クリーピングファットと腸内細菌叢の相互作用： クローン病における糞便微生物叢移植の新しい視点
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Jan 14、 2025年1月14日(発行日)～2024年12月21日
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Journal Information of This Article
Publication Name
World Journal of Gastroenterology
ISSN
1007-9327
Publisher of This Article
Baishideng Publishing Group Inc, 7041 Koll Center Parkway, Suite 160, Pleasanton, CA 94566, USA
Letter to the EditorOpen Access
Copyright ©The Author(s) 2025. 発行：百思伝出版集団Inc. 無断複写・転載を禁じます。
World J Gastroenterol. Jan 14, 2025; 31(2)： 100024
オンライン版2025年1月14日発行 doi: 10.3748/wjg.v31.i2.100024
クリーピングファットと腸内細菌叢の相互作用： クローン病における糞便微生物叢移植の新しい視点
https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v31/i2/100024.htm
中国科学技術大学第一附属病院内視鏡センター南区生命科学医学科王英、劉潔
中国科学技術大学第一附属病院内視鏡センター南区生命科学医学科 王英、劉潔
中国科学技術大学第一附属病院内視鏡センター南区生命科学医学科 王英、劉潔
中国科学技術大学第一附属病院内視鏡センター南区生命科学医学科 王英、 University of Science and Technology of China, Hefei 230001, Anhui Province, China
Jie Liu, The First Affiliated Hospital of University of Science and Technology of China, Hefei 230001, Anhui Province, China 消化器内科
ORCID number： 王英（0000-0002-8983-1307）；劉傑（0000-0001-6079-7566）。
著者貢献： Ying WとLiu Jは原稿の草稿に貢献し、Liu Jは原稿の重要な修正に貢献した。
利益相反声明： すべての著者は、本原稿の発表に関して利益相反がないことを表明している。
オープンアクセス 本論文は、社内エディターによって選択され、外部査読者によって完全に査読されたオープンアクセス論文である。本論文は、Creative Commons Attribution NonCommercial (CC BY-NC 4.0)ライセンスに従って配布されている。このライセンスは、原著作物が適切に引用され、その利用が非営利的であることを条件として、他者がこの著作物を非商業的に配布、リミックス、翻案、構築し、その派生物を異なる条件でライセンスすることを許可するものである。参照：https://creativecommons.org/Licenses/by-nc/4.0/
筆者： Jie Liu, MD, Doctor, The First Affiliated Hospital of Science and Technology of China, No. 17 Lujiang Road, Hefei 230001, Anhui Province, China. feixilj@163.com
Received： 受理：2024年8月5日
改訂：2024
年11月17日 2024年11月17日
受理： 受理：2024年
8月5日 改訂：2024年11
月17日 受理：2024年11月22日 2025年1月14日
処理時間：134日と17.6時間
概要
