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アスピリンは男性の肝疾患発症率低下と関連：肝疾患コミュニケーションズ

哉百名

アスピリンは男性の肝疾患発症率低下と関連：肝疾患コミュニケーションズ

https://journals.lww.com/hepcomm/fulltext/2023/10010/aspirin_is_associated_with_a_reduced_incidence_of.17.aspx?context=latestarticles



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オリジナル記事
アスピリンは男性における肝疾患発症率の低下と関連する
Vell, Mara Sophie1; Krishnan, Arunkumar2; Wangensteen, Kirk3; Serper, Marina4; Seeling, Katharina Sophie1; Hehl, Leonida1; Rendel, Miriam Daphne1; Zandvakili, Inuk3; Vujkovic, Marijana3； Scorletti, Eleonora3; Creasy, Kate Townsend5; Trautwein, Christian1; Rader, Daniel James3,6; Alqahtani, Saleh7,8; Schneider, Kai Markus1,6; Schneider, Carolin Victoria1,3,9
著者情報
Hepatology Communications 7(10):e0268, October 2023. | 論文番号：10.1097/hc9.000000000268
オープン
SDC
インフォグラフィック
指標
要旨
背景
アスピリンの肝保護効果はウイルス性肝炎患者において観察されているが、一般集団への影響は不明である。アスピリンの使用と肝疾患の発症との関連を理解することは、予防戦略を最適化する上で極めて重要である。

方法
UK BiobankおよびPenn Medicine Biobankでアスピリン使用者を同定し、傾向スコアでマッチさせた対照群も同定した。アウトカム評価項目は、MRIまたは「国際疾病分類および関連保健問題」のコーディングにより診断された新たな肝疾患の発症、および消化管出血と潰瘍の発生であった。

結果
UK Biobankコホートにおいて、アスピリンの定期的な使用は、平均11.84±2.01年の追跡期間中に新たな肝疾患を発症するリスクを11.2％減少させることと関連していた（HR＝0.888、95％CI＝0.819-0.963、p＝4.1×10-3）。特に、代謝機能障害に伴う脂肪性肝疾患（ICD-10 K76.0）およびMRIで診断された脂肪症のリスクはアスピリン使用者で有意に低かった（HR＝0.882-0.911）が、消化管出血や潰瘍のリスク増加は観察されなかった。これらの所見はPenn Medicine Biobankコホートでも再現され、アスピリンの予防効果は摂取期間に依存するようであった。新たな肝疾患発症のリスクが最も低下したのは、アスピリン使用期間が1年以上経過した後であった（HR = 0.569、95％CI = 0.425-0.762、p = 1.6×10-4）。興味深いことに、一般的な危険因子を考慮した場合、男性のみがアスピリン使用によりMRIで確認された、またはICDでコードされた脂肪症のリスクが低下した（HR = 0.806-0.906）。

結論
このコホート研究は、アスピリンの定期的な使用が、消化管出血や潰瘍のリスク上昇を伴わない男性における肝疾患のリスク低下と関連することを示した。アスピリンの効果における潜在的な性差を明らかにし、肝疾患の予防戦略に役立てるためには、さらなる研究が必要である。

要旨
輸出
はじめに
肝臓関連の罹患率、特に代謝機能障害に伴う脂肪性肝疾患（MASLD）は、世界的に差し迫った健康上の課題であるが、治療の選択肢は依然として限られている。新たなアプローチとして、個別化された疾患予防のための薬剤再利用の可能性がある。

アセチルサリチル酸としても知られるアスピリンは、鎮痛、解熱、抗炎症作用を有する広く使用されている薬剤である1,2。最近の研究では、慢性肝疾患が疑われる患者において、アスピリンの常用が線維化指数の低下と有意に関連することが示されている3。同様に、アスピリンの常用摂取は、代謝機能障害関連脂肪性肝炎4患者における重篤な線維化のリスクを時間依存的に低下させた。また、ある横断研究では、アスピリンの使用はMASLDの有病率の低下と関連していることがわかった5。MASLDに関するこの有益性は、おそらくアスピリンの脂質生合成阻害作用と抗炎症作用が引き金となっていると考えられる6。

これまでのデータは有望なものであるが、一般集団における一次予防のためのアスピリンの使用についてはまだ研究されていない。

本研究では、アスピリンが一般集団における肝疾患を予防する可能性があるという仮説を立てた。この目的のため、UK Biobank（UKB）によって募集された49万人以上のコホートと、Penn Medicine Biobank（PMBB）によって米国ペンシルバニア州フィラデルフィアの3次病院システムから募集された3万5,000人の別のコホートにおいて、新たな肝疾患の発症に対するアスピリンの潜在的な予防効果を評価した。

