COVID-19における心筋傷害の病態
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Hearts Volume 5 Issue 4 10. 3390/hearts5040048
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はじめに
COVID-19と宿主感染
SARS-CoV-2感染における自然免疫反応
適応免疫活性化
COVID-19における炎症のバイオマーカー COVID-19における
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COVID-19における心筋傷害の病態
https://www.mdpi.com/2673-3846/5/4/48
心筋トロポニン
心電図（ECG）
心臓イメージング
心不全とCOVID-19
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COVID-19 病態生理学： Sami Fouda 1ORCID、Robert Hammond 2、Peter D Donnelly 2ORCID、Anthony R M Coates 3ORCIDおよびAlexander Liu 4,*ORCIDによる心傷害への炎症
1
ウェストミドルセックス病院、ロンドンTW7 6AF、英国
2
医学部、セントアンドリュース大学、 St Andrews KY16 9TF, UK
3
Institute of Infection and Immunity, St George's, University of London, London SW17 0RE, UK
4
Sussex Cardiac Centre, Royal Sussex County Hospital, Brighton BN2 5BE, UK
*
著者宛先はこちら。
Hearts 2024, 5(4), 628-644; https://doi.org/10.3390/hearts5040048
Submission received： 2024年10月19日 / 改訂：2024年12月3日 / 受理：2024年12月7日 / 発行：2024年12月13日 2024年12月7日 / 掲載：2024年12月13日
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概要
コロナウイルス病19（COVID-19）は、人類史上最悪のパンデミックの1つの原因となっている。原因ウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、細胞表面に発現するアンジオテンシン変換酵素（ACE）IIと結合することにより、多臓器の宿主細胞に侵入することができる。宿主細胞内に侵入すると、ウイルスの複製が起こり、細胞の破壊が起こり、自然免疫系が認識するシグナル分子が放出される。自然免疫系が活性化すると、炎症性サイトカインが放出され、適応免疫系が活性化する。炎症性の環境は、さらなるウイルスの侵入と複製を防御する。SARS-CoV-2感染はいくつかの機序によって心筋傷害を引き起こすと考えられている。第一に、心筋細胞へのウイルスを介した直接的な細胞侵入がin vitroおよび組織学的研究で示されており、これは細胞傷害に関連している。第二に、COVID-19中の炎症促進状態は心筋傷害を引き起こし、心収縮装置のタンパク質の残骸を放出する。第三に、COVID-19の凝固亢進状態は冠動脈および/または他の血管系の血栓塞栓症と関連している。COVID-19患者は心不全を発症することもあるが、その基礎にある機序は心筋傷害の場合よりもはるかに解明されていない。COVID-19に関連した心不全については、可逆性の可能性、その予防における抗ウイルス薬の役割、COVID-19長期投与における心不全発症の基礎となる機序など、いくつかの疑問が残されている。SARS-CoV-2を標的とし、より長期にわたる心血管系の合併症から患者を守ることを可能にするかもしれない。
キーワード：コロナウイルス19型；SARS-CoV-2；心臓傷害；心不全；病態生理学
1. はじめに
