には最適ではない。多くの患者は緩徐な経過をたどり、治療にもよく反応するが、かなりの割合で、大動脈周囲炎、重篤な後腹膜線維症、腹膜炎のような病的あるいは致死的な合併症を起こすことがある。副腎皮質ステロイドは有効であるが、約40％の患者に新たな糖尿病または糖尿病の悪化を引き起こす。リツキシマブの初期奏効率は高いが、持続的寛解はまれである。難治性の重症例では、より強力なリンパ腫化学療法レジメンが必要となることがあり、形質芽細胞、IgE、その他の疾患バイオマーカーに対する標的療法は、さらなる研究が必要である。
症例
80歳の韓国人男性が、慢性リンパ節腫脹、好酸球増多、多クローン性高ガンマグロブリン血症の評価のために紹介された。1970年代から腹痛があり、当初クローン病と考えられたが、その後特発性総胆管狭窄を合併した。1990年代に、CTで腎臓の腫瘤が見つかり、リンパ腫と疑われたが、腫瘤を切除した結果、組織学的には多巣性線維硬化症であった。紹介時の身体所見では、左顎下腺が低く、硬く、わずかに腫大しており、涙腺の腫脹はなく、鼠径部に2cm以下の軟性リンパ節が両側に多発していた。白血球数8.3×109/L、好酸球数2.0×109/L（正常値＜0.7×109/L）、クレアチニン濃度140μmol/L、総蛋白87g/L（正常値＜82g/L）、血清蛋白電気泳動におけるγグロブリンのポリクローナル増加20.5g/L（正常値＜14g/L）、総IgG28.9g/L（正常値＜18.5g/dL）であった。

はじめに
免疫グロブリンG4関連疾患（IgG4-RD）は慢性の免疫介在性疾患であり、ほぼすべての解剖学的部位に腫瘍性病変、線維化、多クローン性IgG4陽性（IgG4）形質細胞に富む浸潤を呈する。多くの施設では、全身療法はリウマチ専門医が指導しているが、ほぼすべての内科、外科、病理学の専門医が、この疾患とその多彩な症状について知っておく必要がある。IgG4-RDは、リンパ節腫脹、好酸球増多、および多クローン性高ガンマグロブリン血症として現れる造血器官およびリンパ系器官への浸潤が一般的であり、多中心性キャッスルマン病、リンパ腫、形質細胞新生物、および好酸球増多症候群（HES）のような他の血液学的疾患をしばしば模倣する。この総説では、臨床血液学的診療に最も関連する側面に焦点を当てて、IgG4-RDの概要を述べる。

2000年代初頭、硬化性（自己免疫性）膵炎と膵癌を鑑別する非侵襲的なバイオマーカーを探していた日本の研究者らは、硬化性膵炎患者の血清蛋白電気泳動においてβ-γ領域に高速で移動するバンドが存在することに気づいた。その後、自己免疫性膵炎患者の組織検体や肝臓、胆嚢などの周辺組織において、リンパ球形質細胞浸潤の中に豊富なポリクローン性IgG4形質細胞が認められた2。IgG4-RDが組織学的に特徴的な疾患であると認識されるようになると、多巣性線維硬化症（縦隔線維症および後腹膜線維症）、Kuttner腫瘍（慢性硬化性唾液腺炎）、Reidel甲状腺炎（甲状腺の木質性浸潤）など、歴史的に「特発性」とされてきた多くの疾患がIgG4-RDの一部であることが判明した3。発見当初は、「IgG4関連硬化性疾患」、「IgG4関連全身性疾患」、「IgG4関連多臓器リンパ増殖症候群」、「全身性IgG4関連形質細胞症候群」など、数多くの病名が提唱された。IgG4関連疾患」という名称は、IgG4自体の病原性よりも、臓器におけるIgG4形質細胞の浸潤の普遍性や血清IgG4の上昇頻度を反映したものである4。多彩な病像は、多臓器病変だけでなく、異なる臓器がメタクロナス的に病変することもある。一般的な症状は、大唾液腺（耳下腺および顎下腺）および涙腺腫大（Mickulicz病）、リンパ節腫脹、眼窩偽腫瘍、膵炎、硬化性胆管炎、後腹膜線維症および尿細管間質性腎炎である5。