炎症性腸疾患、特にクローン病（CD）は、腸間膜脂肪組織（MAT）の変化や「クリーピングファット」（CrF）として知られる現象と関連している。CrFの存在は、CD患者における外科的介入後の早期臨床的再発の予測因子であると考えられている。特に、CDに対する回腸切除の際に腸間膜を取り込むことは、外科的再発の減少と相関しており、CDの病態におけるMATの重要な役割を示している。腸内細菌叢の異常がCD発症の重要な因子であることは多くの研究で指摘されているが、CD患者のMAT内に転座した微生物叢の機能的な意味については、いまだ曖昧なままである。この原稿の解説では、Wuらによる最近の基礎研究について述べる。彼らの研究では、個人の腸内細菌をCDモデルマウスに移植し、健康なドナーからの糞便微生物叢移植（FMT）がCD症状を緩和するのに対し、CD患者からのFMTはこれらの症状を悪化させることが明らかになった。重要なことは、FMTが腸管透過性、バリア機能、炎症性因子およびアディポカインのレベルに影響を及ぼすことであった。これらの所見を総合すると、MATとCrFを標的とすることが、CD患者に対する治療の可能性を持つことが示唆される。しかし、この研究では、ドナーの腸内細菌叢の組成や、その後の腸内細菌叢の変化については評価していない。全体として、腸内細菌叢はCDの病理組織学において重要な役割を果たしており、したがって、MATおよびCrFを標的とすることは、この患者集団における治療の有望な手段となりうる。
キーワード クローン病；腸間膜脂肪組織；クリーピングファット；糞便微生物叢移植；腸内細菌叢
コアヒント 腸内細菌叢の異常がクローン病（CD）の発症における重要な特徴であることがいくつかの研究で示されている。しかし、クローン病患者の腸間膜脂肪組織（MAT）における転座した微生物叢の機能的役割については曖昧なままである。ヒトMATへの生菌性微生物叢の移入がマクロファージを極性化し、MAT内での脂肪形成をもたらし、CD患者におけるクリーピングファット（CrF）の形成に寄与するという証拠が示されている。とはいえ、CDの病態におけるMAT関連微生物叢の役割を解明することは、依然として重要な課題である。この原稿では、CDの治療における糞便微生物叢移植の潜在的な治療価値について検討したWuらの論文について述べる。Wuらによる研究では、CDの病態において、腸内細菌叢、MAT肥大、腸線維症の相互作用が相互に補強し合っている可能性が示唆された。したがって、MATとCrFを標的とすることは、CD患者の治療戦略として有望である。
引用 クリーピングファットと腸内細菌叢の相互作用： クローン病における糞便微生物叢移植の新しい視点。World J Gastroenterol 2025; 31(2)： 100024
URL: https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v31/i2/100024.htm
DOI: https://dx.doi.org/10.3748/wjg.v31.i2.100024
TO THE EDITOR
腸間膜脂肪組織(MAT)の肥大は、一般に脂肪の包み込みあるいはクリーピングファット(CrF)と呼ばれ、クローン病(CD)の特徴的な側面として同定されている[1]。腸管内胚葉に包まれている腸間膜中胚葉は、細胞組織と結合組織の寄与を通じて、腸の発生に重要な役割を果たしている[2]。この病理生物学的相互作用は成人期まで持続し、現在ではCDで観察される病理学的変化の一因として認識されている。炎症や腸管狭窄の場合、CrFはしばしば罹患した腸を包み込み、その存在はCDに関連する臨床的活動性や炎症の重症度と相関する[3]。注目すべきは、CrFは小腸、特に回腸に好発し、炎症性腸疾患のもう一つのタイプである潰瘍性大腸炎（UC）では観察されないことである[4]。さらに、CrFは、外科医が外科手術を行う際に切除断端の境界を明確にするのに役立つ解剖学的マーカーとして確立されている。さらに、CDに対する腸間膜ベースの外科的アプローチは、術後の長期転帰を改善することが実証されている[5]。
多くの研究が、腸内細菌叢の異常がCDの発症における重要な特徴であることを示している[6]。しかしながら、CD患者のMATにおける転座した微生物叢の機能的役割は、依然として曖昧である[7]。さらに、ヒトを対象とした研究では、腸管透過性と内臓脂肪率[8]、および肥満者におけるメタボリックシンドローム[9]との間に相関関係があることが示されている。最近の調査では、肥満の代謝結果に関連する様々なMATにおける細菌および細菌DNAの存在がさらに立証されている[7]。さらに、サンプル数が限定された研究では、CD患者のMAT内に系統学的レベルでの微生物シグネチャーが同定された[10]。特に、ヒトのMATへの生菌の移行は、マクロファージを極性化し、その後MATでの脂肪形成を促進し、CD患者におけるCrFの発症に寄与することが示されている[11]。とはいえ、CDの病因におけるMATに関連した微生物叢の正確な役割については、さらなる研究が必要な重要な分野である。
