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エプスタイン・バーウイルスの歴史と病原性

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ウイルス. 2023 Mar; 15(3)： 714. オンライン公開 2023年3月9日. doi: 10.3390/v15030714
PMCID: PMC10056551PMID: 36992423
エプスタイン・バーウイルスの歴史と病原性

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10056551/



ホイ・ユー1,2,およびアール・S・ロバートソン2,。
Eric O. Freed学術編集者
著者情報 論文ノート 著作権およびライセンス情報 PMC免責事項
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要旨
エプスタイン・バーウイルス（EBV）は、無症候性で生涯持続することができる、最初に同定されたヒト発癌性ウイルスである。エプスタイン・バーウイルスは、良性疾患、多くのリンパ系悪性腫瘍、上皮性がんなど、多くの疾患と関連している。EBVはまた、試験管内で休止期のBリンパ球をリンパ芽球系細胞株（LCL）に変化させることができる。EBVの分子生物学とEBV関連疾患は、60年近くにわたって継続的に研究されてきたが、ウイルスが介在する形質転換のメカニズムや、これらの疾患を促進するEBVの正確な役割については、まだ完全に解明されていない大きな課題のままである。この総説では、EBVの歴史とEBV関連疾患における現在の進歩に焦点を当て、このウイルスが、発癌やその他の関連する非悪性疾患におけるEBVと宿主との相互作用を通して明らかになった多くの知見を活用するためのパラダイムをどのように提供しているかに焦点を当てる。

キーワード エプスタイン・バーウイルス、病因、癌誘導、リンパ腫、上皮癌
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  1. はじめに
    エプスタイン・バーウイルス（EBVまたはヒトヘルペスウイルス4（HHV-4））は、γ-ヘルペスウイルスファミリーの一員である。エプスタイン・バー・ウイルス（EBVまたはヒトヘルペスウイルス4（HHV-4））は、γヘルペスウイルスファミリーの一員であり、特徴づけられた最初のヒト腫瘍性ウイルスである。最も成功したウイルスの一つであり、世界の成人ヒト集団の95%に感染し、Bリンパ球プールの無症候性感染を生涯持続する [1,2,3,4]。EBVの自然感染は、ヒトにおいて驚くほどユビキタスである [2,5]。研究により、良性疾患（伝染性単核球症（IM）） [2]、口腔疾患 [6]など、多様な疾患の発症における原因因子としての役割が明らかにされている。[2]、口腔疾患 [6]、免疫の機能異常に関連する疾患、多発性硬化症（MS） [7]、全身性自己免疫疾患（SADs） [8]、様々な悪性腫瘍（血液悪性腫瘍、上皮性がん） [3,9]、EBV関連血球貪食性リンパ組織球症（EBV-HLH）などである。

毎年250,000例以上のがんがEBVによって誘発され、全がん死亡の約2％がEBVに起因する悪性腫瘍によるものと推定されている [10] 。前述の多くの疾患を引き起こす発症メカニズムの理解が深まったことで、EBV関連疾患の発症のさまざまな段階において、早期かつ効果的な治療法を認識し、特定するための潜在的な可能性を示す手がかりが得られた。加えて、EBVに感染した細胞を標的とする免疫療法の最近の有用性は、ウイルスが介在する免疫回避を克服できる可能性がある。長年にわたり、EBV遺伝子産物を標的とする多くのワクチン戦略や治療薬が開発され、また免疫監視を促進するための薬剤も開発されてきた。

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2. EBVの歴史
EBVは、1964年にアンソニー・エプスタイン博士の研究室で、アフリカの新鮮なバーキットリンパ腫（BL）生検から培養した細胞が発育した後の電子顕微鏡検査によって発見された[11]。このウイルスが腫瘍の発生に関与しているのではないかという推測は、ほとんど即座になされた。それ以来、EBVは強い関心を集めている。1966年、BLおよび上咽頭癌（NPCs）患者 [12] と健常人ドナー [13] においてEBV抗体濃度が高いことが研究で示された。EBVは1968年にIMの原因物質であることが示された [14]。1970年には、患者の生検から得られた未分化NPCサンプルの抽出物と同様に、BL細胞にもEBV DNAが存在することが報告された [15]。その後さらに、EBV特異的核酸がNPC細胞内に存在することが確認された[16]。1980年代には、EBVが非ホジキンリンパ腫や後天性免疫不全症候群（AIDS）患者の口腔毛髪状白板症と関連していることが判明した [17,18] 。それ以来、EBV DNAは様々な種類のがんの組織から検出されている。その中には、移植後リンパ増殖性疾患（PTLDs）などの血液疾患 [19]、ホジキンリンパ腫 [20]、T細胞リンパ腫 [21]、NK細胞白血病、その他のT細胞、NKT細胞、NK細胞リンパ増殖性疾患 [22,23]が含まれる； 胃腺がん [24]、乳がん [25]、肝がん [26]など、様々な臓器に発生するリンパ上皮腫様がんを含む特定の上皮性新生物。さらに最近では、いくつかのSADやMSが、慢性的に再活性化したEBV感染やウイルスに対する免疫制御の機能障害と相関することが示されている [8] 。しかし、前述の疾患の大半の病因に対するEBVの詳細な寄与については、まだ解明されていない。したがって、EBVによって誘導される感染、再活性化、細胞形質転換を徹底的に調べることで、病原体形成におけるEBVの寄与の詳細が明らかになり、最終的には治療標的、治療薬、臨床介入戦略の開発につながるであろう。

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3. 生物学と発癌性EBVの強力な形質転換能力
EBVのライフサイクルの段階には、一次感染、潜伏期の確立、新しいビリオンを産生するための再活性化または溶解期があり、ウイルスと宿主免疫系との相互作用に依存している。EBVが宿主の生涯にわたって持続するという事実は、宿主の免疫を妨害する戦略を成功裏に進化させたことを示している。一般的に、EBVの一次感染の大部分は無症状であり、これは一般的な衛生状態があまり厳しくない地域の乳幼児期や幼児期に起こる。幼少期にEBVに曝露されなかった10代や若年成人は、「キス病」とも呼ばれるIMを発症しやすい。これは、保菌者からナイーブな宿主への主な感染経路が、キスのようにウイルスを含む唾液に直接接触する経口感染であるためである。また、性的接触、臓器移植、輸血の際に精液を介して感染することもある [6]。一次感染後、EBVは末梢血の循環B細胞プールで潜伏感染を示し、免疫系を回避するためにウイルス産生を最小限に抑え、宿主に最小限の影響しか与えずに持続する。一方、急性感染と周期的な再活性化により、感染性の子孫ウイルスが新たな宿主に拡散する。