疫学と病態生理学
この疾患の疫学的負担の正確な推定は、認知度の低さによって妨げられてきたが、日本における自己免疫性膵炎の有病率は、2007年の2.2/100,000から2011年には4.6/100,000に増加している。この増加はほぼ間違いなく認知度の向上によるものであり、IgG4-RD症例の約20-25%に膵臓病変が認められることを考えると、本疾患の真の有病率はもっと高い可能性が高い。IgG4-RDは2:1の割合で男性に多く、診断時の罹患患者の年齢中央値は人生の6〜7年目である。IgG4-RDの一卵性双生児の症例報告6を除けば、遺伝的感受性の証拠は乏しい。小児の症例は稀であるが、最近の総説では25例が報告されており、そのうち11例が眼窩疾患、3例が自己免疫性膵炎であった7。

一見したところ、血清中のIgG4と組織中のIgG4形質細胞の存在、血清中のIgG4形質芽球の増加、リツキシマブに対する反応性から、B細胞の活性化が本疾患を引き起こすことが示唆される8。しかし、IgG4抗体は補体と結合せず、伝統的に免疫複合体を形成しないため、IgG4抗体そのものは病原性ではないと考えられている。最近の研究では、CD4SLAMF7細胞傷害性Tリンパ球の非従来型集団が本疾患の病因の中心であることが示されている11。病理組織学的に、ポリクローン性B細胞はこれらのCD4 T細胞の近傍に集団で見られ、後者は罹患組織内で最も豊富な細胞の一つである。末梢血中のこれらのCD4細胞傷害性Tリンパ球のオリゴクローナルな増殖は、ポリメラーゼ連鎖反応分析でT細胞のクローナリティが高率に陽性となることの説明となる12。これらのCD4 T細胞は、インターロイキン-1、トランスフォーミング増殖因子-β、インターフェロン-γなどの侵害性サイトカインや、グランザイムA、B、パーフォリンなどの細胞溶解分子を産生する13。これらの細胞傷害性Tリンパ球は、B細胞や形質芽細胞による継続的な抗原提示によって維持されていると考えられる。ガラクチン-3に対する自己抗体反応は、主にIgG4とIgEのアイソタイプであり、IgG4-RDでみられる典型的な免疫グロブリン反応と相関している。

臨床像
IgG4-RDは滑膜組織を除くほぼすべての臓器に発症する可能性がある。この "線維性炎症性 "疾患は、腫瘤性（膨疹性）炎症浸潤および腺組織に好発する線維化を呈する。図1はIgG4-RDの臓器別症状を示している。自己免疫性膵炎、眼窩病変および唾液腺病変のようなIgG4-RDのよく知られた特徴を呈する患者では、この疾患は早期に認識され、組織学的に確認される傾向があるが、血液専門医に紹介された患者は、IgG4-RDのあまり明らかでない特徴を呈することがあり、正確な診断に到達するためには高い疑い指数が必要である。血液専門医に紹介される一般的な理由には、リンパ節腫脹、好酸球増多、多クローン性高ガンマグロブリン血症などがある。

図1.臓器別IgG4関連疾患の症状。最も一般的な原疾患の特徴を太字で示した。

表1.2つの大規模コホートから得られた患者の臨床的特徴。

リンパ節症
IgG4関連リンパ節腫脹は、IgG4-RDの3つの最も一般的な症状の1つであり、ほとんどの大規模コホートにおいてIgG4-RD患者の30～60％が罹患している（表1）17165。唾液腺、涙腺および耳下腺の並行性腫大が一般的である。IgG4形質細胞の増加を示す5つの形態学的亜型が報告されている（例は図2を参照）：2018

多中心性Castleman病様：パテント洞と過形成濾胞を伴う結節構造が保たれる；濾胞間領域に豊富な成熟形質細胞と若干の好酸球を認め、多中心性Castleman病や自己免疫疾患のリンパ節腫脹に類似する。
反応性濾胞過形成：胚中心およびしばしば濾胞間帯にIgG4+形質細胞が増加し、好酸球もみられる。
濾胞間拡大パターン：小リンパ球、形質芽球、成熟形質細胞および好酸球を伴う濾胞間帯の拡大で、リンパ腫（血管免疫芽球性リンパ腫など）に類似していることがある。例を図2A-Cに示す。
胚中心様の進行性形質転換：形質細胞を含む、より大きい、または形質転換した濾胞が散在している。例を図2D,Eに示す。
炎症性偽腫瘍様：線維炎症性浸潤と星状線維化によってリンパ節が部分的に消退したもの；この亜型はリンパ節におけるIgG4-RDに最も特異的と考えられている。図2Fに例を示す。