コロナウイルス19（COVID-19）の大流行は、人類史上最悪の事態のひとつであった [1]。世界中の医療サービスは、入院患者数の大幅な増加という甚大な圧力にさらされ、それに伴って世界的に人命が大きく失われた [2]。パンデミックの核となったのは、感染力が非常に強く、治療が困難で、最終的には致死的となるような多くの特性を示すウイルスの出現であった [3]。私たちは、COVID-19の病原に関する知識を得て、パンデミックから脱却した。しかし、心筋傷害や心不全患者におけるCOVID-19の発症機序は依然として不明である。COVID-19感染による死亡率は全体的に低下しているが、この病気は変異を続けており、原因菌の新しい変異体が出現し続けている [3] 。COVID-19は今後も疾患として存続する可能性が高い。医療専門家にとって、COVID-19の病態と心臓への影響に関する既存の文献は膨大な量にのぼる。これらの医療問題は日常診療に関連するため、COVID-19の病態と心筋傷害をしっかりと理解することが重要である。この総説では、感染性および炎症性疾患であるCOVID-19が心臓に影響を及ぼす過程を要約する。
2. COVID-19と宿主感染
COVID-19の原因生物である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、一本鎖のポジティブセンスRNAウイルスである［4,5,6］。ウイルスゲノムはいくつかの構造タンパク質をコードしている [4,5,6]。その中には、ウイルス膜タンパク質、ヌクレオカプシドタンパク質、スパイク糖タンパク質、エンベロープタンパク質が含まれる。SARS-CoV-2は、まずスパイクタンパク質を用いて宿主細胞に発現しているアンジオテンシン変換酵素（ACE）II受容体に結合し、宿主細胞に侵入する [7]。その後、膜貫通型セリンプロテアーゼ2がスパイクタンパク質を切断し [8]、ウイルス脂質二重膜と宿主細胞膜が融合し、ウイルス物質が宿主細胞内に放出される [7]。
宿主細胞内に入ると、SARS-CoVゲノムは複製され、構造タンパク質やアクセサリータンパク質に翻訳される。ウイルス複製ユニットには膜小胞があり、ウイルスRNA複製の際にシールドのように働き、宿主のパターン認識レセプターによる転写中間体の認識を妨げる [7]。その後、新しいSAR-CoV-2ウイルス粒子は小胞を介して宿主細胞表面膜上に再浮上し、宿主感染を継続するために放出される [9]。ACE II 受容体は呼吸器、心臓、消化管、腎臓など多くの臓器系に存在し [10] 、SARS-CoV-2の経路が複数の臓器に影響を及ぼすことを可能にしている。図1はSARS-CoV-2による宿主細胞への侵入をまとめたものである。
図1. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）による宿主細胞感染。アンジオテンシン変換酵素（ACE）。
3. 感染に対する自然免疫反応
SARS-CoV-2感染に対する防御の第一線として、自然免疫はウイルスの細胞侵入を阻害し、ウイルスの複製を抑え、感染した宿主細胞の除去を促進する役割を果たす [9,11] 。自然免疫はまた、適応免疫と抗ウイルスプロセスを活性化する下流の炎症性経路を誘発する [9] 。SARS-CoV-2による宿主細胞への直接侵襲は、宿主細胞の死 [12] を引き起こし、病原体関連分子パターン（PAMPs）および損傷関連分子パターン（DAMPs）と総称される分子を放出する [13] 。
PAMPは自然免疫系のパターン認識受容体によって認識されるシグナル分子である [13,14] 。これにはToll-Like受容体 [15] や、内皮細胞やマクロファージ表面に存在する細胞質関連受容体 [13,14] が含まれる。パターン認識受容体の活性化は、炎症性サイトカインのカスケードやインターフェロン依存的な反応を引き起こす [13,14]。DAMPsはヌクレオチド結合ドメインのロイシンリッチリピート（NLR）タンパク質によって認識され、インターロイキン-1β（IL-1β）関連の炎症経路を活性化する [16] 。
ナチュラルキラー（NK）細胞もまた、SARS-CoV-2感染に対する初期防御に貢献している［17］。NK細胞の活性化は通常、健康な宿主細胞に発現する主要組織適合性複合体（MHC）クラスI分子によって抑制され、これが自己寛容につながる [17] 。しかし、感染した宿主細胞が存在すると、この自己寛容は破壊され、NK細胞は細胞傷害性脱顆粒と炎症性サイトカインの放出によって破壊される [17] 。