方法
UKB
UKBのデータセットは、UKB https://www.ukbiobank.ac.uk の登録申請を通じて入手し、Northwest Multi-Center Research Ethics Committee（IRAS ID 299116）の承認を得た。ベースライン調査は2006年から2010年の間に実施された。死亡または2021年5月のデータ収集終了を追跡調査終了とした。診断は「国際疾病及び関連保健問題分類」（ICD-10）に従ってコード化した。死亡データはNational Death Registryを用いて収集され、個人の年齢と死亡に至った主なICD-10診断を含む。ジェノタイピングと医療報告書のデータ連結のためのインフォームド・コンセントを行った後、37歳から73歳までの合計502,511人のボランティアを募集した。ベースライン時に肝疾患または肝細胞癌の既往があり、病的なアルコール摂取（男性60g/日以上、女性40g/日以上）のある患者は除外した7。マッチング後、アスピリン使用者56,684人、非使用者91,338人を対象とした。

UKBにおける服薬
薬剤は、面接によって登録され、数値コードによってコード化され、我々のチームによってそれぞれの薬剤群に割り当てられた（表S1、https://links.lww.com/HC9/A522）。4382の記録から合計4199の薬剤が含まれた。このカテゴリーには、毎日、毎週、または毎月定期的に服用されている薬のみが含まれており、アスピリンが定期的に投与されていると仮定することができた。

PMBB
PMBBは、医療システム全体の瀉血部位から登録された個人のバイオバンクであり、基礎診断には無関係である。PMBBのデータセットはUniversity of Pennsylvania Health Systemから提供され、施設内審査委員会（IRB ID 813913）によって承認された。UKBとPMBBはともにヘルシンキ宣言に従って臨床データを収集した。個人は、電子カルテ（EHR）へのアクセスおよび健康データの収集についてインフォームド・コンセントを提供した。ICD-10コードによる診断を特定するために、医療記録を使用した。個人の特徴はEHRから抽出した。同様に、PMBBはEHRを通じて死亡データと死亡に至ったICD-10診断を記録した。追跡調査の終了は、2020年12月の死亡またはデータ収集の終了とした。解析時には、18歳から102歳までの計61,139人が登録された。UKBに従い、ベースライン時に既存の肝疾患またはHCCを有する個人は除外した。アルコール摂取に関するデータは入手できなかった。マッチング後のアスピリン使用者は9005人、非使用者は9005人であった。PMBBではアスピリン単独製剤を対象とした。

PMBBにおける投薬
EHRへのアクセスにより、処方薬、対応する薬剤群、処方日に関する直接的な情報が得られた。摂取期間は、パッケージサイズ、処方回数、リフィルを用いて算出した。特に指定がない限り、処方された最小の包装サイズとして30包を評価した。摂取期間を分析するために、個々のサブセットで分析した期間よりも摂取期間が短い患者を除外した。このようにして、特定の摂取時間以上のみを、アスピリンを全く摂取しなかった患者と比較した。アスピリンを摂取した患者とコントロールの追跡期間は同等であった。

統計解析
傾向スコアモデルの開発
健康状態、ひいてはアスピリン使用の可能性に影響するベースライン特性を調整するために、アスピリン治療の傾向スコアを作成した。

変数には、アスピリン服用の可能性に影響することが知られている社会人口統計学的因子、健康因子、薬物危険因子を含めた。これらには、年齢、性別、肥満度、民族性、糖尿病（インスリンまたはビグアナイド薬の摂取の有無にかかわらず）、高血圧、虚血性心疾患、脂質異常症（スタチンの摂取の有無にかかわらず）、そして疾患の重症度の因子として、服用した薬の数（UKBで入手可能）が含まれる。マッチングに含まれる各変数についてSchoenfeld検定を行うことにより、時間変動の影響を説明し、生存分析の信頼性を確保した。UKBにおける解析は、比率2で行われた。比率2は、最大2人の対照個体、最小1人の対照個体がアスピリン服用個体とマッチングされたことを示す。PMBBでは、アスピリン使用例が対照より多かったため、1：1の比率でマッチングが行われた。多変量モデルには、UKBでは13の予後変数、PMBBでは11の変数が含まれた。傾向スコアマッチングの効率の最初の推定として、傾向スコアマッチング前後の標準化平均差を求めた（表1）。マッチング後、すべての変数はバランスがとれていた（標準化平均差＜0.1）。Cox回帰モデルを用いて、年齢、性別、肥満度、薬剤数（UKBのみ）で調整した後、アスピリン使用と転帰との関連を評価した。競合リスク解析は、特定の肝疾患について行い、競合イベントとみなした肝疾患以外のすべての肝疾患を統合した。