図2.IgG4関連疾患のリンパ節。(A,B)IgG4関連リンパ節腫脹の濾胞間パターンの一例で、多くはIgG4を発現している成熟形質細胞が良性の濾胞間に分布している。(A）ヘマトキシリン・エオジン染色。(B）IgG4免疫組織化学。(C）濾胞間パターンを有する別の症例の針コアリンパ節生検（ヘマトキシリン・エオジン染色）。(D,E）濾胞中心パターンが進行性に変化し、濾胞内に形質細胞が存在するIgG4-lymphadenoapthyの症例。(D）ヘマトキシリン・エオジン染色。(E）IgG4免疫組織化学。(F)IgG4関連リンパ節腫脹の症例における、緻密な線維化とそれに伴う濾胞過形成を伴う腫瘤様病変（炎症性偽腫瘍）の一例（ヘマトキシリン・エオジン）。

IgG4関連リンパ節腫脹は、"過小診断と過剰診断の両方 "と呼ばれている。19 鑑別診断に含めなければ、IgG4とIgGの染色が行われず、疾患が見逃される可能性があるため、過小診断とされ、IgG4形質細胞の増加は、Rosai-Dorfman-Destombes病から炎症性血管炎に至る様々な疾患でみられる可能性があるため、過剰診断とされる2221。IgG4-RDの組織学的診断に最適な組織ではないが、自己免疫性膵炎や後腹膜線維症などの典型的な臨床症状を有する患者では、他の罹患臓器の生検が不可能な場合、リンパ節生検で十分診断が可能である。リンパ節におけるIgG4形質細胞の増加の特異性が低く、組織学的パターンも多様であることから、リンパ節生検の最大の有用性は、リンパ腫やHHV8関連キャッスルマン病などの他の診断を除外することであろう。リンパ節生検の役割については、"診断と病期分類 "のセクションで詳しく述べる。

好酸球増多
IgG4-RD患者の約40％が末梢血好酸球増多を認め、しばしば喘息やアトピーを伴う23。したがって、IgG4-RDは反応性または二次性好酸球増多の重要かつ過小評価されている原因である12。特発性HESと意義不明の好酸球増多は除外診断であり、好酸球増多で評価される患者の診断のかなりの割合（30〜50％）を占める。実際、我々は以前、特発性HESと診断された症例報告を発表し、好酸球増加の世界的な専門家数名がその診断に同意し、その後IgG4-RDであることが判明した。しかし、リンパ球変異型HESとIgG4-RDの鑑別はより困難である。CD4CD3、CD3/CD4/CD8、CD4/CD7 T細胞の増加、ポリメラーゼ連鎖反応分析によるT細胞のクローナリティの有無など、リンパ球変異型HESでみられる異常なT細胞の表現型は、すべてIgG4-RDで報告されている2912。HESや慢性好酸球性白血病とは対照的に、IgG4-RDに続発する好酸球増多は一般的に軽度から中等度であり、5×10/Lを超えることはまれである。

ポリクローナル高ガンマグロブリン血症
好酸球増加と同様に、IgG4-RDは高ガンマグロブリン血症患者における新たな診断上の重要な検討事項である。血清IgG4値の上昇は、しばしばIgG1値の上昇を伴い、ポリクローナル高ガンマグロブリン血症を引き起こす。342827、IgG4免疫グロブリンの産生が亢進する原因は不明であり、現在のところ、本疾患の病因に関与しているというよりも、むしろ随伴現象であると考えられている8。驚くことではないが、血清遊離軽鎖は異常に上昇する傾向がある35。IgEは、特に好酸球増多やアトピーの患者では著明に上昇することが多いが、IgAやIgMの値は正常かわずかに上昇する程度である。血清IgG4は通常、血清蛋白電気泳動において速いγあるいはβ-γ領域に存在するため、IgG4-RD患者の典型的な電気泳動プロファイルは、β-γブリッジングを伴う多クローン性高ガンマグロブリン血症を示す。この時に顕著なパターンはIgG4濃度に依存し、図3で強調されている。高ガンマグロブリン血症は、IgAのポリクローン性増加、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、あるいは "バイクローン性 "IgGκおよびλガンマグロブリン血症と間違われることがある。 3736 患者の中には、骨髄腫の治療を受けた後に、蛋白質異常、形質細胞増多、腎疾患の原因として IgG4-RD が発見された例もある389。従って、検査医は、β-ガンマブリッジングの鑑別診断を考慮し、必要に応じてクローナリティと重鎖組成を明らかにするための追加検査を指示または提案しなければならない4039。