SARS-CoV-2による自然免疫の活性化は、単球走化性タンパク質、インターフェロンγ（IFN-γ）、IL-6などの炎症性サイトカインの放出を含む、様々な免疫応答を引き起こす [18] 。マクロファージと樹状細胞は、感染ホットスポットにますます動員され、さらなる炎症活性化と抗原提示効果を発揮する [7] 。免疫細胞の流入は、SARS-CoV-2侵入のさらなる細胞標的を提供し、これらの免疫細胞がウイルスに侵入し感染すると、より攻撃的な炎症性サイトカインとケモカインの放出をもたらす [7] 。IL-2、IL-7、IL-10などのいくつかのインターロイキンは、COVID-19の炎症過程に関与している［7,18］。さらに、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、マクロファージ炎症性タンパク質（MIP）、腫瘍壊死因子（TNF）も炎症反応の重要なメディエーターである［7,18］。自然免疫はまた、サイトカイン放出を介して適応免疫を活性化し、抗原特異的Tリンパ球の動員をもたらし、感染した宿主細胞を殺し、ウイルスの増殖を妨げることができる [19] 。図2はSARS-CoV-2感染に対する自然免疫の活性化をまとめたものである。
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図2. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染に対する炎症活性化。PAMPs： 病原体関連分子パターン（Pathogen Associated Molecular Patterns）；DAMPs： DAMPs: Damage Associated Molecular Patterns（損傷関連分子パターン）。
4. SARS-CoV-2感染における適応免疫の活性化
適応免疫の活性化は、直接的なウイルスクリアランスと特異的抗体の産生の両方において重要である [15,20] 。宿主細胞や血小板上に発現しているクラスI MHCは、ナイーブCD8+ Tリンパ球上のT細胞レセプター（TCR）にウイルス抗原を提示することができる［21］。このプロセスにより、ナイーブCD8+ Tリンパ球は活性化し、クローン状に増殖し、エフェクターTリンパ球に分化し、感染した宿主細胞を破壊することができる [21]。クラスⅡMHCは、マクロファージ、樹状細胞、Bリンパ球などの抗原提示細胞の表面に発現し、Bリンパ球やCD4＋T細胞の活性化、増殖、分化を促進する [20] 。さらに炎症が活性化すると、SARS-CoV-2に対する抗体が産生される [15,20] 。
Tヘルパー細胞（CD4＋）は、SARS-CoV-2感染に対する適応免疫応答の制御において主要な役割を果たしている [15] 。ナイーブなCD4+ Tリンパ球は、まずウイルス抗原によって活性化され、胚中心での遊走と成熟の後、濾胞性Tヘルパーリンパ球となる [15] 。Tヘルパー細胞は、濾胞B細胞の抗体産生形質細胞およびメモリーB細胞への分化を促進する。SARS-CoV-2スパイク蛋白に対する免疫グロブリン（Ig）Mは、COVID-19で最初に産生される抗体の一つであり、次いでIgGが産生される [22] 。ウイルス特異的抗体は、感染後7日目から明らかになる [23]。図3はSARS-CoV-2感染に対する適応性Tリンパ球を介した反応をまとめたものである。
ハート 05 00048 g003
図3. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2感染における適応免疫系の活性化。MHC：Major Histocompatibility Complex（主要組織適合遺伝子複合体）。
5. COVID-19における炎症のバイオマーカー
多くの炎症マーカーがCOVID-19の病因に関与している。既存の証拠は、SARS-CoV-2感染患者の重症度と予後を評価する上で、これらのバイオマーカーの役割を示唆している。
5.1. インターロイキン
全身の炎症の活性化と伝播に関与することが知られているいくつかのインターロイキンは、COVID-19で上昇することが示されている。最近の系統的レビューとメタアナリシスでは、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10がCOVID-19患者で上昇していることが示された［24］。IL-6やIL-8などの特定のインターロイキンは、重症の患者や集中治療室への入院が必要な患者で高値を示し [24] 、予後を決定する可能性がある。このような結果にもかかわらず、血清インターロイキン値のルーチン評価は、その非特異的な性質（特に、他の交絡感染症が存在する場合）、広範な臨床使用によるコストへの影響、他のより臨床的に馴染みのある炎症マーカーの存在などのため、日常臨床にはまだ導入されていない。
5.2. C反応性蛋白(CRP)