この原稿では、Wuら[12]が行った研究を検討し、CDの管理における糞便微生物叢移植（FMT）の潜在的な治療効果に焦点を当てる。Wuら[12]の所見によると、CD患者のCrFと腸組織には、病理組織学的に重大な変化が生じている。さらに、CrF内の炎症性サイトカインの発現レベルが顕著に増加している。Wuら[12]は、腸内細菌叢、MAT肥大、腸線維症の相互作用が、CDの病因に総合的に寄与している可能性を示唆した。微生物叢を調節する方法のひとつに、健康なドナーの糞便微生物叢を患者の遠位消化管に移植するFMTがある。注目すべきことに、FMTはWuら[12]によっても採用されており、トリニトロベンゼンスルホン酸で処置したマウスの体重、結腸の長さ、病理組織学的変化にプラスの効果があることが示された。さらに、FMTは腸管透過性、バリア機能、サイトカインおよびアディポカインの血清レベルの部分的な改善をもたらしたが、CD患者からのFMTはこれらのパラメーターを悪化させた。FMTは、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）感染に対する効果的な治療法として認識されており[13]、CDに対する介入の可能性として現在研究中である。要約すると、Wuら[12]は、CDの管理におけるFMTの有望性を強調している。
CDにおけるMATとCRF
MATとCrFはCDの病態に関与しており、CD患者では健常対照群と比較して、腹腔内脂肪の全腹腔内脂肪に対する比率が高いことが研究で示されている。さらに、内臓脂肪の割合が高いことは、術後の疾患再発の発生率の増加と関連している[14,15]。病理学的変化を特徴とするCrFは、炎症を起こした腸管領域に近接して頻繁に観察され、疾患の重症度上昇と関連している[16]。このタイプの脂肪は、サイズの増大や免疫細胞浸潤の亢進など、正常な腸間膜脂肪とは異なる特徴を示す[17,18]。さらに、MATはC反応性タンパク質の貯蔵庫としても機能し、細菌の移行を受けやすいため、CDにおける脂肪組織と炎症機序の複雑な関係についてさらなる洞察を与えている[19]。このような複雑な関係が認識されたことで、CDの病態の理解が拡大し、炎症、免疫反応、疾患の進行の文脈におけるMATとCrFの重要性が強調されている[20,21]。
CRFと腸管炎症
CDと診断された患者におけるMATに関連した炎症プロファイルは、腫瘍壊死因子α、インターロイキン（IL）-1β、IL-6を含む様々なサイトカインの濃度上昇によって特徴づけられる[22,23]。これらのサイトカイン濃度の上昇は腸管内の炎症プロセスに寄与し、一方、保護的なアディポカインであるアディポネクチンのダウンレギュレーションはCDの病因に関与している。CrFは、炎症性サイトカインおよび線維化促進性サイトカインの重要な供給源として同定されている[24]。CDでは、腸管バリアの完全性が損なわれ、細菌抗原の移行が促進され、Th17およびTh1免疫応答が誘発される[25]。Th1応答は特にCDに特徴的で、IL-22、IL-1、インターフェロン-γ、IL-2などのサイトカインの分泌を引き起こす[26]。Th1細胞は、細菌感染に反応してTh17細胞がより多く浸潤する粘膜環境と比較して、CrFにおいてより多く存在する。さらにCrFでは、M1マクロファージよりもM2マクロファージの割合が多く、M1マクロファージが優勢な固有層とは対照的である[27,28]。このM2マクロファージへの優先的な偏向は、多量の線維化促進性サイトカインの分泌を通じて、罹患した腸組織の線維化を促進する可能性がある[29]。CrFに存在する複雑な免疫微小環境は、炎症を起こした腸組織との相互作用とともに、CDの病因と進行に重要な役割を果たしている。
細菌とCRFの形成
腸管バリアの完全性が損なわれると、腸管由来の細菌が移動しやすくなる（図1）。研究によると、CD患者の最大27％が腸間膜脂肪への細菌の移行を経験しており、対照的に健常対照群では13％である。この現象は、実験的大腸炎や回腸炎のモデルでも観察されている[19]。CDは、プロテオバクテリア（Proteobacteria）とクロストリジウム・イノキュウム（Clostridium innocuum）の増加を特徴とするマイクロバイオーム・プロファイルと関連しており、これらの細菌の相対的な存在量は、疾患の臨床状態に影響される[10,11]。さらに、リンパ管の流れは細菌抗原や免疫細胞の輸送に極めて重要である[30]。リンパ管に関する一つの仮説として、CrFは、透過性の高いリンパ管によって促進される脂肪性カイロミクロンの腸間膜への漏出によって悪化する可能性が示唆されている[31,32]。リンパ管の完全性とポンプ機能を改善すれば、MATにおける炎症を軽減できる可能性があり、抗原の漏出がMATにおける炎症反応と脂肪形成を誘発するという考えを支持することになる[33]。実際、単一細胞RNA配列決定により、CrFは線維化促進および脂肪形成促進の両方が確認されており、微生物刺激に応答する多様な活性化免疫細胞によって特徴づけられる[11]。
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Figure 1 クローン病における腸内細菌叢、クリーピングファット、糞便微生物叢移植の転帰の相互作用。FMT：糞便微生物叢移植。
FMTとCD