口腔咽頭上皮細胞とB細胞は、EBVに対して強いトロピズムを示す典型的な細胞型である [8]。唾液感染で最初にEBVに感染するのはどの細胞型（口腔咽頭上皮細胞かB細胞）なのかについては、依然として議論が続いている。EBVはまず口腔咽頭上皮細胞に感染し、そこで複製されてビリオンを放出すると推測されている。その後、新たに産生されたビリオンは、ワルダイエル環のリンパ上皮構造で同所在のB細胞に感染する[27]。しかし、EBVは唾液を介して感染し、扁桃陰窩に入り、その下のリンパ球床を覆っている薄い上皮層を通過し、まだ解明されていないメカニズムで濾胞外套膜に存在するナイーブB細胞に感染するとする反対意見もある［28］。この観点は、EBVウイルスゲノムがIM症状の約3週間前に末梢血で低レベルで検出されることを示した前向き研究によって支持され、口腔内で上皮が増幅する前にB細胞がウイルスの主要なリザーバーであることが示唆された［29］。EBVの主要なリザーバーであるヒト初代Bリンパ球は、組織適合性複合体（MHC）-IIと複合体を形成してB細胞への侵入に不可欠なgp42とともに、主要なウイルス外被糖タンパク質gp350/220とB細胞表面のCD21受容体との相互作用によって感染する[30]。EBVは、特定の状況下では、主にB細胞や上皮細胞など、異なる種類の細胞間でシャトル移動することができる。しかし、T細胞、NK系細胞、単球、平滑筋細胞、濾胞樹状細胞（DC）、さらには神経細胞など、他のリンパ球も感染する可能性がある［31,32,33,34］。口腔咽頭上皮細胞はBリンパ球とは異なり、ウイルス複製に対して寛容であり [35,36]、EBVはB細胞よりも上皮細胞への結合効率がはるかに低いことが実証されている。EBVが初代B細胞や上咽頭上皮細胞に侵入するメカニズムは、ほぼ解明されている。しかし、他の異なる細胞型へのEBV侵入については、まだ理解がやや不十分であり、さらなる検討が必要である（図1）。

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図1
エプスタイン・バーウイルスとヒト宿主との相互作用、およびBリンパ球におけるウイルス潜伏感染。上図： 一次感染。唾液を介して感染したエプスタイン・バー・ウイルスは、口腔咽頭粘膜上皮で一次的に溶菌複製を確立し、その後、ウイルスはワルダイエル環のリンパ組織全体に広がる。ウイルスがどのようにしてメモリーB細胞に侵入するかを説明するには、2つの仮説がある。一つは、EBVが扁桃腺ナイーブB細胞に感染し、潜伏期3プログラムを導くというもので、このシナリオでは潜伏タンパク質の全領域が発現する。このシナリオでは、潜伏タンパク質の全領域が発現する。これらの増殖細胞の大部分は、ナチュラルキラー細胞や出現しつつある潜伏抗原特異的一次T細胞反応によって排除される。しかし、一部の感染細胞は抗原発現をダウンレギュレートすることで免疫監視から逃れ、生殖細胞中心（GC）反応を起こし、そこでより限定されたウイルス遺伝子セットが発現する（デフォルトプログラムまたは潜伏期2）。これらのEBVに感染したGC B細胞が末梢血に移動し、そこでウイルス抗原の発現が抑制されると、ウイルスゲノム陽性のメモリーB細胞の安定したリザーバーが確立される（潜伏期0）。これらのメモリーB細胞の分裂中にEBNA1が断続的に発現すると、ウイルスゲノムはメモリーB細胞の娘細胞に分配される（潜伏期1）。もう一つの考え方は、EBVがメモリーB細胞リザーバー中の既存のメモリーB細胞に直接感染するというものである。記憶B細胞は終末分化して形質細胞になり（実線の矢印）、おそらく口腔咽頭粘膜の基底側に移動し、その過程でウイルスの溶解複製を誘発する。これらの部位で産生されたウイルスは効率的に唾液中に排出され、他の宿主にも、同じ宿主内の以前は感染していなかったナイーブB細胞にも感染する。EBVに感染したGC B細胞は、直接形質細胞に分化する可能性もある（破線の矢印）。EBVはT細胞やNK細胞にも感染し、T細胞白血病/リンパ腫、NK細胞白血病、NK/T細胞リンパ腫を形成することも報告されている[37,38]。下段： 持続感染。EBVに感染したメモリーB細胞のリザーバーは、通常は休眠状態にある。ある状況下では、これらの細胞はGC反応にリクルートされる可能性があり、その後、サイレントメモリーB細胞としてリザーバーに再び入るか、リンパ組織に戻って形質細胞分化を受け、EBVビリオンを排出する可能性がある。これにより、ナイーブB細胞および／またはメモリーB細胞の感染により、増殖転換型潜伏期IIIプログラムが開始される可能性がある。これらの新しい感染は、十分に確立された記憶T細胞応答によって効率的に除去される可能性が高い。この図はBioRender.comで作成された（2022年12月5日閲覧）。

EBVは、潜伏感染（非生産的）と溶菌（生産的）複製という明確な二重生活サイクルを開始する。このウイルスはin vitroの上皮細胞では主に溶解性複製を受け、循環しているメモリーBリンパ球では生涯潜伏を確立するが、潜伏期から定期的に再活性化することがある。その結果、EBVは主にB細胞と上皮細胞という異なる細胞型間でシャトル移動することができる。EBVはまた、慢性的に活動性の再発を繰り返したり、特定の誘因に基づいて再活性化したりすることがあり、その結果、潜伏期と溶解期のライフサイクルが切り替わる。さらに、潜伏感染中は限られた数の遺伝子のみが発現し、それらはウイルスゲノムの維持（核内のエピソームとして）、宿主免疫系の監視の回避、細胞の成長、増殖に必要である。