炎症の非特異的な指標と考えられているが、血清CRPは臨床的によく知られたバイオマーカーである[3]。CRP値の上昇はCOVID-19患者で認められ、臨床転帰の予測因子となる可能性がある[25,26]。CRPが上昇した患者は、酸素要求量が増加し [27] 、入院死亡率が上昇するリスクがある [26] 。CRPは、赤血球沈降速度やプロカルシトニンなどの感染や炎症の他の指標とともに、重症のCOVID-19患者で上昇することが判明している [28] 。COVID-19患者でCRPが上昇するパターンが確立されている一方で、CRPのみを用いて患者をリスク層別化することは実現されていない。これは、個々の患者における合併症の発生を予測するCRPの診断能が低いためと思われる[3]。その結果、CRPは疾患の重症度を示す指標となりうるが、患者管理においては、全体的な臨床像と併せて使用されるべきである [3] 。
5.3. 併用バイオマーカー
個々の炎症バイオマーカーは非特異的であるため、COVID-19患者の予後を予測するための併用マーカーの開発と使用に関する研究努力が、ここ2-3年の間に生まれている [3] 。われわれのチームと他施設の共同研究者らは、リンパ球とCRPの比（LCR）がCOVID-19の有害転帰を予測できることを示した［29,30,31］。LCRはもともと、消化器癌患者の予後マーカーとして [32] 、また免疫と腫瘍の相互作用の指標として開発された [32,33] 。COVID-19では、LCRは理論的にはリンパ球減少とCRP上昇（どちらも予後マーカーとして知られている）の組み合わせを利用し、ウイルス特異的マーカーとなる可能性がある[29]。しかし、我々はLCRがCRPと比較して有意な予後付加価値を提供することを示さず、COVID-19に対する特異性を改善するためのさらなる研究がなければ、臨床的に実行可能でない可能性があることを示した[29]。フェリチン-リンパ球比（FLR）のような他の併用マーカーも、他のチームや他施設の同僚によって試験されているが、COVID-19における有害転帰の予測における成功の程度は様々である。
COVID-19患者の臨床転帰を予測するために、他の併用マーカーも試験されている [3] 。これらには、好中球-リンパ球比（NLR）、血小板-リンパ球比（PLR）、単球-リンパ球比、好酸球-リンパ球比が含まれ、これらはSARS-CoV-2感染における重篤な疾患症状と関連している［36］。
COVID-19患者では、CRB-65リスクスコアなどの非血清ベースの複合マーカーが予後予測に有用であることが示されている。これらのマーカーは、血清検査による炎症活性化の程度を評価するものではないが、錯乱状態、呼吸数、血圧測定値の組み合わせにより、全身性敗血症の発現を臨床的に評価することができる［38］。CRB-65スコアに異常がないことから、血液検査の必要なく低リスクのCOVID-19患者を同定できる可能性がある [37] 。この可能性のある考え方については、さらなる検証が必要である。
6. COVID-19における心筋傷害の病態
COVID-19における臓器特異的傷害の原因として、3つのメカニズムが考えられる [9,39,40,41,42,43,44,45,46,47]。第一に、ウイルスの宿主細胞への直接侵入が、臓器機能に影響を及ぼす細胞損傷をもたらす可能性がある［39,40,41］。第二に、SARS-CoV-2による宿主免疫の活性化と、サイトカインストームや敗血症を含む体内の高度な炎症状態の形成が、臓器傷害を引き起こす可能性がある [9,42,43] 。第三に、COVID-19で観察された凝固亢進状態によって臓器障害が引き起こされ、血栓塞栓症につながる可能性がある［44,45,46,47］。
6.1. COVID-19における心筋への直接侵襲
COVID-19患者では、パンデミックの初期から心筋障害が報告されている[40,43,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57]。心筋細胞上のACE IIレセプターの発現は、心臓がSARS-CoV-2による直接的な浸潤や細胞侵入に対して脆弱であることを意味する [10] 。SARS-CoV-2はin vitroで心筋細胞を直接標的とすることが示されており［58］、SARS-CoV-2ゲノムの組織学的証拠も患者の心臓生検サンプルで見つかっている［59］。心筋細胞への直接的な浸潤は、ACEⅡの減少につながり、アンジオテンシンⅡの過剰蓄積とレニン-アンジオテンシン-アルドステロン経路の調節不全を引き起こす [39] 。これは心筋細胞のアポトーシスにつながる。ウイルスの直接浸潤はまた、心筋細胞の収縮性タンパク質やサルコメリックタンパク質をコードする特定の遺伝子のダウンレギュレーションと関連しており、これは心機能障害につながる可能性がある [60] 。SARS-CoV-2の証拠は、生前ほとんどあるいは全く症状を示さなかった何人かの患者の心臓の剖検で認められたので、臨床的に病気が顕在化していることが心筋傷害の前提条件ではない。