図3.IgG4濃度が軽度から著明に上昇した4人の患者の電気泳動パターンと、IgG4濃度が低い2人の患者の電気泳動パターン。IgG4重鎖の物理化学的特性は、IgG4が優勢なガンマグロブリンになると、ガンマグロブリンの相対的な陽極の位置（アルブミン側へのシフト）をもたらす。IgG4とは別に、IgA免疫グロブリンがβ領域とγ領域の境界にしばしば観察される。ゲルに示すように、モノクローナル・バンドもこの領域に移動することがある（この場合のモノクローナル・ガモパチーはIgG1モノクローナル・バンドであり、通常より陰極の位置に存在するIgG1免疫グロブリンとしては非典型的な物理化学的特性を有する）。NC：正常コントロール、MG：単クローン性ガンマグロブリン血症。

IgG4-RDが認識される以前、血清タンパク電気泳動で30g/Lを超えるポリクローナル高ガンマグロブリン血症を有する患者130人の大規模な症例シリーズでは、最も一般的な単一の診断は、肝疾患（79/130、66％）、結合組織疾患（28/130、22％）、慢性感染症（8/130、6％）および血液疾患（7/130、5％）であった。 41 最近、IgG≧20g/Lのポリクローナル上昇を示した70人の患者を対象とした単一施設での研究において、14人（20％）が高ガンマグロブリン血症の原因としてIgG4-RDを有していることが判明した。これは、高ガンマグロブリン血症患者のかなりの割合が、IgG4-RDを基礎原因としていることを示している42。IgG4-RDの発見により、IgG1によるC型肝炎や意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、IgG2による甲状腺機能低下症や過敏性腸症候群、IgG3およびIgG1の増加による関節リウマチ、IgG4によるセリアック病など、特定の疾患による他のIgGサブクラスの上昇も認識されるようになった43。

ある大規模なケースシリーズでは、骨髄腫患者の骨髄生検で IgG4 を発現していたのは 6/158 例であり、これは通常、IgG4 サブタイプが占める循環ガンマグロブリン全体の割合が比較的小さいことと一致している10。しかし、我々の経験では、骨髄検査はIgG4-RDの診断に対して非常に鈍感であり、多くの症例では、高ガンマグロブリン血症にもかかわらず、形質細胞やリンパ球の増加はみられない。

IgG4関連疾患の重要な模倣因子
IgG4-RDは、リンパ腫、形質細胞新生物、および組織球障害を含む他の多くの血液疾患と臨床的および検査学的特徴が重複しているため、血液専門医にとって診断上の難問である（表2）。組織標本を注意深く検討し、臨床所見、検査所見、X線所見と相関させることは、正しい診断を確定するために極めて重要である。多中心性キャッスルマン病とIgG4-RDは、リンパ節腫脹、IgG4形質細胞に富む組織浸潤、血清IgG4値の上昇を高頻度に認めることから、かなりの重複が認められる。組織球性疾患であるRosai-Dorfman-Destombes病とErdheim-Chester病は、どちらもIgG4-RDに類似した炎症性腫瘤性病変を引き起こす。Rosai-Dorfman-Destombes病の病理組織学的評価では、IgG4形質細胞の濃縮が認められることがあるが4722、典型的にはCD68 S100組織球が混在し、しばしばemperipolesisを伴う。最新の組織球障害の分類では、Rosai-Dorfman-Destombes病が疑われる症例について、IgG4形質細胞の増加を評価することが推奨されている48が、共通の病態生理学的関連性を示す他の証拠がない限り、Rosai-Dorfman-Destombes病はIgG4-RDのスペクトルの一部とはみなされず、その逆もまた同様である49。しかし、エルドハイム・チェスター病患者の95％以上に骨格病変が認められ、IgG4関連血管中心性好酸球性線維症（頭頸部の正中線破壊性病変）の稀な症例を除けば、一般にIgG4-RDでは認められない50。肺外サルコイドーシスは、多クローン性高ガンマグロブリン血症、リンパ節腫脹、肺結節、硬化性腸間膜炎および真珠腫性髄膜炎など、IgG4-RDと類似した臨床的特徴を示すことがある。IgG4-RDと悪性リンパ腫との関連は広く研究されている。アジア人患者では、特に眼科組織の粘膜関連リンパ組織（MALT）リンパ腫が報告されているのに対し、欧米人集団では様々な組織型（びまん性大細胞型B細胞、濾胞性、リンパ形質細胞性、MALT）が報告されている。