EBVのBリンパ球向性は、in vitroで正常な安静Bリンパ球を不死化し、永久増殖するリンパ芽球系細胞株（LCL）に転換するウイルスの強力な形質転換能によって証明されている[39,40]。EBVは依然として最も効率的な形質転換因子であり、in vitro感染でB細胞を急速に不死化する。EBV株（B95-8株）の全塩基配列は1984年に初めて報告され [41]、現在までに84種類のEBV株が分離されている [38]。EBVの亜型には1型と2型があり、これら2型の間で確認されている主な違いは、潜伏感染周期の核抗原遺伝子EBNA2、EBNA-LP、EBNA3の塩基配列[42,43]と、小さな非ポリアデニル化RNAであるEBER1とEBER2[44]である。1型株は世界中でより多く流行しており、形質転換の可能性が高い [45]。EBVの潜伏には4つのパターンがあり [46,47]、これらはin vitro感染やEBV誘発腫瘍で発現するEBVタンパク質や低分子RNAのパターンに基づいて定義された [48]（表1）。LCL内のEBVゲノムは通常、潜伏Ⅲ（増殖プログラム）としても知られる全ての潜伏遺伝子を発現しており、これには6つのエプスタイン・バー核抗原（EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、 およびEBNAリーディングタンパク質（EBNA-LP））、3つの潜伏膜タンパク質（LMP1、LMP2A、およびLMP2B）、2つの低分子非ポリアデニル化RNA（EBER-1およびEBER-2）、およびBamHI-A領域からの転写産物（BARTs、miRNAとしても知られる）が含まれる[49]。潜伏期Ⅲプログラムは、異所性免疫不全リンパ腫（すなわち、移植後リンパ増殖性疾患（PTLD））、原発性中枢神経系リンパ腫（HIV関連）、原発性免疫障害を伴う非ホジキンリンパ腫、慢性炎症に伴うDLBCL、EBV関連T細胞リンパ腫およびNK細胞リンパ腫でも生じる [32] 。潜伏Ⅰ型は、EBNA1が唯一のウイルス蛋白として発現するプログラムであり、免疫不全/免疫不全BL、原発性滲出液リンパ腫（PEL）、免疫不全HIV患者の経口型形質芽球性リンパ腫にみられるとされている [50] 。潜伏期Ⅱ（デフォルトプログラムとも呼ばれる）は、EBNA1とLMPが発現している状態で、典型的にはホジキンリンパ腫、EBV陽性DLBCL、リンパ腫様肉芽腫症、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫（鼻型）、侵攻性NK細胞白血病、NPC、胃癌（GC）で認められる。EBV抗原が全く発現していない潜伏0型は、免疫による認識を回避し、通常、健常人の循環メモリーB細胞で観察される。EBERの発現は、miRNAと同様に、全ての潜伏期に存在する。さらに、健常人のEBV感染の正常な経過では、潜伏期Ⅲでさえも非常に一過性に見られることが記録されている。しかし、免疫圧の変動により、これらの異なる潜伏期が存在する可能性がある [3,51] 。EBVに起因する様々な腫瘍では、様々なタイプの潜伏期プログラムが優勢であるが、溶解性ウイルス複製もまた病原性の重要性を持つことが示されている [52,53,54] 。世界人口におけるEBV感染の高い割合と比較して、EBV関連悪性腫瘍の発生率が比較的低いことを考慮すると、様々な関連悪性腫瘍に対するEBVの寄与の根底にある発症機序の詳細な理解には、さらなる調査が必要である。

表1
潜伏感染時のEBVウイルス遺伝子発現パターン

潜伏パターン 潜伏III 潜伏II 潜伏I 潜伏0
遺伝子
EBNA1 + + + ND
EBNA2 + ND ND ND
EBNA3s + ND ND ND
EBNALP + ND ND ND
LMP1 + + ND ND
LMP2 + + ND ND

BHRF1 miRNAs + ND ND ND

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ND: 検出されなかった。+: 陽性。

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4. EBV潜伏感染と溶解感染に伴う病態形成
4.1. EBV潜伏感染。EBV潜伏抗原の癌化表現型への寄与は、現在も精力的に研究されている
4.1.1. EBVコード化核抗原（挿入図1に要約） EBVコード化核抗原（EBNAs）は、ウイルスと細胞の転写の両方に影響を与えることができる。EBNA1は、すべてのEBV関連がんで一貫して発現している唯一の既知のEBVタンパク質である。その主な機能は、細胞が増殖する際に二本鎖DNA（dsDNA）EBVゲノムを確実に複製することである [55,56]。アポトーシスを阻害することで細胞の生存を高め [57]、活性酸素種（ROS）の産生を介してゲノムの不安定性を誘導し [58]、トランスジェニックマウスにおいてB細胞新生を誘導する [59]。EBNA1はまた、特定のウイルスプロモーターと相互作用することで、EBNA（EBNA1自身を含む）とLMP1の転写制御に寄与している [4]。EBNA1のGly-Ala反復配列ドメインの主な機能は、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）にペプチドとして提示されないように、プロテアソーム分解からタンパク質を防ぐことである[60,61]。EBNA1はまた、宿主のユビキチン特異的プロテアーゼUSP7による宿主にコードされたp53/TP53とMDM2の安定化に対抗し、アポトーシスを減少させ、宿主細胞の生存を増加させることができる [62]。最近、MSにおけるEBNA1と中枢神経系タンパク質であるグリア細胞接着分子（GlialCAM）との親和性の高い分子模倣が証明された。一方、その関連性を示す構造的およびin vivoの機能的証拠も示された [63] 。これらを総合すると、EBNA1の機能は、EBV感染細胞において単にウイルスゲノムを維持することに限定されないことが明らかである。
EBNA2はEBVにコードされた核内転写因子であり、in vitroの形質転換プロセスにおいて重要な役割を果たしている。細胞およびウイルス遺伝子を活性化するのに不可欠なEBVトランスアクチベーターである。EBNAsやLMPs遺伝子を含む重要なウイルス潜伏遺伝子や、MYCやCD23などの細胞遺伝子を直接活性化することができる[64,65,66]。EBNA2はまた、クロマチンランドスケープの再配列を通じて、宿主の遺伝子制御プログラムの書き換えに重要な役割を持つことが強調された。このことは、これらの相互作用が、複数の自己免疫疾患のリスクに影響を与える遺伝的メカニズムの潜在的な構成要素であることを示唆している[67,68]。EBNA2はNotchの細胞内領域を機能的に置換してRBP-Jkと相互作用し、その応答性結合部位における転写活性を抑制することができ、ヒトにおけるEBV関連T細胞腫瘍の発生に関与している [69,70]。

EBNA-LPは、RBP-Jkを介した大きな多タンパク質複合体の中でEBNA2と協力することにより、転写コアクチベーターとして機能し、応答性のある細胞やウイルスのプロモーターの転写活性化に関与している。これらの活性はEBNA3ファミリーのタンパク質によって調節されることが示されており、その結果、細胞やウイルスの転写活性化因子複合体との相互作用を通して転写活性化を調節することになる[4,71,72]。EBNA-LPはまた、ウイルスDNAに対する自然細胞の反応を抑制することにより、免疫監視を回避する役割を担っている可能性があり、これによりEBVゲノムの転写とEBVに感染したナイーブB細胞の生存が可能になる[73]。