6.2. 全身性炎症における心筋
傷害 心筋傷害は、敗血症における全身性の炎症反応やサイトカインストームの際に起こることが長い間知られている [43] 。この過程には、免疫細胞の動員、内皮機能障害、低酸素症など、いくつかの機序が関与していると考えられている [43,62] 。COVID-19に関連した心筋傷害でも、同様のメカニズムが働いている可能性がある［43,63］。壊死および/またはアポトーシスによる心筋細胞構造の破壊は、心筋細胞収縮装置の循環タンパク質残渣の増加につながる [64]。心筋障害の血清マーカーの上昇は、C反応性蛋白（CRP）やフェリチンなどの炎症マーカーの上昇と関連していることが多い。これらの観察から、全身性の炎症反応と心筋傷害が同時に起こる可能性が示唆されるが [65] 、因果関係はまだ明確に証明されていない。
インターロイキン（IL-2、IL-6、IL-10など）やTNF-αによって引き起こされる全身性の炎症反応は、アテローム形成を促進し、冠動脈プラークを不安定化させる可能性がある [44,66]。炎症亢進状態におけるカテコールアミン亢進は、微小血管傷害やストレス誘発性心筋症を誘発する可能性もある [67]。COVID-19患者のたこつぼ心筋症や急性心筋炎には、全身性の炎症が関与している [68,69,70,71,72,73,74,75] 。実際、COVID-19患者では、心筋傷害と全身性炎症状態の両方が予後に関係している [3,29,34,64]。現在、抗炎症治療と心筋傷害に対するその効果に関する治療研究は少ない。
6.3. COVID-19における心筋傷害と血栓塞栓症
急性冠症候群を呈するCOVID-19患者のかなりの割合は、冠動脈が閉塞しておらず [76,77]、これは成人でも小児でも観察される[78,79,80,81]。COVID-19患者では、血栓による正常冠動脈の閉塞も報告されており[78,79,80]、このことは、根本的な機序が急性アテローム性動脈硬化性プラークの破裂ではない可能性を示唆している[78,79,80]。さらに、血栓性閉塞は冠動脈のみで起こることもあれば、左室血栓や塞栓性脳卒中など心血管系の他の部位で起こることもある[78,79,80,81]。これらの所見は、COVID-19でみられる全身性の凝固亢進状態と関連している可能性がある［78,79,80,81,82］。
微小血栓の形成と内皮機能障害は、SARS-CoV-2感染における凝固亢進状態から生じると仮定されている［45,47］。COVID-19患者の剖検研究では、冠動脈微小血栓が心筋壊死と関連している [47] 。さらに、急性心筋梗塞の際にCOVID-19患者の冠動脈から吸引された微小血栓は、フィブリンと補体の含量が高く、その発症に全身性の炎症が関与していることが示唆されている[47]。図4はCOVID-19における心筋傷害の潜在的機序を示している。
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図4. コロナウイルス疾患19における心筋傷害の潜在的機序。
6.4. COVID
-19患者では肺塞栓症（PE）を発症するリスクが高く、D-ダイマーが陰性であれば、PEを除外することができる[83]。しかし、COVID-19患者では、D-ダイマーが陽性でも必ずしもPEが除外されるとは限らない[84]。COVID-19 における PE の検出に推奨される D-ダイマーの閾値は確立されていない [85]。その理由の一つは、様々な研究から導き出された D-ダイマーの閾値の不均一性であろう [3]。COVID-19では、D-ダイマー値の上昇が臨床転帰の悪化に関連しているが [86] 、SARS-CoV-2急性感染時の心筋傷害とD-ダイマー値の上昇を関連付ける証拠は今のところ不十分である。Dダイマーは、SARS-CoV-2感染患者における凝固亢進状態を反映している可能性はあるが、冠動脈血栓塞栓症とDダイマーとの直接的な関連性は、依然として希薄であり、十分に検討されていない。このような関連性を解明するためには、さらなるメカニズム研究が必要である。
7. 心筋トロポニン