表1-マッチしたコホートの基本的特徴の比較
アスピリン摂取なし アスピリン摂取あり
(N=91,338) (N=56,684) PS前の標準化平均差 PS後の標準化平均差
UKBで肝疾患と診断されたことのない患者
 年齢（歳） 60.3±6.7 60.4±6.9 0.7 0.1
 性別 (% 女性) 44.2 42.0 0.4 0.0
 BMI (kg/m2) 28.4±5.0 28.7±5.0 0.4 0.0
 民族 (% 白人) 94.6 94.2 0.0 0.0
 服薬数 4.6±3.5 5.3±3.1 1.2 0.0
 II型糖尿病（E11） 10.4 15.0 0.5 0.0
 動脈性高血圧（I10） 38.9 44.6 0.7 0.0
 リポ蛋白代謝異常およびその他の脂質異常症（E78） 19.8 25.2 0.6 0.0

 年齢（歳） 57.1±14.3 58.2±14.9 1.0 0.1
 性 (% 女性) 50.8 48.9 0.4 0.0
 BMI（kg/m2） 29.6±7.3 29.5±7.8 0.2 0.0
 民族 (% 白人) 67.7 69.0 0.1 0.0
 糖尿病II型（E11） 20.0 23.2 0.5 0.0
 動脈性高血圧（I10） 55.1 56.8 0.9 0.0
 リポ蛋白代謝異常およびその他の脂質異常症（E78） 50.1 54.8 0.9 0.1
注：太字は有意なP値（<0.05）。
定量値は平均値±SD。カテゴリー変数は相対度数（%）で示す。
略語： BMI、体格指数。

主要転帰
主要アウトカムとして、新規肝疾患（ICD-10 K70-K77）を複合エンドポイントとして調査し、その後個々の肝疾患を解析した。ベースライン検査後の診断を新規肝疾患とした。複数の肝疾患が診断された場合は、最初の事象の発生日を評価した。

副次的転帰
副次的転帰として、UKBにおける潰瘍発生（ICD-10 K25-K28）、胃炎または十二指腸炎（ICD-10 K29）、消化管出血（ICD-10 K92.2）のいずれかの事象をみなした。K25-K29の診断は解析にまとめた。さらに、以下の因子を追加補正して解析を繰り返した： アルコールに関連する精神・行動障害（ICD-10 F10）、喫煙状況、アルコール消費量（g/d）、社会経済的状況（Townsend index）8、1日あたりの野菜・果物消費量、1週間あたりの魚・肉消費量などの食事要因。

感度分析
遺伝的素因と一般的な肝疾患の危険因子
UKBは488,377人の参加者の遺伝子解析を提供した。我々は、肝臓関連遺伝子変異体のUKB保因者に対するアスピリンの影響を検討した。感度分析では以下の遺伝子変異を考慮した：rs738409 patatin-like phospholipase domain-containing protein 3、rs58542926 transmembrane 6 superfamily member 2、rs72613567 hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13（HSD17B13）、rs2642438 mitochondrial amidoxime reducing component 1。さらに、年齢（60歳以上）および男女別にサブ解析を行った。
ステトーシスMRIデータ
UKBはまた、プロトン密度脂肪率を決定するために40,797人の肝臓MRIを行った。マッチング前の肝MRIは35,556件であった。我々は、肝脂肪率が5％を超えるものを脂肪症と定義した9。
アスピリンに代わる抗血小板薬
主要エンドポイントに対する他の抗血小板薬および非ステロイド性抗炎症薬の影響を検討した。

結果は平均値±SDで表した。HRの括弧内には95％信頼区間を示した。p値＜0.05を有意とした。統計解析は、Rバージョン4.1.2（R Foundation for Statistical Computing; Vienna, Austria）、SPSS Statisticsバージョン27（IBM; Armonk, NY, USA）、およびPrismバージョン8.0.1（GraphPad, LaJolloll, USA）を用いて行った。(GraphPad, LaJolla, CA, USA）を使用した。フローチャートにはyEd Graph Editor version 3.21.1.を使用した。グラフィカルアブストラクトはBioRenderを用いてデザインした。