EBNA3タンパク質ファミリーは、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3Cから構成される。EBNA3AとEBNA3Cは共に発がん性があると考えられており、B細胞の効率的な形質転換に必要である [74,75]。EBNA3AとEBNA3Cは、様々なサイクリン依存性キナーゼ阻害因子の阻害を媒介し [76,77]、ウイルス感染と細胞形質転換に対するアポトーシス反応を阻害することにより、EBウイルスが介在するB細胞の形質転換とその後のウイルス持続性を増強する [50,78,79]。これには、BIM遺伝子（プロアポトーシスBリンパ腫-2遺伝子（BCL-2）ファミリーのメンバー）の阻害も含まれ、ウイルス誘導性の増殖と腫瘍形成をさらに促進する [80]。EBNA3AとEBNA3Cは、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子p18INK4cと形質細胞分化のマスター転写制御因子であるBリンパ球誘導性成熟タンパク質-1（BLIMP-1）の転写活性化を通じて、形質細胞表現型へのB細胞分化を阻害することにより、長期潜伏とその後のリンパ腫発生を確立するのに役立っている［81］。対照的に、EBNA3BはEBNA3AやEBNA3Cとは異なる腫瘍抑制因子として機能し、その不活性化は免疫逃避やEBV駆動性のリンパ腫発生を促進する[82,83]。

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挿入1. 潜在性EBV核抗原に関連する機能の概要。

4.1.2. LMP1はEBVの主要な形質転換抗原であり、リガンド非依存的に構成的活性型CD40のように機能する[84]。LMP1は、細胞増殖を促進するジンクフィンガータンパク質A20（A20）遺伝子の発現を刺激することで、p53が介在するアポトーシスを阻害し、炎症反応を制御することができる[85,86]。LMP1は、活性化された腫瘍壊死因子受容体（TNFR）スーパーファミリーのメンバーであるCD40受容体を模倣し、重要な細胞内アダプター分子であるTNFR関連因子（TRAF）ファミリーのメンバーであるTRAF1、TRAF2、 とTRAF3をリクルートし、核因子κB（NF-κB）誘導キナーゼ（NIK）と抑制性κBキナーゼ（IKK）を活性化し、IKKαをリン酸化し、アポトーシスを阻害することによって細胞の生存をさらに促進する [84,87] 。LMP1はまた、STAT1依存性のIFN-γ分泌を誘導することによってB細胞の増殖を促進し [88] 、細胞表面接着分子CD23、CD40、細胞間接着分子-1、リンパ球機能関連抗原-3（LFA-3）の発現を誘導することによって抗アポトーシスタンパク質（BCL-2、骨髄性細胞白血病タンパク質-1、BCL2A1相同性、A20）をアップレギュレートし、アポトーシスを阻害して腫瘍化を促進する [89,90] 。LMP-1の癌化能力は、様々なマトリックスメタロプロテアーゼの活性化と分泌を誘導する能力にも起因しており、EBV関連腫瘍の発症と進展における血管新生と転移の両プロセスにおいて、このオンコプロテインが重要な役割を担っていることを示唆している [91] 。LMP1はPI3K-AKT-mTOR経路を利用してCD137の発現を誘導し、ホジキン／リード／スタンバーグ（HRS）細胞の増殖と免疫監視からの逃避を支援することができる [92] ；また、節外性ナチュラルキラー／T細胞リンパ腫（ENKTL）において、NF-κB経路を介して腫瘍細胞のPD-L1をアップレギュレートすることにより、腫瘍の免疫逃避を促進することができる [93] 。
1990年に初めて同定されたLMP2タンパク質であるLMP2AとLMP2Bは、in vitroでのEBVによる形質転換には必須ではない [95]。LMP2AはBCR欠損の状況下でB細胞の増殖と生存を促進することができ、これはLMP2AがBCRの模倣であることを示している [96,97]。LMP2Aは、キナーゼSYKのチロシンリン酸化、BLNK、BTK、PLCγ2からなるカルシウム開始複合体、およびその下流の転写因子NFATを含むBCRシグナルイベントのサブセットを模倣する [98]。LMP2Aは、BCl-xLや腫瘍抑制因子であるretinoblastoma-associated protein 1 (RB1)などのアポトーシス制御因子の発現を調節することによって、アポトーシスや細胞周期チェックポイントに影響を与える [98]。LMP2Aはまた、上皮細胞を形質転換し、PI3K-Akt経路を介して接着と運動性を高めることができる [99]。さらに、LMP2Aは、I型およびII型インターフェロン受容体（IFNR）からのシグナル伝達を減衰させ、自然免疫応答を回避する。この効果は、持続的なウイルス感染では一般的に利用されるが、EBVのような発癌性ウイルスでは、細胞増殖を刺激し、ウイルス感染細胞に対する細胞応答を制限することにより、腫瘍の発生に寄与する可能性がある [100]。LMP2Bの詳細な機能はまだ不明であるが、BCR機能に対するLMP2Aの作用を調節し、それによって潜伏感染したB細胞を溶解性の再活性化しやすくしていることを示唆する研究もある[101,102]。

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挿入2. EBVにコードされた潜伏膜抗原に関連する機能のまとめ。

4.1.3. EBVにコードされた機能性低分子非コードRNA 2つの低分子非コードRNA、EBER1とEBER2は、全ての潜伏期で発現している。しかし、EBERの正確な機能はまだ解明されていない。EBERは、in vitroでの初代Bリンパ球のEBVによる形質転換には必須ではない [4]。EBERは、BL細胞株において、腫瘍原性を増加させ、細胞生存を促進し、インターロイキン-10（IL-10）発現を誘導することができ [103,104,105]、SCIDマウスにおけるEBV陰性BL細胞の腫瘍原性を有意に増強する [106]。BamH1A領域から生成される転写産物であるBamH1A right frame 1 (BARF1)は、FMSプロトオンコジーンとも呼ばれるヒトのコロニー刺激因子1レセプター(CSF1R)と限られた相同性を持ち、げっ歯類の線維芽細胞やサルの初代上皮細胞で発現するとがん化活性を示す[107,108]。本来はEBVの溶解期誘導時に発現する初期抗原として同定されたが、EBVに関連するNPCやGCでは潜伏タンパク質として発現することが示されている[109,110,111]。
4.2. EBV溶解遺伝子とその関連機能
潜伏は主にBリンパ球で起こるが、溶菌感染はリンパ球と上皮細胞の両方で起こりうる。EBV腫瘍は様々な潜伏期プログラムにある細胞で構成されているが、複数の研究が、高ウイルス量をもたらす溶解性感染がEBV誘発悪性腫瘍の癌決定因子であることを指摘している［54］。特定の状況下では、溶菌サイクルがEBVによる発癌に寄与することが次第に明らかになってきた [112,113]。溶原性感染細胞は、増殖因子や免疫抑制性サイトカインを放出し、多くの異なるシグナル伝達経路を通じてシグナル伝達を行うことができ、腫瘍増殖の促進につながる可能性がある [53]。EBVが誘発する癌の発生に対する溶解サイクル自体の寄与の他に、特定の溶解タンパク質が癌化を促進することが多くの研究で示されている [114,115,116]。2つのEBV即時型初期転写活性化因子であるBZLF1とBRLF1は、ウイルスDNA増幅、後期遺伝子発現、ビリオン産生に関与する複数の初期溶解遺伝子の発現を相乗的に誘導することができる[38,117]。BZLF1（潜伏感染から溶解感染へのスイッチタンパク質）の発現は溶解感染の始まりであり、BL、NPC、GCサンプルで確認されている[118,119,120]。BZLF1はIL-8とIL-10の発現も活性化し、細胞の増殖と生存を促進する [121]。別の2つのEBVコード化即時型初期遺伝子、BHRF1とBALF1は、潜伏感染が確立されるとオフになることが発見されたが、細胞性の抗アポトーシス遺伝子Bcl2のホモログであり、ウイルスBcl-2タンパク質（vBcl-2s）とも呼ばれている［122,123,124］。これら2つのvBcl-2遺伝子の遺伝的不活性化は、EBVの初代静止Bリンパ球を形質転換する能力を無効にし、細胞の即時アポトーシスをもたらした[124]。このことは、形質転換プロセスの初期段階における細胞の生存を可能にする上で、vBcl-2sに重要な役割があることを示唆している。BILF1は、構成的に活性なGタンパク質共役型受容体をコードしており、NF-κBを介するシグナル伝達経路を含む様々な細胞内シグナル伝達経路を調節することができる [125] 。