心筋トロポニンは機能性タンパク質であり、心筋細胞の収縮装置の構成要素である [3,64] 。心筋の損傷や壊死が起こると、収縮装置の破壊によって心筋トロポニンが血中に放出され、血清アッセイで検出することができる [87,88] 。心筋トロポニンはすでに、急性冠症候群を呈する患者の診断とリスク層別化において重要な役割を果たしている [89,90] 。
パンデミックの間、COVID-19患者のリスク層別化に心筋トロポニンを使用することに大きな関心が集まった[3,52]。心筋トロポニンが高値を示すCOVID-19患者は、正常値を示す患者よりも全体的な予後が悪い [57] 。しかし、心筋トロポニンは、有害な転帰を予測するための陽性予測値が低いため、COVID-19の臨床的意思決定の指針となる臨床の場には登場しなかった［64］。潜在的なバイオマーカーとしての心筋傷害と心筋トロポニンとの相互作用をよりよく理解するためには、さらなる研究が必要である。
われわれのグループの研究では、心筋トロポニンは入院患者の死亡率の予測に対して高い陰性的中率を示したことから、低リスクの患者を同定するための除外検査として使用した方がよいことが示唆された [64] 。調査したCOVID-19患者集団における心筋トロポニンの陽性適中率が低いことから、COVID-19では有害転帰の非特異的なマーカーである可能性が示唆される［64］。これらの結果は他の研究と一致しており、なぜ心筋トロポニンがCOVID-19患者をリスク層別化するためのルーチンの臨床診療にまだ使われていないのかについて、ある程度の説明がつくかもしれない［57］。心筋トロポニンの使用は、COVID-19よりも急性冠症候群の方がはるかに有効であり、後者の潜在的な適応は、ほとんどがレトロスペクティブ研究のデータに基づいている[57]。
8. 心電図(ECG)
COVID-19患者では、心筋傷害、房室心ブロック(AVB)、心房性不整脈、心室性不整脈、QTc延長、QRS電圧変化などに関連する多くのECG変化が報告されている [3] 。心電図異常の予後への影響はレトロスペクティブ研究で研究されており、このベッドサイド検査の重要性が強調されている [91] 。
COVID-19の患者は、急性心筋虚血を示唆するSTセグメントやT波の変化を呈することがある [76] 。しかし、これらの患者のかなりの割合は、冠動脈が閉塞していない可能性がある [76] 。急性心筋炎は、心電図上の非特異的なST/T変化を呈することもある [3] 。COVID-19では高悪性度AVBがまれに起こるが、これは通常可逆的で、永久ペーシングを必要としない [92,93,94,95,96,97,98]。心房細動と心房粗動はよくみられ、COVID-19患者の有病率は最大13％と報告されているが、これは全身性の炎症と心筋傷害の影響を反映している可能性がある [3] 。COVID-19患者では、心室性不整脈ははるかにまれであり、全身性炎症、基礎にある心臓構造異常、心筋傷害によって誘発または増悪される可能性がある [99,100] 。
QTcの延長は、COVID-19患者における死亡率の独立した予測因子として報告されており [101] 、QTcが長いほど死亡リスクが高くなる [101] 。QTcと予後との関連性の根底にある正確な機序はまだ不明であり、不整脈発生リスクまたは心筋虚血に関連している可能性がある [102,103] 。低電圧QRS複合体と心拍変動性の低下は、いずれもCOVID-19患者の有害な転帰と関連している [3] 。現在のところ、COVID-19患者の臨床的リスク層別化の指針として心電図を使用することに関するコンセンサスは得られておらず、心電図所見を単独で考慮すべきか、より広範なリスクスコアリングシステムの威力として考慮すべきかも不明なままである。
9. 心臓画像診断
心臓画像の使用は、COVID-19患者の心臓損傷の診断に重要な洞察をもたらしている [104] 。いくつかの心臓画像に基づくバイオマーカーも、COVID-19の有害な転帰を予測するためにレトロスペクティブに試験されている [3] 。パンデミックの初期に心臓画像を撮影する際の重要な課題のひとつは、操作者と撮影チームのウイルス曝露のリスクにあった [3] 。パンデミックが進行し、われわれがパンデミックから脱するにつれて、心血管磁気共鳴（CMR）のような、以前は論理的に困難と考えられていた画像診断法の性能は、SARS-CoV-2感染の心臓への影響に関する重要な新規の洞察を提供した[105,106,107]。
9.1. 心エコー検査