結果
アスピリンは新たな肝疾患、特にMASLDに対する予防と関連する
UKBコホートには、年齢、性別、肥満度、民族、糖尿病（インスリンまたはビグアナイド摂取）、高血圧、虚血性心疾患、脂質異常症（スタチン摂取）、服用薬剤数などを含むマッチング後の148,022人が含まれ、このうち56,684人がアスピリンを常用していた（表1、表2）。合計すると、11.84年間の追跡期間中に、非服用者では1583の新たな肝疾患が、アスピリン使用者では962の新たな肝疾患が記録された（図1）。ベースライン後に新たに診断された肝疾患の予防に対するアスピリンの効果を検討した。アスピリン使用者は、新たに肝疾患と診断されるリスクが11.2％低かった（HR＝0.888、95％CI＝0.819-0.963、p＝4.1×10-3、表2、補足図S1、https://links.lww.com/HC9/A522）。

表2-UKBにおけるアスピリン摂取が肝疾患、肝細胞がんおよび肝関連死亡率に及ぼす影響（A）肝疾患の既往のない全個体およびB）男性において
(A）マッチさせた全個体において （B）男性サブグループにおいて
イベントと治療群 イベントを起こした人数/総数 HR（95％ CI） p イベントを起こした人数/総数 HR（95％ CI） p
新規肝疾患a
 アスピリン摂取なし 1583/91,338 1.00（参考）- 900/50,967 1.00（参考）-アスピリン摂取あり 952/50,967 1.00（参考）-アスピリン摂取あり
 アスピリン摂取 952/56,684 0.888 (0.819-0.963) 4.1e-03 560/32,869 0.818 (0.735-0.911) 2.4e-04
サブ診断b
 アルコール関連肝疾患
アルコール関連肝疾患 (K70) 122/56,684 0.97 (0.77-1.22) 0.79 95/32,869 0.86 (0.66-1.11) 0.24
 中毒性肝疾患（K71） 6/56,684 0.53 (0.21-1.32) 0.17 ＜5/32,869 0.50 (0.16-1.57) 0.24
 肝不全
他に分類されない
(K72) 86/56,684 1.01 (0.77-1.34) 0.93 59/32,869 0.93 (0.66-1.30) 0.67
 他に分類されない慢性肝炎
他に分類されない
(K73) 11/56,684 1.40 (0.61-3.22) 0.43 6/32,869 1.29 (0.39-4.30) 0.67
 線維症および肝硬変
肝硬変 (K74) 158/56,684 1.04 (0.84-1.27) 0.74 91/32,869 0.14 (0.69-1.18) 0.44
 その他の炎症性肝疾患
その他の炎症性肝疾患 (K75) 128/56,684 1.06 (0.85-1.33) 0.61 70/32,869 1.08 (0.79-1.48) 0.64
 その他の肝疾患
(K76) 716/56,684 0.882 (0.803-0.968) 8.0e-03 411/32,869 0.806 (0.712-0.913) 6.9e-04
 他に分類される疾患における肝障害
他に分類されるもの
(K77) 5/56,684 3.89 (0.73-20.58) 0.11 <5/32,869 3.26 (0.302-35.23) 0.33
MRIで定義された脂肪症（肝脂肪5％以上）c
 アスピリン摂取なし 1755/5228 1.00（参考） - 1220/3317 1.00（参考） - アスピリン摂取 1084/3228 1.00（参考
 アスピリン摂取 1084/3222 0.911 (0.843-0.985) 2.0e-02 762/2042 0.906 (0.825-0.996) 4.0e-02
注：太字は有意なP値（<0.05）。
a新規肝疾患はベースライン検査後のK70-K77の新規発症肝疾患と定義。
b副診断はアスピリン服用者のみを対象とし、アスピリン非服用者と比較してHRと対応するP値を一貫して算出した。
c肝臓に関するMRIデータは、マッチング後の8450人のみであった。MRIデータが得られなかった139,572人は解析から除外した。

F1
図1： UKBコホート（A）とPMBBコホート（B）のフローチャート。略号： PMBB, Penn Medicine Biobank; UKB, UK Biobank。
さまざまな肝疾患の中で、特にK76「その他の肝疾患」は、定期的なアスピリン摂取と有意な関連を示した（HR = 0.882、95％CI = 0.803-0.968、p = 8.0×10-3、表2）。ICD-10診断K76にMASLDの診断が含まれているため、UKBの肝臓MRIデータでこの結果を再現した。アスピリン使用者は非使用者に比べ、脂肪症（＞5％肝脂肪症）のリスク減少率は8.9％であった（HR＝0.911、95％CI＝0.843-0.985、p＝2.0×10-2、表2）。