いくつかのEBV溶原性遺伝子もまた、ゲノムの不安定性を誘導することが知られている。これらには、BZLF1（宿主DNA損傷タンパク質の蓄積を阻害する） [126]、BGLF4（TIP60を介してDNA損傷応答とクロマチンリモデリングを誘導する） [127]、BGLF5（DNA損傷とDNA修復の抑制を仲介する、 その後、マイクロサテライト不安定性（MSI）と遺伝子変異を増加させる） [128]、BNRF1（中心体増幅を誘導する） [129]、BPLF1（PCNAとPol ηへの作用を通してDNA修復を妨害する） [130]、BKRF4（ヒストンと結合し、二本鎖DNA切断修復を妨害する） [131]。

さらに、いくつかの溶原性遺伝子は、自然免疫応答や適応免疫応答を含む免疫回避に寄与することが示されている。例えば、BPLF1はToll様受容体シグナル伝達経路への干渉を通して宿主免疫系を回避する [132]。BZLF1はMHCクラスⅡ遺伝子をダウンレギュレートする [121]。BNLF2aは抗原プロセシングのトランスポーターを阻害する [133]； BILF1はMHCクラスIの内在化と分解を誘導する [134]; BZLF1とBNLF2aは相乗的に細胞傷害性T細胞エピトープのプロセシングと提示を阻害する [135]; BGLF5は宿主のシャットオフを仲介する [136]; そしてLF2は免疫回避につながるI型インターフェロンシグナル伝達に拮抗する [137] 。EBVウイルスとその宿主細胞との関係、および関連する癌との関連におけるEBV潜伏抗原と溶解抗原との相互作用を理解することは、今後の研究にとって重要なテーマであり続けるであろう。