表2.IgG4-RDの血液学的症状（リンパ節腫脹、好酸球増多、多クローン性高ガンマグロブリン血症）に類似した疾患。

症例の続き
この患者はIgG4-RDが疑われたので、血清IgGサブクラスを分析した。血清IgG4値は11.6g/Lと著明に上昇していた（正常値は1.35未満）。前回の腎摘出術の組織ブロックが回収され、病理所見ではリンパ球形質細胞浸潤、中等度の組織好酸球増多、間質性線維症および萎縮が認められた。IgG4とIgGの染色では、高倍率視野あたり40個を超えるIgG4+形質細胞と、40％を超えるIgG4/IgG比を有する豊富なIgG4+形質細胞が認められた。頸部、胸部、腹部、骨盤のコンピュータ断層撮影では、多発性肺結節、頸部リンパ節腫脹、主要冠動脈を包む軟部組織密度、右腎摘出の既往、膵萎縮が認められた。IgG4-RD Responder Index活性スコアは12であった。

診断と病期分類
慎重な病歴聴取と徹底的な身体診察、弛緩する膵腺腫脹の病歴、シッカリした症状、原因不明の膵炎や黄疸などの手がかりに注意し、血清蛋白検査を行わなければならない。疾患の組織学的確認は必須であり、診断が確立された後は、早期の後腹膜線維症やアルブミン尿などの症候性および不顕性臓器病変を評価する検査が管理計画に重要である。IgG4-RD Responder Indexは、初回評価時およびその後のフォローアップ時に疾患活動性を評価するための標準化された有効なツールである5756。

表3.IgG4-RDの診断および病期分類検査。

血清蛋白検査
IgG4-RD患者の約70％は血清IgG4値が上昇している。単クローン性パラ蛋白を除外するために、血清蛋白電気泳動と併せて血清IgGサブクラスを調べる必要がある（図3）。血清IgG4値の診断感度は83～97％、特異度は60～85％であり、一般的なカットオフは「正常値の上限を超える」である6058。通常、IgG4-RDのバイオマーカーカットオフ値として1.35g/Lが使用される（これはある一般的な市販法では正常値の上限に相当するが、別の方法ではそうではない）。血清IgG4の軽度上昇は多くの病態で認められるが、血清IgG4の著明な上昇（>5 g/L）はIgG4-RDに約90％特異的である。方法論の違いは別として、IgG4-RDにおける血清IgG4値は、民族や臓器病変の程度によって大きく異なる可能性がある。ボストンの患者コホート（76％が白人）では、103人中53人だけが血清IgG4値が上昇していた16。一方、日本人患者334人のコホートでは、95％以上が血清IgG4が上昇していた17。われわれの多民族コホートでは、アジア人は非アジア人より血清IgG4が高く（中央値11.2g/L対2.9g/L、P=0.0094）、血清IgG4上昇の感度は、非アジア人67％に対してアジア人96％であった61。多臓器に病変のある患者やアジア系民族の患者は、一般的に血清IgG4が高く、この症例の患者のように、時には著明な場合もある。血清IgG4/IgG比は通常、IgG4-RD患者では0.2以上であるが、この比は血清IgG4単独の診断特異性を高めるものではない。フローサイトメトリーによる形質芽球の検出は、IgG4-RDの診断においてより感度の高い方法である。