社会経済的状況と健康リスク因子の影響
社会経済的および健康リスク因子（ICD-10 F10、喫煙状況、飲酒量（g/d）、社会経済的状況、食事因子）を追加調整した後も、アスピリン使用と肝臓保護との間に同様の関連が認められた。アスピリン使用者は肝疾患発症リスクを11.1％減少させた（HR＝0.889、95％CI＝0.820-0.965、p＝4.9×10-3）（補足表S2、https://links.lww.com/HC9/A522）。K76の発症リスクも減少した（HR = 0.884, 95% CI = 0.805-0.971; p = 1.0 × 10-2）（補足表S2, https://links.lww.com/HC9/A522）。

アスピリンは厳密に時間依存的な効果を持つかもしれない。
次に、アスピリンが時間に依存した効果を持つかどうかを調べた。この目的のために、UKBとは対照的に、摂取期間について正確な記述が可能なPMBBを用いた。マッチング後、各群9005人を対象とし、群間で同等の追跡調査を行った。30日以上のアスピリン使用は新たな肝疾患の発症と有意な関連を示さなかったが、少なくとも90日以上のアスピリン使用から360日まで、関連は着実に増加した（表3）。360日以上では、43.1％の有意な関連が認められた（HR = 0.569、95％CI = 0.425-0.762、p = 1.6×10-4、表3）。

表3-PMBBにおける肝疾患発症に対するアスピリン摂取の時間依存的影響
(A)マッチした全個体において (B)男性サブグループにおいて
イベントと治療群 イベント/総数 a HR（95％ CI） p イベントと治療群 イベント/総数 a HR（95％ CI） p
新規肝疾患 - - - 新規肝疾患 - - - 新規肝疾患 - - - - 新規肝疾患
 アスピリン摂取なし 701/9005 1.00（参考） - アスピリン摂取なし 348/4426 1.00（参考） - アスピリン摂取なし 883/4426 1.00（参考
 アスピリン摂取量 883/9005 1.04 (0.94-1.15) 0.46 アスピリン摂取量 428/4603 0.93 (0.81-1.08) 0.35

 ≥30d 以上 867/8851 1.04 (0.94-1.15) 0.47 30d 以上 421/4548 0.93 (0.81-1.07) 0.33
 ≥90d 130/1454 0.797 (0.659-0.964) 2.0e-02 ≥90d 72/734 0.86 (0.67-1.11) 0.25
 ≥180d 78/909 0.710 (0.561-0.898) 4.4e-03 ≥180d 44/470 0.77 (0.56-1.04) 0.09
 ≥360d 48/639 0.569 (0.425-0.762) 1.6e-04 ≥360d 29/379 0.591 (0.406-0.860) 6.0e-03
注：太字は有意なP値（<0.05）。
a感度分析はNSAID服用者のみを対象としており、NSAID非服用者と比較してHRと対応するp値は一貫して算出されている。
b肝疾患はK70-K77を含む。

NSAIDまたは抗血小板薬と主要アウトカムとの関連
我々は、アスピリンの有効性はシクロオキシゲナーゼ（COX）阻害薬の一般的な治療特性であり、血小板に対する作用に関連しているのではないかと仮定した。そこで、NSAIDs、イブプロフェン、シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬、抗血小板薬が新たな肝疾患に及ぼす影響について検討した。いずれの薬剤群においても有意差は認められなかった（Supplemental Table S3, https://links.lww.com/HC9/A522）。

アスピリン服用者の出血と潰瘍の発生
アスピリン使用者は、マッチさせた非使用者よりも消化管出血のリスクが有意に高いということはなかった（HR = 0.904, 95% CI = 0.843-0.970; p = 4.7 × 10-3, Supplemental Table S4, https://links.lww.com/HC9/A522）。さらに、潰瘍発症リスクには有意な増加は観察されなかった（HR = 0.812, 95% CI = 0.788-0.836; p = 9.9 × 10-300, Supplemental Digital Content, Table S4, https://links.lww.com/HC9/A522）。