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5. EBV関連悪性腫瘍
5.1. EBV関連リンパ腫
5.1.1. EBV関連B細胞リンパ腫
バーキットリンパ腫 バーキットリンパ腫（BL）は、非常に侵攻性の高い成熟B細胞新生物であり、歴史的に認められている3つの亜型、すなわち、風土病性BL、散発性BL、および免疫不全症関連BLを含む。風土病性BLは、腫瘍細胞の95％以上にEBVゲノムが存在し、サハラ以南のアフリカやマラリアの流行地域で発生する[138]。すべてのBLは、MYC遺伝子がIg遺伝子座のひとつに転座し、MYCがIg重鎖または軽鎖エンハンサーの下流に並置され、その結果、C-MYCの発現が亢進し、調節されるという特徴的な染色体転座を有する [138] 。転座はリンパ節の胚中心で起こると考えられており、そこではクラススイッチングや体細胞超変異に関連したIg遺伝子の改変がB細胞で通常起こる [9] 。流行性BLの文脈では、EBVとマラリアがリンパ節で活性化誘導性シチジンデアミナーゼ（AID）活性を誘導し、最終的にIg/MYC転座を起こす [138]。EBNA2がMYCを活性化し、その結果、AID活性に対する上流のエンハンサー領域の感受性を高めることも示された [139]。マラリアとともにEBVがBL頻度を増加させるという事実は、マラリアに関連したEBV負荷の増加、AIDの高レベル化、胚中心におけるマラリアに反応したB細胞数の増加、免疫不全によるEBVの監視機能の低下に起因している [9]。新たな証拠は、疫学的背景や地理的位置に関係なく、EBVの状態に依存するウイルス主導型と突然変異負荷型という、BL発症の二重メカニズムを示唆している。したがって、BL の生物学に関する最近の知見に基づき、WHO の血液リンパ系腫瘍分類の第 5 版（WHO-HAEM5）では、BL を EBV 陽性 BL と EBV 陰性 BL の 2 つの亜型に分類することが推奨されています [140]。
ホジキンリンパ腫 古典的ホジキンリンパ腫（cHL）は、全HLの約90％を占めるHLの主要なタイプであり、非腫瘍性の炎症性腫瘍微小環境の背景に悪性HRS細胞が散在することが特徴である [141] 。EBVは、HL症例の約30％のHRS細胞の全てに存在し、その大部分は混合細胞性タイプである [20] 。HRS細胞へのEBV感染は、cHLのがん化において原因的役割を果たすと考えられており、このことは、HRS細胞におけるEBVゲノムの検出のためのin situハイブリダイゼーション [20] や、cHLにおけるEBVのルーチン検出のための標的としてのEBER [142] によって確認されている。EBVは疾患進行中も一貫して保持されており、腫瘍表現型の維持に必要であることを示唆している [143] 。EBVに感染したHRS細胞は、EBNA1、LMP1、LMP2A、そしてウイルスmiRNAのサブセットの存在によって特徴づけられる、制限されたパターンのEBV潜伏Ⅱを発現することが示された [144]。さらに、HRS細胞は様々な発生段階の胚中心経験B細胞であり、BCRの不自由な再配列のために表面BCR発現を欠いている [145]。興味深いことに、LMP1とLMP2AはBCR機能の代用として機能し、HRS細胞をアポトーシスから守り、HRS細胞の生存と増殖を可能にすると考えられている。
EBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 EBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は、以前は高齢者のEBV陽性DLBCLと呼ばれていたが、通常50歳以上の人に発症し、EBV陰性DLBCLと比較して臨床予後が不良である [146] 。EBV陽性DLBCLの発生率は、欧米諸国では5％未満であるが、アジアやラテンアメリカ諸国では10～15％に上る [147] 。ほとんどのEBV陽性DLBCL症例は、活性化B細胞（ABC）表現型を有し、MUM1/IRF4を発現し、CD10とBCL6は陰性である [147] 。EBV陽性DLBCLでは、EBV陰性DLBCLと比較して、NF-κBとリン酸化STAT3の発現がより一般的に認められる [146] 。遺伝子発現プロファイルは、ABC型のEBV陰性DLBCLと比較しても、NF-κBおよび/またはJAK/STAT3経路の活性化がEBV陽性DLBCLの特徴であることを明らかにした [148,149] 。しかしながら、EBVとの相互作用はまだ十分に解明されていない [148] 。EBNA3Bを欠くEBVに感染すると、ヒト免疫系成分を再構成したNOD/SCID/γc-/マウスにおいて、侵攻性、免疫逃避性、単形、DLBCL様腫瘍が生じることが示されている [150]。EBV陽性DLBCLのヒトサンプルをスクリーニングしたところ、さらにEBNA3Bの変異が確認された [150]。このように、EBNA3Bはウイルスにコードされた腫瘍抑制因子であり、その変異はリンパ腫の発生を増加させる可能性がある。
5.1.2. EBV関連NK細胞リンパ腫およびT細胞リンパ腫
節外性ナチュラルキラー/T細胞リンパ腫 節外性ナチュラルキラー(NK)/T細胞リンパ腫(ENKTL)は、EBV感染と強く関連する侵攻性リンパ腫であり、主にアジア人およびラテンアメリカの原住民集団に発生するが、ヨーロッパ原住民および北米の集団にはほとんど発生しない [151] 。ENKTLにおけるEBVの正確な役割は、いまだ解明されていない；しかしながら、特徴的な地理的分布は、これらの集団の本疾患に対する素因に関して、民族性が重要な遺伝的役割を担っていることを示唆している [141,152] 。これらのがんでは、EBVはⅡ型潜伏期の発現パターンを持つクローン性エピソーム型として存在する。ENKTLでは、2型と比較してEBV 1型が一般的である [153] 。2型EBV株のC末端領域であるLMP1遺伝子における30塩基対の欠失は一般的であり、ENKTLにおける発がん性の増強と関連していた[154]。EBV BART9 miRNAはLMP1レベルを調節し、ENKTL細胞の増殖を促進する [155] 。さまざまなサイトカイン（IL-2、IL-9、IL-10、IL-15）が、オートクラインまたはパラクラインループを介してEBV感染NK細胞によって産生され、微小環境はLMP1の発現とともに細胞増殖を刺激することがある [156] 。
血管免疫芽球性T細胞リンパ腫 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（AITL）は、EBV感染と強く関連した成熟T濾胞ヘルパー（TFH）細胞の新生物であり、北米やアジアではヨーロッパよりも少ない。EBV陽性B細胞は、生検の90％以上で検出される。しかし、腫瘍性T細胞はEBV陰性である。現在までのところ、この病態におけるEBVの役割はまだ不明である。EBV自身がTFH細胞を活性化することによってAITLの発生を促進することが報告されている [158] 。また、AITLはEBVの再活性化の起点で、TFH細胞やB細胞の膨張に有利な重篤な免疫不全を発生させ、腫瘍微小環境の発達に寄与することが提唱されている（図2）。さらに、BNLF2aとBCRF1（ヒトインターロイキン10の相同タンパク質、vIL-10）の共発現は、感染細胞の免疫逃避と生存に寄与する可能性がある[159]。
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図2
AITLの病態モデル。AITLでは、腫瘍細胞とその周囲の深遠な炎症性腫瘍微小環境との間で、複雑な相互作用のネットワークが起こっている。FDC、濾胞樹状細胞；HEV、高内皮静脈；TFH、濾胞ヘルパーT細胞；Treg、制御性T細胞。

5.2. EBV関連上皮癌
5.2.1. 上咽頭がん 未分化型（未分化型とも呼ばれる）上咽頭がん（NPC）は、中国南部の広東人集団（95％）、東南アジア、アフリカ北部、および北極圏のエスキモーで例外的に発生率が高い [160] 。NPCは米国や欧州ではあまりみられず、発生率は0.5～2/10万人で、中国南部でみられる発生率の約50分の1である。未分化型NPCでは、実質的に常に、形質転換した悪性上皮細胞成分にEBVが存在するが、特徴的に浸潤するリンパ球のかなりの集団には存在しない。リンパ球は、サイトカインやその他のシグナルを供給することによってがんを維持し、免疫逃避に重要であると考えられている。
EBV感染以外に、NPCの危険因子としては、男性性、HLA型、環境／生活習慣因子がある [161] 。EBVは、NPCと同様に、高悪性度の前浸潤性病変（in situがんまたは異形成）においてクローン性であるが [162] 、低悪性度の前浸潤性病変においてはクローン性ではない。注目すべきことに、上皮細胞はin vitroではBリンパ球ほど形質転換を受けやすくなく、共培養でもリンパ球からのEBVの移入感染でも形質転換を受けない。in vitro研究で使用するために作製されたNPC細胞株はわずかである [163,164] 。NPCは、突然変異（がん遺伝子の過剰発現と抑制遺伝子の発現消失）の蓄積による多段階プロセスであると考えられており、その結果、過形成病変が生じる。一方、EBVは異形成病変を誘発し、最終的には浸潤性NPCを誘発するトリガーとして作用すると提唱されている。NPCはEBV潜伏期Ⅱプログラムとして記述されるが、LMP1の発現は多くの細胞で検出されないことが多い [165,166] 。LMP2AはNF-κBを阻害することでSTAT3の活性化を阻害し、LMP1の発現を低下させることができるため、NPC細胞はLMP2Aを発現するが、LMP1はほとんど発現しないというシナリオのメカニズム的根拠となる[167]。NPCにおけるエプスタイン・バーウイルスのフィンガープリントは、この腫瘍の発生を促進する別個の経路（例えば、クロマチン修飾、ERBB-PI3Kシグナル伝達、オートファジー機構）の活性化を明らかにした [168] 。