経胸壁心エコー検査（TTE）は、パンデミックのごく初期には、術者の感染リスクを抑えるために控えめに実施され、画像診断プロトコールは、ウイルスに暴露される可能性のある期間を短縮するためにしばしば省略された [3] 。また、TTE紹介の適切なトリアージ、適切な個人防護具の使用、器具の汚染除去、および感染拡大の可能性を最小限に抑えるためのその他の感染制御対策にも重点が置かれた [108] 。このような課題にもかかわらず、TTEから得られる臨床データは、心病変が疑われる患者の評価において非常に貴重であることが証明され、症例の最大3分の1において臨床管理が変更された [109,110] 。
TTEによる左室（LV）収縮機能の評価により、COVID-19患者の心不全の診断が可能となり [111] 、予後にも影響を及ぼした [112] 。LV収縮機能障害だけでなく、構造変化も急性心筋炎、心筋梗塞、ストレス関連心筋症の診断に役立つ [3] 。急性SARS-CoV-2患者では、80%までがTTEに基づく大局的縦歪み（GLS）の潜在的な減少を認めることがある [113] 。LVのGLSが低下しているCOVID-19患者は、致死的および非致死的合併症を発症するリスクが高い可能性がある [114,115,116] 。GLSの低下は、心筋梗塞、炎症、重篤な全身疾患など、さまざまな病因による可能性がある[114,115,116]。TTEはまた、PEや人工換気などの肺合併症を発症したCOVID-19患者の右室（RV）機能不全を検出することも可能である[117]。TTEによって検出される重度のRV不全は、COVID-19患者に有害な転帰をもたらすリスクが高い [118] 。心内血栓もCOVID-19患者で報告されており、既知の心疾患および/または新たに発症した血栓塞栓症のある患者には、高度な疑いが必要である [119] 。
9.2. 心血管磁気共鳴（CMR）
CMRは、心臓の構造、機能、組織の特徴をマルチパラメー ターで評価することができる［120］。CMRが急性COVID-19患者に実施されることはほとんどなかったが、これはおそらく感染制御に対する懸念のためであろう。ほとんどのCMR研究はCOVID-19の生存者を対象としており、心筋梗塞の証拠を含む多様な所見が得られている［106,107,121,122］。CMRの使用により、心室機能障害だけでなく、COVID-19に関連すると思われる心筋瘢痕の同定も可能となった [106,107,122] 。さらに、心筋虚血、微小血管障害、心膜病変がすべてCOVID-19生存者で報告されている［106,107,123］。
最近の心筋炎を示唆する心筋炎症を有するCOVID-19患者の割合は低く、心筋線維症の存在は心血管系の有害転帰の独立した予測因子であるようである [124] 。CMRに基づくCOVID-19患者における心筋炎の推定有病率の低さは、組織学的研究と一致しているようである [74] 。心筋固有T1およびT2信号の上昇や後期ガドリニウム増強の非虚血性パターンなどの特徴の存在は、それ自体がCOVID-19に関連する急性心筋炎の存在または経過を必ずしも意味しない [106,107] 。CMRで心筋水腫信号が上昇するという所見は、敗血症状態および/または重症の際に起こる変化と関連する可能性もある [125,126] 。したがって、これらの所見は常に広い臨床的背景の中で解釈されるべきである。
病態生理学的な観点からは、既存の研究で観察されたCMR異常が、心筋細胞への直接的なウイルス侵入によるものなのか、全身性の炎症性敗血症や血栓塞栓事象による持続的な傷害によるものなのか、あるいはこれらのプロセスの組み合わせによるものなのかは、依然として不明である。心筋傷害の分子機序と心臓画像所見との相互作用を解明するためには、さらなる研究が必要である。
10. 心不全とCOVID-19
COVID-19患者は、いくつかの機序によって新たに心不全を発症する可能性がある［127］。これらには、心筋細胞の直接傷害、心筋虚血、および/または心筋梗塞、心筋傷害につながる全身性炎症状態の有害作用、敗血症に起因する循環需給のミスマッチ、全身性容積過負荷、および重篤な疾患によるストレスが含まれる［127］。さらに、COVID-19患者では、内皮機能障害、微小血栓形成、ストレス誘発性心筋症によって心不全が発症する可能性がある [128] 。重症の全身性炎症を伴うCOVID-19患者では、新たに発症する心不全が観察されており、サイトカインストームや敗血症の状況下で心筋収縮抑制が誘導されることが示唆されている［129］。