肝庇護遺伝子変異はアスピリンによって増強されるかもしれない
UKBからゲノムデータが提供され、肝疾患の遺伝的リスクとアスピリン使用の相互作用を調べることができた。既知の保護変異HSD17B13 rs72613567を持つ個体に対する感度分析では、マイナー対立遺伝子のヘテロ接合体保有者がアスピリンを服用した場合、12.6％のリスク減少が認められ、ホモ接合体では31.9％の減少であった（HR = 0.681、95％CI = 0.489-0.948、p = 2.3×10-2、表4）。この効果は、ミトコンドリアのアミドキシム還元成分1 rs2642438のマイナー対立遺伝子のヘテロ接合体保有者でも再現された（HR = 0.871、95% CI = 0.765-0.992、p = 3.7×10-2）。パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有蛋白質3 rs738409および膜貫通型6スーパーファミリーメンバー2 rs58542926保有者については、有意な影響は観察されなかった（表4）。

表4-UKBaにおける肝疾患の既往のない人の肝疾患に対するアスピリン摂取の感度分析の違い
HR（95％信頼区間） p
新たな肝疾患b
男性 560/32,869 0.818 (0.735-0.911) 2.4e-04
女性 392/23,815 0.98 (0.86-1.11) 0.70
60歳以上 630/36,432 0.91 (0.82-1.00) 0.05
60歳未満 322/20,252 0.859 (0.750-0.985) 2.9e-02
PNPLA3 rs738409 (wt) 521/34,202 0.887 (0.795-0.989) 3.1e-02
PNPLA3 rs738409 (het) 339/18,474 0.93 (0.81-1.06) 0.26
PNPLA3 rs738409 (hom) 70/2555 0.83 (0.62-1.11) 0.21
TM6SF2 rs58542926 (wt) 772/47,281 0.894 (0.818-0.978) 1.5e-02
TM6SF2 rs58542926 (het) 141/7571 0.87 (0.71-1.08) 0.21
TM6SF2 rs58542926 (hom) 11/300 1.08 (0.51-2.30) 0.83
HSD17B13 rs72613567 (wt) 523/29,491 0.94 (0.84-1.05) 0.30
HSD17B13 rs72613567 (het) 354/21,556 0.874 (0.766-0.997) 4.5e-02
HSD17B13 rs72613567 (hom) 51/4045 0.681 (0.489-0.948) 2.3e-02
MTARC1 rs2642438 (wt) 480/27,795 0.890 (0.795-0.997) 4.5e-02
MTARC1 rs2642438 (het) 369/22,595 0.871 (0.765-0.992) 3.7e-02
MTARC1 rs2642438 (hom) 80/4815 1.06 (0.79-1.43) 0.68
注：太字は有意なP値（<0.05）。
a感度分析はアスピリン服用者のみを対象とし、アスピリン非服用者との比較でHRと対応するp値を一貫して算出した。
b新規肝疾患は、ベースライン検査後K70-K77で新規に発症した肝疾患と定義した。
c共変量の性別は除外した。
略語： HSD17B13、ヒドロキシステロイド17-βデヒドロゲナーゼ13、PNPLA3、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有蛋白質3、MTARC1、ミトコンドリアアミドキシム還元成分1、TM6SF2、膜貫通6スーパーファミリーメンバー2。

男性におけるアスピリン摂取の有益性
次に、年齢や性別などの一般的な危険因子について検討した。60歳未満では有意なリスク減少がみられた（HR = 0.859, 95% CI = 0.750-0.985; p = 2.9 × 10-2）。驚くべきことに、アスピリンの使用が有益であったのは男性のみであった（肝疾患全体： HR=0.818、95％CI=0.735-0.911、p=2.4×10-4、K76「その他の肝疾患」HR=0.806、95％CI=0.712-0.913、p=6.9×10-4、表2）、女性ではアスピリンの効果は認められなかった（表4）。PMBBでは、この効果は360日以上のアスピリン摂取後に男性で再現された（HR＝0.591、95％CI＝0.406-0.860、p＝6.0×10-3、表3）。

そこで、アスピリン摂取と肝疾患予防の関連を確立した後、UKBにおける性とアスピリンの相互作用を解析した。アスピリン摂取量、性、およびそれらの交互作用項（アスピリン×性）を肝疾患発症のCox-Grey比例ハザードモデルに含めた。興味深いことに、交互作用項を含めると有意な結果が得られた（p = 4.4 × 10-2）。このことは、肝疾患予防における性とアスピリン摂取の相互作用を示唆している（補足表S5、https://links.lww.com/HC9/A522）。

考察
2つの大規模な集団ベースのコホートにおいて、アスピリンの定期的な使用は、特に男性において新たな肝疾患の有意な減少と関連していた。この効果はアスピリンの使用期間と強く関連していた。