5.2.2. 胃がん EBVは1992年に初めて典型的な胃腺がん腫瘍細胞で検出された [24] 。胃癌(GC)の症例の約10%がEBV関連GC(EBV-GC)であることが確認され、EBV-GCはEBV陰性GCと比較して、ユニークなゲノム異常、重大な臨床病理学的特徴、および良好な予後を示す [169]。EBV-GCはまた、NPCと同様のウイルス潜伏期Ⅱプログラムを示す [56]。しかし、LMP1は一部の症例で欠失する一方、BART miRNAは高発現する [116]。EBV-GCの発症に対するEBVの正確な寄与は不明であるが、EBV-GCの発症は、遺伝的感受性背景、食習慣、金属粉塵環境補因子曝露を含む他のいくつかの発症因子とも関連していることが示されている [170]。EBV-GCにp53変異がないことから、EBVは何らかの方法で、ほとんどのタイプのがんに必須と思われるp53変異の必要性を回避することができるのではないかという推測がなされている [9] 。EBV陽性GCとEBV陰性GCの間の他の顕著な遺伝的差異には、いくつか例を挙げると、EBV感染に伴う宿主遺伝子の高いCpGメチル化、腫瘍抑制遺伝子の不活性化、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子p16INK4Aの発現の消失、および比較的頻度の高いPI3K変異がある [9,38] 。
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6. まとめと今後の展望
年にEBVが発見されて以来、EBVに対する理解は絶えず深まってきた。EBVは現在では、良性の感染症、SADからEBV関連悪性腫瘍に至るまで、予想外に多様な疾患に病因学的に関連するヒト腫瘍ウイルスの代表的な例として、その役割が受け入れられている。ヒトと動物の両方において、癌の発症と宿主細胞とウイルスの相互作用におけるEBVの役割を研究することにより、発癌プロセスを推進するメカニズムに関する原則的な洞察が得られた。この理解はまた、EBV潜伏/溶解タンパク質、EBV miRNA、および局所サイトカイン環境を含む腫瘍微小環境を標的とした治療的・予防的介入の可能性をも高めている。

現時点では、まだ答えられない多くの疑問がある。EBVはヒトにおける最も一般的な無症候性持続性ウイルス感染症であるが、なぜごく一部の人しかウイルス関連疾患／悪性腫瘍を発症しないのかは不明である。また、ある種の癌における潜伏感染との関連で、特定のEBV溶解性タンパク質に対する発癌性の寄与を解明するためには、さらに多くの研究が必要である。上皮性がんの発症におけるEBVの正確な役割や、EBVと免疫系の複雑な相互作用については、さらなる研究が必要である。しかし、これらの新たなメカニズムに関する洞察を利用して、in vivoにおけるEBV感染の生物学をより包括的に理解し、ウイルス関連疾患を治療するための新規治療法を開発することが課題であろう。

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謝辞
耳鼻咽喉科・頭頸部外科および微生物学教室の同僚に感謝するとともに、NCIの資金援助に感謝する。

謝辞
資金援助声明
この研究は、米国国立衛生研究所（NIH）の公衆衛生事業助成金R01-CA171979およびR01-CA244074（E.S.R.）の助成を受けた。

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著者貢献
構想： H.Y.およびE.S.R.： 執筆-原案作成：H.Y.： 執筆-原案作成：H.Y.およびE.S.R.、執筆-校閲および編集：H.Y.： 全著者が本原稿を読み、その内容に同意した。

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施設審査委員会声明
該当なし。

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インフォームド・コンセントに関する声明
該当なし

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データ利用可能性に関する声明
該当しない。

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利益相反
著者らは利益相反がないことを宣言する。資金提供者は本試験のデザイン、原稿執筆、結果発表の決定に関与していない。

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脚注
免責事項／出版者注：すべての出版物に含まれる声明、意見およびデータは、著者および投稿者個人のものであり、MDPIおよび／または編集者のものではない。MDPIおよび/または編集者は、コンテンツで言及されているアイデア、方法、指示、製品に起因する人体または財産の損害について、一切の責任を負いません。

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参考文献

  1. エプスタイン・バーウイルス感染症。N. Engl. J. Med. 2000;343:481-492. doi: 10.1056/NEJM200008173430707. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  2. 感染性単核球症。N. Engl. 2010;362:1993-2000. doi: 10.1056/NEJMcp1001116. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  3. エプスタイン・バー・ウイルスの持続性と関連リンパ腫の起源。N. Engl. 2004;350:1328-1337. doi: 10.1056/NEJMra032015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  4. エプスタイン・バーウイルス： 40 years on. Nat. Cancer. 2004;4:757-768. doi: 10.1038/nrc1452. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  5. Thorley-Lawson D.A. EBV Persistence-Introducing the virus. Pt 1Curr. Top Microbiol. Immunol. 2015;390:151-209. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].

  6. 口腔疾患におけるウイルスの新たな側面： EBVのパラドックス。Int. J. Mol. Sci. 2019:20. doi: 10.3390/ijms20235861. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  7. エプスタイン・バーウイルスと多発性硬化症。Science. 2022;375:264-265. doi: 10.1126/science.abm7930. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  8. Houen G., Trier N.H. Epstein-barr virus and systemic autoimmune diseases. Front. Immunol. 2020;11:587380. doi: 10.3389/fimmu.2020.587380. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  9. Epstein-barr virus and cancer. Annu. Rev. Pathol. 2019;14:29–53. doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-012418-013023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  10. de Martel C., Ferlay J., Franceschi S., Vignat J., Bray F., Forman D., Plummer M. 2008年における感染症に起因するがんの世界的負担： 総説と総合分析。Lancet Oncol. 2012;13:607-615. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70137-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  11. バーキットリンパ腫の培養リンパ芽細胞におけるウイルス粒子。Lancet. 1964;1:702-703. doi: 10.1016/S0140-6736(64)91524-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  12. 培養バーキットリンパ腫細胞に存在する抗原に対するヒト血清中の沈降抗体。Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1966;56:1699-1704. doi: 10.1073/pnas.56.6.1699. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  13. アフリカの子供の血清と培養バーキットリンパ腫細胞を用いた間接免疫蛍光検査。J. Bacteriol. 1966;92:275-276. doi: 10.1128/jb.92.1.275-276.1966. このような場合、[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] を参照してください。

  14. バーキット腫瘍関連ヘルペス-イトペウイルスと伝染性単核球症との関係。Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1968;59:94-101. doi: 10.1073/pnas.59.1.94. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  15. zur Hausen H., Schulte-Holthausen H., Klein G., Henle W., Henle G., Clifford P., Santesson L. バーキット腫瘍および上咽頭未分化癌の生検におけるEBV DNA. Nature. 1970;228:1056-1058. doi: 10.1038/2281056a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  16. 上皮性鼻咽頭癌細胞におけるEBウイルスゲノム。Nat. 1973:244:245-247。[PubMed] [Google Scholar].

