GI GVHDとマイクロバイオーム異常症の関連は、腸内酸素の減少によって対処される

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GI GVHDとマイクロバイオーム異常症の関連は、腸内酸素の減少によって対処される

https://www.genengnews.com/inflammatory-diseases/gi-gvhd-link-to-microbiome-dysbiosis-addressed-by-reducing-intestinal-oxygen/

2023年2月3日
ヒトの消化管内のマイクロバイオーム [ Marcin Klapczynski/Getty Images ]。

移植片対宿主病（GVHD）や炎症性腸疾患（IBD）などの免疫介在性腸疾患の重症化は、腸内マイクロバイオームの変化と関連していることが知られているが、何がそのような微生物群集の乱れにつながるのかは謎のままだった。このたび、ベイラー医科大学、ミシガン大学、およびGVHDの動物モデルを扱う共同研究機関の研究者らは、腸内細菌群の変化が、免疫介在性腸管障害に続く腸内酸素濃度の上昇に関連していることを発見しました。また、腸内酸素濃度を薬理学的に低下させると、微生物のアンバランスが緩和され、腸疾患の重症度が軽減されることも明らかになりました。

"多くの疾患で微生物が変化することを示すデータはたくさんありますが、それがどのように起こるかは分かっていません。"と、このプロジェクトの開発中にミシガン大学にいた、ベイラーのダン・L・ダンカン総合がんセンター教授兼ディレクターのPavan Reddy, PhDは、主執筆者は語っています。"この研究は、GVHDやおそらく他の炎症性腸疾患を悪化させる腸内細菌群のアンバランスについて、説明と解決策を提供する最初の研究の1つです。" Reddy達は、Immunity誌に、"Ambient oxygen levels regulate intestinal dysbiosis and GVHD severity after allogeneic stem cell transplantation "というタイトルで、彼らの研究を報告し、その中で、"... ambient intestinal oxygen levels targeting a novel, non-immunosuppressive strategy to mitigate T cell-driven intestinal diseases" と結論付けています。

腸内細菌叢の構成は、人間の健康や病気に直接的に寄与すると、著者らはコメントしています。"・・・健康な腸には、宿主の遺伝、食事、免疫の影響を受ける、ほとんどが偏性嫌気性菌の多様なコミュニティ(eubiosis)が生息しています。" この多様な微生物群集のバランスが崩れること-ディスバイオーシス-は、しばしば微生物群集構造の変化によって特徴付けられ、GVHDなどの免疫介在性腸疾患を含む疾患と関連すると、研究チームは続けています。しかし、「疾患の重症度とディスバイオーシスには強い相関がある一方で、ディスバイオーシスに至るメカニズムは不明です」と、研究チームは指摘しています。

消化管GVHD（GI GVHD）は、骨髄移植（同種造血幹細胞移植；allo-HSCT）において生命を脅かす可能性のある合併症である。「多くの血液がんや遺伝性血液疾患の治療に有効であることが証明されているこの治療法を使えなくなる合併症です」と、Reddyは述べています。しかし、著者らが指摘するように、腸内細菌の多様性が低下し、他の細菌に比べて偏性嫌気性菌が減少することはGVHD死亡率の上昇と関連していますが、GVHDにおけるマイクロバイオームの役割、およびディスバイオーシスの発生を支えるメカニズムは依然として不明です。ディスバイオーシスが重度のGVHDによって引き起こされるのか、それともその結果なのか、あるいは造血幹細胞移植の前後のディスバイオーシスがGVHDの重症度を直接的に増加させるのか、あるいはマイナスに制御するのか、よく分かっていない。この研究チームは、「...ディスバイオーシスが原因であるか結果であるか、増幅器であるか軟化器であるか、そしてそのメカニズムは依然として解明されていません」と述べています。「何がGVHDを悪化させるのかを理解することで、GVHDを効果的に制御できるようになるのです」と、Reddyはさらにコメントしています。