ほとんどの施設では、IgGサブクラスの測定にイムノネフェロメトリーを用いているが、これは解釈にいくつかの問題を引き起こす可能性がある。最も一般的な2つの免疫眼測定法（シーメンス法およびバインディングサイト法）は、IgG4に関してはよく相関しているが、IgG4の絶対値は正常値の上限で約50％異なっている。フック効果（プロゾーン現象）とは、サンドイッチアッセイにおいて、過剰な検体量が捕捉抗体の結合を阻害し、偽の低値または正常値をもたらす場合に起こります。さらに、IgG4そのものが、特にIgG1とIgG2のネフェロメトリー測定を妨害するため、血清IgG4の不釣り合いな上昇を強調するはずの免疫グロブリンプロファイルが不明瞭になることがある65。われわれのグループは最近、質量分析がこのような分析誤差をなくし、イムノネフェロメトリーよりも費用効果が高い代替法であることを証明した65。

病理組織学的検査
IgG4関連疾患の確定診断には、自己免疫性膵炎の場合を除き、病理組織学的確認が必要である。自己免疫性膵炎の場合は、X線学的特徴（特徴のない境界と遅発性増強を伴う "ソーセージ様 "膵臓のびまん性腫大、カプセル様縁または "ハロー "の有無）が、組織生検の必要性を除外するのに十分なほど特異的であることがある693。サルコイドーシスが罹患臓器のいずれにも非カゼイチン性肉芽腫を認めるのと同様に、IgG4-RDは罹患する可能性のある多数の臓器のほとんどに共通の組織像を示す。

組織におけるIgG4-RDの3つの主要な組織学的特徴は以下の通りである： (i)IgG4形質細胞で濃縮された高密度の多クローン性リンパ形質細胞浸潤、(ii)線維症、(iii)閉塞性静脈炎である。リンパ形質細胞浸潤に関して、診断可能な高倍率視野（hpf）あたりのIgG4形質細胞数は、髄膜では10/hpf以上、皮膚では100/hpf以上と、組織部位によって異なる。部位に関係なく、IgG4/IgG形質細胞の比率はIgG4-RDでは40%以上である。線維化はIgG4-RDの診断に必要な組織学的条件であり、少なくとも局所にStoriform patternに配列していなければならない。Storiform fibrosisは、渦を巻くような "cartwheel "パターンの線維症で、パッチ状に分布しているため、小さな生検では見逃されることがある。IgG4-RDの閉塞性静脈炎では、静脈路が炎症性リンパ球形質細胞浸潤によって閉塞している。エラスチン染色は完全に閉塞した血管を同定するのに有用である。

他の病理組織学的特徴としては、内腔の閉塞を伴わない静脈炎や好酸球の増加がある。例示した症例のように、診断の確定には保存検体を用いることができ、多くの患者は慢性疾患の経過から過去の生検が利用可能である。組織ブロックが残っている限り、IgG4およびIgG染色が可能である。新たな生検が必要な場合は、適切な評価を可能にするため、コアニードル生検よりも切除標本が望ましい。細針吸引検体からのIgG4-RDの細胞学的診断については、現在のところ確立した基準はない。

IgG4-RDに罹患したすべての組織でIgG4形質細胞の増加が認められるが、それ自体は特異的な所見ではない。血管炎、炎症性腸疾患、リンパ腫のような多くの慢性炎症性疾患は、IgG4形質細胞数の増加を示すことがあるが、星状線維症、閉塞性静脈炎、肉芽腫性炎症の欠如といった他の組織学的特徴を共有していない2119。残念なことに、血液専門医の目的からすると、IgG4-RDでは骨髄病変はまれであり、閉塞性静脈炎や星状線維症（骨髄線維症と混同されないように）は、骨髄やリンパ節では通常みられない70。さらに、たとえ病変があっても、リンパ節や骨髄では、IgG4発現形質細胞が全IgG集団と比較して強固に上昇しないか、所見が局所的でしかないこともある。骨髄におけるIgG4-RDのパターンは確立されていないが、形質細胞の新生物が除外されれば、成熟形質細胞の存在は骨髄病変を支持するであろう。IgG4-RDにおける骨髄病変の例を図4に示す。