この所見は先行研究の結果と一致している。アスピリンは、慢性肝疾患による死亡率を減少させ10、肝線維化のリスクを減少させることが示された3,4。別の研究では、男女間の違いが示唆され、アスピリンを服用している男性ではMASLDの有病率が減少したが、女性では減少しなかったことが示された5。

我々の解析では、アスピリンの効果は抗血小板薬やNSAIDsでは再現性がないことが示された。これらの違いは、アスピリンが（COX-11を阻害することによって）不可逆的な血小板阻害作用を示し、それが血小板が生きている限り（約10日間）持続するのに対し、他のNSAIDsはCOX-1およびシクロオキシゲナーゼ-2酵素を阻害することによって可逆的な血小板阻害作用を示すことによると考えられる。COXの過剰発現は、炎症11、アポトーシス12、老化プロセスを調節することにより、肝線維症の病因に大きく寄与している13,14。しかし、肝細胞癌細胞株では、アスピリンのCOX非依存的機序も示された。それらには、腫瘍形成過程における異常な脂質代謝の阻害15、Wnt-β-カテニンシグナル伝達経路の妨害16、あるいは細胞外シグナル制御キナーゼERK1/2の阻害17が含まれる。さらに、血小板活性化の低下は、代謝機能障害に伴う脂肪肝炎のリスク低下とも関連しており、アスピリンの抗血小板作用が肝疾患予防に寄与する可能性を示している18。 -20おそらく、これらのプロセスの相互作用が、さまざまな異なる肝疾患に対するプラスの効果を説明しているのであろう。

興味深い疑問は、なぜアスピリンの肝保護作用が男性にのみ適用されるのかということである。炎症は肝疾患発症の特徴であり、これまでの研究で、プロスタグランジン合成における男女間の違いが明らかにされている21。ヒトの女性の好中球やマクロファージは、急性の炎症反応においてより多くのロイコトリエンを産生するが22、男性の細胞はより多くのプロスタグランジンを産生しやすい21。男性の細胞ではアラキドン酸からのロイコトリエンの産生が減少していることから23、COX酵素の基質としてより多くのアラキドン酸が存在し、プロスタグランジンの産生に利用されていると推定される。

さらに、他の研究では、女性ではアスピリンを1ヵ月間毎日摂取すると、エピネフリンやADPに対するアスピリンの抗血小板効果が逆説的に減弱することが示されているが、男性では観察されなかった24。これらのデータを総合すると、病態生理学的メカニズムに重要な違いがあることがわかり、性差に特異的な研究が必要である。

本研究のもう一つの重要な点は、肝疾患リスクのある遺伝的サブグループの解析である。興味深いことに、感度解析により、保護遺伝子変異体保有者（HSD17B13 rs7261356725およびミトコンドリアアミドキシム還元成分1 rs264243826対立遺伝子保有者）は、アスピリンの追加摂取が有益であることが示された。特にHSD17B13変異体のホモ接合体保有者では、アスピリンの効果が一般集団の3倍近く高いことが観察され、アスピリンが相乗的に作用する可能性が示された。

アスピリン摂取の欠点として考えられるのは副作用である。興味深いことに、アスピリン使用者ではマッチさせた対照群と比較して潰瘍や消化管出血の増加は観察されなかった。潰瘍の発生率が低い理由の一つは、感受性の高い人がアスピリンを処方されなかったことであろう。このことは、アスピリン使用者におけるPPIの処方率が低いことからも支持される（Supplemental Table S6, https://links.lww.com/HC9/A522）。出血のリスクが低いのは，他の抗凝固薬が不均等に分布しているためかもしれない。ビタミンK拮抗薬は非使用群の9倍以上の頻度で処方されていた（Supplemental Table S6, https://links.lww.com/HC9/A522）。それでもなお，出血とアスピリンに関する全体的なデータは矛盾しており27-30，信頼できる推奨を行うにはさらなる解析が必要である。

この研究のユニークな長所は、2つの大規模コホートを互いに補完的に使用したことにある。一方では、UKBによって遺伝的リスクの詳細な研究が可能となり、他方ではPMBBによってUKBで得られた結果の時間依存性の解析が可能となった。このようなコホートの相互検証、多数の感度分析、リスク分析における異なるエンドポイントがバイアスを最小化した。