研究チームは、GI GVHDのマウスモデルを用いた研究を通じて、免疫細胞が腸管細胞に与えるダメージが、腸管細胞が通常の機能を果たすために酸素を十分に利用できなくなることを突き止めました。「移植前の腸内細菌の異常自体は病原性ではなく、むしろ移植後の腸内細菌の異常は、同種移植後のドナーT細胞による組織傷害から生じる腸管内腔酸素レベルの変化の結果です」と、研究グループは指摘する。その結果、腸内細胞で使われなかった酸素がすべて腸内ににじみ出し、常在菌の環境を変化させるのです。「GI GVHDの複数の特異的病原体フリー（SPF）、無菌マウス、および無菌マウスモデルにおいて、病原性T細胞による腸管損傷の開始が、腸管内の周囲の酸素レベルを変化させ、バイオシス異常を引き起こすことを示す」と、科学者たちは書いている。

腸内に存在する "善玉微生物 "の大半は、酸素の乏しい環境で生育しており、彼らにとって酸素は毒なのです」と、Reddy氏は指摘しています。「彼らは嫌気性（酸素なし）細菌と呼ばれています。腸内の酸素濃度が上がると、これらの微生物は消え、酸素を好む微生物が増殖する傾向があります。酸素レベルの上昇は、これらの炎症性疾患の文脈におけるマイクロバイオームの変化を説明するものとなっています。"

この研究結果は、腸内の酸素レベルを下げることで正常な環境に戻すことで、微生物群のバランスを再確立し、GVHDの減衰につながることを示唆しています。"実際、腸内酸素濃度を下げることで、動物モデルのGVHDの進行に差が出ることを発見しました。"と、Reddyは述べています。"鉄の過負荷を軽減するためによく使われる薬、鉄キレート剤が、微生物のアンバランスを緩和して、GVHDの重症度を軽減することを発見しました。"

鉄(Fe)キレート剤は、血色素症など、過剰な鉄が組織損傷を引き起こす症状の治療に長年使われてきました。鉄キレート剤は、鉄と結合し、鉄を引き抜き、体外に排出する化合物です。「我々は、鉄キレート剤が酸素吸収体としても機能することを発見しました」とReddyは述べています。「私たちの動物モデルでは、鉄キレート剤が腸内の鉄分を除去し、嫌気性菌が繁殖しやすい酸素の乏しい環境を回復させることが促進されました。重要なのは、これがGVHDの重症度を減らしたことです。" 研究チームは、論文で、"...鉄キレートで過剰なO2をターゲットにすることで、生理的低酸素を促進し、ディスバイオシスを緩和し、GVHDの重症度を減弱させました。"したがって、利用できる経口薬による鉄キレートは、臨床的にGVHD重症度を軽減する新しい戦略かもしれないということが示唆されました。

研究者達は、次のステップとして、鉄キレートが、骨髄移植を受けた患者のGVHDの重症度をコントロールするのに役立つかどうかを判断するための研究を行うことを計画しています。"...我々のデータは、ディスバイオシスの誘導のメカニズムを提供し、周囲の酸素を調節することによるeubiosisの促進が、同種HCT後の腸の損傷の重症度を軽減することを実証しています。"と、彼らは書いています。"したがって、腸の周囲の酸素レベルを標的とすることは、T細胞主導の腸の病気を軽減するための、新規の非免疫抑制的な戦略である可能性があります。" と彼らは書いている。とReddyは付け加えています。「この研究は、クローン病や潰瘍性大腸炎を含む、より一般的な炎症性腸疾患にも関連しています。

鉄キレーションのもう一つの利点は、GVHDをコントロールするために通常使用される免疫抑制剤の使用を減らしたり、回避できる可能性があることでしょう。免疫系を抑制することは、GVHDを抑制する可能性がありますが、生命を脅かす可能性のある感染症にも好都合です。「もし、鉄キレートが患者の状態をコントロールするのに役立つなら、GVHDを治療するための新しい非免疫抑制的アプローチとなり、副作用はほとんどないと思われます」と、Reddy氏は述べた。

著者らは、この研究の限界とさらなる研究の必要性を認めている。それにもかかわらず、研究者らは、「このように、我々のデータは、ディスバイオーシスのメカニズムとしての組織O2の新しい役割と、非感染性免疫介在性腸疾患の改善に対する治療標的としての鉄キレートを提供しています」と結論づけた。

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