図4.IgG4関連疾患の骨髄病変。両症例とも成熟形質細胞が骨髄全体に分布している。補助的検査により、これらの形質細胞は多クローン性であり、形質細胞新生物は除外された。(A,C）ヘマトキシリン・エオジン染色。(B,D）IgG4免疫組織化学。

一般に、臨床的またはX線学的に病変の証拠がある臓器のみが生検で診断的特徴を示す可能性が高い。罹患臓器が生検に適さない患者では、小唾液腺（口唇）生検を考慮すべきである。小唾液腺生検は、大唾液腺の腫脹やシッカリした症状の臨床的証拠がなくても、一部の患者では組織学的診断を得るための低侵襲な方法となりうる。IgG4-RDが疑われる患者66人を対象としたある研究では、陰唇唾液腺生検の感度は55％、特異度は100％であったと報告されている71。実際的な観点からは、IgG4-RDの古典的な臨床症状、検査所見、および放射線学的症状を有するが、虚弱で生検を試みることができない患者、または小生検では診断材料が不十分な患者72は、IgG4-RDの模倣を除外するための合理的な努力がなされていれば、「IgG4-RDの疑い」という実用的な診断を下し、そのように治療することができる。

IgG4-RDにおける脾臓の関与は、依然として謎である。IgG4-RDの確定例では、顕性脾腫や脾病変は稀である。脾臓の硬化性血管腫様形質転換（SANT）として知られるまれな病態は、IgG4形質細胞で濃縮されることが知られているが、脾臓の硬化性血管腫様形質転換の患者の多くがIgG4-RDの他の特徴を示さないため、この病態がIgG4-RDのスペクトルの一部であるかどうかは不明である73。脾臓の組織を生検するためには、脾臓を完全に摘出する必要があるため、この臓器におけるIgG4-RDの組織学的特徴を明らかにすることは困難である。

画像診断と病期分類
74。眼窩はIgG4-RDでよく侵される臓器であるが、涙道炎がないことは眼窩偽腫瘍がないことを示唆するため、頭部または眼窩専用のCT検査は必ずしも必要ではない。陽電子放射断層撮影/コンピュータ断層撮影は、21人の患者を対象とした研究で、動脈、唾液腺、リンパ節における疾患の検出において、より高い感度を示したが、従来の画像診断よりも断層撮影を併用した方が有益な患者を明らかにするためには、さらなる評価が必要である76。腎病変を評価するために、尿中アルブミン/クレアチニン比と血清C3/C4値をチェックすることが重要である。IgG4-RDは無症状で経過することが多いが、後腹膜線維症、大動脈周囲炎、冠動脈炎など、無症状でも臓器や生命を脅かす可能性のある疾患を有する患者もいるため、正確な診断と病期分類は極めて重要である。さらに、線維性疾患は一般的に不可逆的であるため、早期の治療が重要である。

症例の続き
この患者の多臓器病変、特に冠動脈の病変を考慮し、リツキシマブ1gを2週間間隔で2回静脈内投与する治療を行った。IgG4値は6ヵ月後に11.6g/Lから5.84g/Lに改善した。胸部および腹部の再コンピューター断層撮影では、冠動脈血管炎、肺結節およびリンパ節腫脹の改善が認められ、治療後のIgG4-RD Responder Index活性スコアは3であった。

治療
日本のIgG4-RD患者44人を対象とした第2相試験では、全奏効率93％、完全奏効率66％であった77。この試験で使用されたレジメンは、プレドニン0.6mg/kg/日で開始し、2週間ごとに5mgずつ漸減するものであった77。特に自己免疫性膵炎に対しては、プレドニゾン1日5mgの維持量を推奨するものもあり、これは期待通り、プラセボと比較して再発率を低下させる79。しかし、ステロイドに伴う毒性はよく知られており、患者の40％が糖尿病の新規発症または悪化を経験している。ステロイド治療を受けているすべての患者において、血糖値を定期的にチェックする必要があり、われわれの患者の多くも糖尿病専門医のフォローを受けている。疾患修飾性抗リウマチ薬は寛解導入にはあまり有効ではないが、一部の患者には寛解維持の役割を果たす可能性がある。8280 プロスペクティブな臨床試験がない中、IgG4-RD治療に関する国際的なコンセンサスガイドラインでは、疾患修飾性抗リウマチ薬を治療開始時から開始すべきか否かについて、専門家の合意はわずか46％であった83。