しかし、この研究にも限界がある。UKBのデータセットでは、薬剤の誤分類がエラーの原因の1つである可能性がある。なぜなら、リストアップされた薬剤が定期的（毎日、毎週、毎月）に服用されていること以外は、用量と摂取期間に関する情報が提供されていなかったからである。PMBBは、薬物クラスに基づいて薬剤を具体的に分類しており、さらに服用期間と服用量の両方の情報を提供しているという大きな利点があった。さらに、PMBBの時間依存性解析については、不滅時間バイアスを完全に排除することはできない。この目的のために、アスピリン摂取患者と対照を比較する追跡解析を行ったが、これはバランスのとれた値を示した（Supplemental Table S7, https://links.lww.com/HC9/A522）。加えて、UKBにおけるアルコール摂取の報告は、タッチスクリーンインタビューに基づいており、その信頼性には限界があるかもしれない。しかし、UKBにおけるアルコールの自己申告は、既知のアルコール使用の遺伝子座とリンクしており、正しい自己申告を裏付けている31。 とはいえ、我々の観察研究は交絡の可能性があり、様々な感度分析によってこれを説明することを試みた。喫煙状況、アルコールに関連する精神・行動障害の診断（ICD-10 F10）、Townsend index、食事要因など、健康および社会経済的リスク因子による交絡を考慮するために、追加補正を加えて主解析を繰り返した。さらに、マッチングに含まれる各共変量について、比例ハザードの仮定を評価するためにSchoenfeld検定を行った。いくつかの軽微な違反がみられたが、層別化を実施し、違反のある変数について別々のCoxモデルを適合させることにより対処した。このアプローチは、時変効果を許容し、生存分析の信頼性を高める（補足表S8、https://links.lww.com/HC9/A522）。UK Biobankの民族性が比較的均質であるために一般化可能性が低下するという限界に対処するために、民族的多様性がより高いPMBBコホートを組み入れた。しかし、本研究の結果を解釈する際には、この制約を考慮することが不可欠であり、本研究の結果を検証し、拡大するためには、より異質な集団を含むさらなる研究を実施すべきである。最後に、本研究はICD-10の診断に基づいている。したがって、初期の病期が発見されないままであったかもしれないし、適時の診断が行われなかったために誤ったグループ分けが行われたかもしれない。しかし、肝MRIデータを用いたサブグループにおいて、MASLDの結果を再現することができた。

結論として、我々は、アスピリンが一般集団、特に男性において、一次予防として大きな影響を与えることを示している。

著者の貢献
Mara Sophie VellはCarolin Victoria Schneiderが監修したデータを解析した。Carolin Victoria SchneiderとMara Sophie Vellはすべてのデータに無制限にアクセスできた。Mara Sophie Vell、Carolin Victoria Schneider、Kai Markus Schneiderが原稿の第1版を起草し、全著者が査読・編集した。Mara Sophie VellとMara Sophie Vellは本研究の全データにアクセスし、データの完全性とデータ解析の正確性に責任を持った。すべての著者は、原稿を提出し、最終稿を読んで承認し、データの正確性と統計解析を含むその内容に全責任を負うことに同意した。これらのデータはこれまで誰にも公開されていない。

謝辞
本研究は、申請番号 71300 の UK Biobank Resource を利用して実施された。UK Biobank データは、Mara Sophie Vell および Mara Sophie Vell Copyright © 2023, NHS England. NHS England および/または UK Biobank の許可を得て再利用。無断転載を禁じます。この研究は、患者から提供され、NHSがケアとサポートの一環として収集したデータを使用している。

資金提供情報
Carolin Victoria Schneiderは、RWTHアーヘン大学医学部内のInterdisciplinary Centre for Clinical Research（PTD 1-13/IA 532313）およびドイツ・ノルトライン＝ヴェストファーレン州文化科学省（MKW）のNRW Rueckkehr Programmeの助成を受けている。カイ・マルクス・シュナイダーは、連邦教育研究省（BMBF）およびドイツ・ノルトライン＝ヴェストファーレン州文化科学省（MKW）より、連邦政府および州政府のエクセレンス戦略の下で支援を受けている。

利益相反
Marina SerperはGrifolsから助成金を受けた。その他の著者は、報告すべき利益相反はない。

参考文献

  1. Vane JR, Botting RM. アスピリンの作用機序。Thromb Res. 2003;110:255-258.
    引用文献：Google Scholar

  2. サリチル酸（アスピリン）。2023 Jul 5. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan -. pmid: 30085574.
    引用元: Google Scholar

  3. Jiang ZG, Feldbrügge L, Tapper EB, Popov Y, Ghaziani T, Afdhal N, et al. Aspirin use is associated with lower indices of liver fibrosis among adults in the United States. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43:734-743.
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