CDに対するFMTに関する既存の文献は、UCに対するものに比べて比較的限られている。症例報告では様々な結果が得られており、臨床的寛解と内視鏡的寛解の両方を示したものもあれば、有意な効果が認められなかったという報告もある[34]。特筆すべきは、重症で複雑なCD患者を含む症例で、FMTが奏功したことが報告されていることである[35]。難治性の中腸CD患者30人を対象としたコホート研究では、鼻十二指腸経由でFMTを単回投与したところ、治療1ヵ月後の臨床的寛解率は77％であった[36]。さらに、最近の症例シリーズでは、FMT後に9例中5例（56％）で寛解が認められ、9例中7例（78％）でドナー微生物叢の生着が認められたことが報告されていることから、FMTは小児CDに対する実行可能な治療選択肢となる可能性がある[37]。活動性CDに対するFMTに関するこれまでの研究では、一貫性のない結果が得られている。FMT試験に登録された20人の被験者のうち、19人が完全な追跡データを提供している。ほとんどの参加者がFMT後に改善を経験したが、臨床転帰には大きなばらつきがあり、FMT前に重症であった1人は、最終的にFMT後に大腸切除を必要とした[38]。逆に、最近のメタアナリシスでは、FMTは処置後4週間から8週間以内にCD活動性指標スコアを有意に低下させることが示された[39]。これらの知見を総合すると、FMTはCDの治療アプローチとしての可能性を持っていることが示唆される。しかし、FMTの臨床的有効性と、関連する罹患患者の腸内細菌叢の変化の両方を評価するためには、さらなる研究が不可欠である。Wuら[12]が行った研究では、CDモデルマウスに個人の腸内細菌を移植したところ、健康なドナーからのFMTではCD症状が緩和されたのに対し、CD患者からのFMTではこれらの症状が悪化した。重要なことは、FMTが腸管透過性、バリア機能、炎症性因子やアディポカインのレベルに影響を与えることがわかったことである。これらの結果は、MATとCrFを標的とすることで、CD患者に対する治療的介入に有望な道が開ける可能性を示唆している。その結果、腸内細菌叢はCDの病理組織学において極めて重要な役割を果たしているようであり、MATとCrFを標的とする戦略はCDの治療に有益である可能性がある。
FMT後の腸内細菌叢組成の変化
最近の調査では、FMT後のレシピエントの腸内細菌叢における特異的な変化が記録されている。ある研究では、FMT後に偽薬群とは対照的にα多様性が有意に増加することが示された。しかし、この増加は一過性であり、α多様性はFMTの14週間後にはベースラインレベルに戻っていた[34]。同様に、Vaughnらによる研究[38]では、1回の大腸内視鏡的FMTが、活動性CD患者の糞便細菌組成に短期的な変化をもたらし、それによって腸内細菌叢の多様性が増加することが示唆された。別の研究では、FMT反応者ではコリンセラ（Collinsella）属とラクノスピラ科（Lachnospiraceae）内のいくつかの属の存在量が増加することが明らかにされた。それにもかかわらず、RuminococcaceaeとLachnospiraceae科の特定の属は、FMT後の反応者では依然として少ないままであり、Enterobacteriaceae科の一部のメンバーは、反応者のうち2人に残存していた。FMT後、Lachnospiraceaeの特定のメンバーは、応答者でより一般的であることが判明した一方で、Ruminococcaceae（例えば、Faecalibacterium）とBacteroidesは、非応答者でより優勢であった[40]。先行研究[41,42]で示されているように、オシリバクターの多さはCDと負の相関があることに注意することが重要である。
結論
全体として、腸内細菌叢はCDの病理組織学において重要な役割を果たしており、したがって、MATとCrFを標的とすることは、この患者集団における治療の有望な手段となりうる。
謝辞
本レターの改訂にご協力いただいたWang Y氏（南京医科大学第一付属病院一般外科消化器内視鏡科）に感謝する。
脚注
証明および査読： 招待論文；外部査読。
査読モデル： 専門分野 専門分野：消化器・肝臓学
原産国：中国 中国
査読報告書の分類
科学的質： グレードC
新規性：グレードB
創造性または革新性：グレードB
科学的意義：グレード
B 科学的意義：B 段階 B級
P査読者 Liu J S-エディター： Luo ML L-エディター： A P-エディター： Hwang、Kang D、Shin SJ、Yoon BK、Chun J、Kim JW、Fang S. クリーピングファットは、クローン病における明確な炎症特異的脂肪前駆脂肪細胞を示す。Front Immunol. 2023;14:1198905. [この論文での引用：1] [引用文献：1] [引用文献分析（0）]
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