リツキシマブはIgG4-RDに非常に有効であることが示されており、あるプロスペクティブ試験では奏効率が97％（30例中29例）であった74。しかし、リツキシマブは、特に米国以外では、コストの点から入手が困難であり、寛解も短期間で終わることが多い。リツキシマブを投与された33人の患者を対象としたフランスのデータベース研究では、29/31人(93.5%)に臨床効果が認められたが、13/31人(41.9%)が平均24.8ヵ月の追跡期間中に再発した(再発はリツキシマブ投与後平均19ヵ月に起こった)。84 重症感染率は12.1/100患者年と推定され、3人の患者に5g/L未満の低ガンマグロブリン血症がみられた。われわれの診療所では、リツキシマブ治療後の寛解を維持するために、患者を低用量のプレドニゾンで維持することが多い。

多くの新しい治療法が有望である。ヒト化抗 CD19 抗体（Xmab5871）のオープンラベル第 2 相臨床試験では、この治療により、試験を完了した 12/12 例の患者で IgG-RD Responder Index スコアが 2 ポイント以上低下したことが示された85。フルダラビンとリツキシマブ、ベンダムスチンとリツキシマブなどのリンパ腫化学免疫療法レジメンが、ステロイドとリツキシマブ不応の2症例に有効であったことが報告されている。エロツズマブは、SLAMF7が循環形質芽細胞上とCD4+細胞傷害性Tリンパ球上の両方に発現していることから、魅力的な薬剤である。オマリズマブによる抗IgE療法もまた、重症のアトピー性疾患や喘息でIgE値が上昇している患者を対象とする可能性がある。

結論
IgG4-RDは、リンパ節腫脹、好酸球増多、多クローン性高ガンマグロブリン血症といった一般的な血液学的症状だけでなく、他の血液学的炎症性疾患や腫瘍性疾患と重複することから、血液内科医にとって認識すべき重要な疾患である。IgG4-RDが疑われる場合、血清IgGサブクラスの測定は簡単で非侵襲的なスクリーニング検査である。血清IgG4値にかかわらず、確定診断には、IgG4-RDを確認し、その多くの模倣を除外するために、できればリンパ節や骨髄以外の罹患臓器の組織検査が必要である。線維症、大動脈周囲炎、腎不全などの合併症を予防するためには、早期発見とステロイド、リツキシマブ、その他の免疫抑制療法による治療が不可欠である。

要点
IgG4-RDは好酸球増多、リンパ節腫脹、多クローン性高ガンマグロブリン血症の重要な原因である。血液専門医は、これらの異常の鑑別診断にIgG4-RDを含めるべきである。
IgG4-RDの他の一般的な症状には、自己免疫性膵炎、閉塞性黄疸、眼窩偽腫瘍、涙腺および唾液腺腫脹、後腹膜線維症および尿細管間質性腎炎が含まれる。
IgG4-RDが疑われる患者では、血清タンパク電気泳動とIgGサブクラス評価を実施すべきである。血清IgG4値は約70％の症例で上昇する。血清IgG4の軽度上昇（1.5-5 g/L）は非特異的所見であるが、著明な上昇（>5 g/L）はIgG4-RDの90%特異的所見である。
確定診断には、リンパ球形質細胞浸潤、星状線維化、閉塞性静脈炎を含む国際的合意基準に基づく組織学的確認が必要である。IgG4:IgG形質細胞の比率が40%以上で、IgG4+形質細胞が増加していなければならない。
早期発見、早期診断が重要である。なぜなら、通常、患者は初期にはステロイドやリツキシマブによく反応するが、線維化病変や慢性膵炎のような晩期合併症は不可逆的であることが多いからである。
謝辞
著者らは、バンクーバーのIgG4 Westワーキンググループの臨床医および病理医の貴重な協力に感謝し、Erica Peterson博士には本原稿の草稿に批判的なコメントをいただいた。

脚注
本論文の最新情報、オンラインサプリメント、著者情報および開示情報についてはオンライン版をご確認ください：www.haematologica.org/content/104/3/444
2018年10月23日受領。
2019年1月7日受理。
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IgG4関連疾患：血液内科医が知っておくべきこと総説

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