心不全の既往歴のない患者では、左室収縮期および拡張期機能障害がCOVID-19の急性心筋傷害と関連している [130,131] 。重症心不全患者や心原性ショックを発症した患者は、虚血性心疾患などの他の基礎心疾患を有している可能性が高い [132] 。さらに、急性心筋梗塞を発症したCOVID-19患者は、心原性ショックに陥る傾向が高い [133] が、これは、臨床症状の遅れや持続的な全身性炎症による虚血性傷害の長期化に関連している可能性がある [134] 。
心不全患者はACE IIの発現レベルが高く、COVID-19を発症するリスクが高い [130,135,136] 。COVID-19感染時に急性心不全を発症する危険因子には、心不全の既往歴が含まれる [137] 。COVID-19感染中に不整脈を発症した患者も急性心不全を発症するリスクがある [137] 。急性心不全を発症したCOVID-19患者、および/または心不全の薬物療法を中止したCOVID-19患者は、死亡リスクが高い [137] 。
COVID-19患者では、肺感染、低酸素血症、急性呼吸窮迫症候群が右心圧の上昇や右心不全を引き起こすことがある [117,118] 。急性感染時に必要な機械的換気 [117] や肺血管系の血栓塞栓性事象によっても右室緊張が生じ、肺冠攣縮や予後不良につながる可能性がある [118,138,139] 。
B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）
心不全患者では、BNPとN末端プロBNP（NT-proBNP）は、確立された臨床ガイドラインにおいて重要な診断および予後の役割を担っている [140] 。ナトリウム利尿ペプチドの上昇は、心不全の既往歴のない患者であっても、COVID-19 [141,142,143,144] 患者における心筋傷害と心室緊張の存在を示す。心筋トロポニンにおける所見と同様に、COVID-19の重篤な症状を呈する患者または臨床的に不利な転帰をたどる患者は、一貫してナトリウム利尿値が上昇する傾向を示している [141,142,143,144,145,146] 。
COVID-19における心筋トロポニンの使用と同様に、ナトリウム利尿ペプチドを用いたシングルポイント予後閾値の確立は依然として困難である [3] 。患者集団の研究（地域や受けた治療が不均一である傾向がある）と臨床研究の性質（ほとんどがレトロスペクティブで単一施設である傾向がある）の両方に関して、多くの限界が残っている [3] 。その結果、有害転帰を予測するための「至適」と考えられるナトリウム利尿ペプチド値は、実施された研究によって異なり、臨床的に広く使用するために、多施設ベースで単一の基準値に統一することはまだ行われていない。
心筋傷害と心不全に至る病態生理学的過程（図5）と従来の診断手段を中央の図にまとめた。
心臓 05 00048 g005
図5. 中央図： BNP：B型ナトリウム利尿ペプチド；CMR：心血管磁気共鳴；ECG：心電図；SARS-CoV-2：重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2。
11. パンデミックから脱却
した現在、SARS-CoV-2の病態生理について多くの教訓が得られている。COVID-19に対する防御を改善するために、新しい治療法やワクチン接種プログラムといった前進的な措置がとられた [3] 。しかし、COVID-19の病態生理やそれに関連する心臓の後遺症については、新たに発症した心不全における心機能の回復や、長期にわたるCOVID-19の症状持続のメカニズムなど、いくつかの不明な点が残っている［3］。SARS-CoV-2は今後も変異を続け、新しいウイルス株が出現するであろうから、我々はこれらの疑問に対する答えを探し続けなければならない。
急性COVID-19と長期COVID-19の間の機序的な関連は依然として不明であり、この衰弱症状の効果的な管理を妨げている。これは現在進行中の研究の対象である。現代の多くのCOVID-19治療が心筋傷害を抑制したり、心不全の発症を予防したりする効果についても、さらなる研究が必要である。これにより、長期的な心血管系合併症を最小限に抑える必要性を考慮しながら、急性感染症に使用する治療法の選択についての理解が深まるであろう。
12. 結論
COVID-19は、心筋傷害と心不全に関連するさまざまな炎症促進過程を引き起こす。COVID-19と心筋傷害を関連付けるメカニズムには、ウイルスを介した直接的な心筋細胞浸潤、炎症促進環境の悪影響、血栓塞栓事象などが含まれる。COVID-19における心不全のメカニズムについての理解を深めるためには、さらなる研究が必要であり、それによってSARS-CoV-2感染をより効果的に治療し、より長期にわたる心血管系の合併症から患者を守ることができるかもしれない。