  17. 同性愛男性におけるバーキット様リンパ腫の発生。Lancet. 1982;2:631-633. doi: 10.1016/S0140-6736(82)92740-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  18. AIDS関連病変である口腔 "毛状 "白板症の上皮細胞内におけるエプスタイン・バー・ウイルスの複製。N. Engl. 1985;313:1564-1571. doi: 10.1056/NEJM198512193132502. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  19. シクロスポリンA免疫抑制、エプスタイン・バー抗体、リンパ腫。Lancet. 1980;1:536-537. doi: 10.1016/S0140-6736(80)92784-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  20. ホジキン病のreed-sternberg細胞におけるエプスタイン・バーウイルスゲノムの検出。N. Engl. 1989;320:502-506. doi: 10.1056/NEJM198902233200806. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  21. 慢性エプスタイン・バーウイルス感染症患者におけるエプスタイン・バーウイルスDNAを含むT細胞リンパ腫。N. Engl. 1988;318:733-741. doi: 10.1056/NEJM198803243181203. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  22. Hydroa vacciniforme．エプスタイン・バーウイルス関連T細胞リンパ増殖性障害の特徴的病型．Eur. J. Dermatol. 2019;29:21-28. [PubMed] [Google Scholar].

  23. Hue S.S.、Oon M.L.、Wang S.、Tan S.Y.、Ng S.B.エプスタイン・バーウイルス関連T細胞およびNK細胞リンパ増殖性疾患： 最新情報と診断アプローチ。病理学。doi: 10.1016/j.pathol.2019.09.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  24. エプスタイン・バーウイルス関連胃腺癌．Am. J. Pathol. 1992;140:769-774. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].

  25. 浸潤性乳癌におけるエプスタイン・バー・ウイルスの検出。J. Natl. Cancer Inst. 1999;91:1376-1381. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  26. 肝細胞癌組織におけるエプスタイン・バー・ウイルス（EBV）の検出： EBVコード化small RNAの非発現を特徴とする新規EBV潜伏期。Virology. 1999;256:196-202. doi: 10.1006/viro.1999.9619. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  27. Crawford D.H. Biology and disease associations of epstein-barr virus. Philos. .トランス。R Soc. Lond B Biol. 2001;356:461-473。doi: 10.1098/rstb.2000.0783。[PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  28. エプスタイン・バーウイルス： 免疫システムを利用する。Nat. Immunol. 2001;1:75-82。[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  29. エプスタイン・バーウイルス一次感染の潜伏期： ウイルスの動態と免疫学的事象。PLoS Pathog. 2015;11:e1005286. doi: 10.1371/journal.ppat.1005286. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  30. エプスタイン・バーウイルスgp350/220のBリンパ球C3dレセプターへの結合は、吸着、キャッピング、エンドサイトーシスを媒介する。Cell. 1987;50:203-213. doi: 10.1016/0092-8674(87)90216-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  31. エプスタイン・バーウイルスによる初代ヒト単球の感染。J. Virol. 2000;74:2612-2619. doi: 10.1128/JVI.74.6.2612-2619.2000. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  32. Andrei G., Trompet E., Snoeck R. Novel therapeutics for epstein(-)barr virus. Molecules. 2019;24:997. doi: 10.3390/molecules24050997. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  33. Jha H.C., Mehta D., Lu J., El-Naccache D., Shukla S.K., Kovacsics C., Kolson D., Robertson E.S. Gammaherpesvirus infection of human neuronal cells. mBio. 2015;6:e01844-15. doi: 10.1128/mBio.01844-15. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  34. Hutt-Fletcher L.M. Epstein-Barr virus entry. J. Virol. 2007;81:7825-7832. doi: 10.1128/JVI.00445-07. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  35. ヒト上皮細胞におけるエプスタイン・バーウイルスのin vitro感染複製。Nature. 1983;306:480-483. doi: 10.1038/306480a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  36. ヒト上皮細胞系におけるエプスタイン・バーウイルスの感染と複製。Nature. 1992年;356:347-350. doi: 10.1038/356347a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  37. T細胞およびNK細胞リンパ増殖症の発症におけるエプスタイン・バーウイルスの役割を解読する。Herpesviridae. 2011;2:8. doi: 10.1186/2042-4280-2-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  38. Young L.S., Yap L.F., Murray P.G. Epstein-barr virus： エプスタイン・バー・ウイルス：50年以上の歴史を持ち、今なお驚きを提供し続けている。Nat. Rev. Cancer. 2016;16:789-802. doi: 10.1038/nrc.2016.92. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  39. 照射したバーキット細胞で増殖した後の正常白血球におけるヘルペス型ウイルスと染色体マーカー。Science. 1967年;157:1064-1065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  40. 伝染性単核球症患者の末梢白血球培養におけるヘルペス群ウイルスの証明。J. Virol. 1968;2:663-669. doi: 10.1128/jvi.2.7.663-669.1968. [この論文では、感染性単核球症に罹患した患者を対象に、感染性単核球症に罹患した患者を対象に、感染性単核球症の発症メカニズムについて検討した。

  41. Baer、Bankier A.T.、Biggin M.D.、Deininger P.L.、Farrell P.J.、Gibson T.J.、Hatfull G.、Hudson G.S.、Satchwell S.C.、Seguin C.、他 B95-8エプスタイン・バー・ウイルスゲノムのDNA配列と発現。Nature. 1984;310:207-211. doi: 10.1038/310207a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  42. Dambaugh T., Hennessy K., Chamnankit L., Kieff E. エプスタイン・バーウイルスDNAのU2領域はエプスタイン・バー核抗原2をコードしている可能性がある。Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984;81:7632-7636. doi: 10.1073/pnas.81.23.7632. [PMC無料論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  43. エプスタイン・バーウイルス1型と2型はEBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C遺伝子が異なる。J. Virol. 1990;64:4084-4092. doi: 10.1128/jvi.64.9.4084-4092.1990. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  44. エプスタイン・バー・ウイルス(EBV)の低分子RNAコード領域における2つの配列ファミリーはEBVのA型とB型に相関する。1989;63:983-986. doi: 10.1128/jvi.63.2.983-986.1989. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  45. Zimber U., Adldinger H.K., Lenoir G.M., Vuillaume M., Knebel-Doeberitz M.V., Laux G., Desgranges C., Wittmann P., Freese U.K., Schneider U., et al. 2種類のエプスタイン・バー・ウイルスの地理的流行。Virology. 1986;154:56-66. doi: 10.1016/0042-6822(86)90429-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  46. 影響下にあるB細胞： エプスタイン・バーウイルスによるB細胞の形質転換。Nat. Immunol. 2003;3:801-812。[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  47. Hochberg D.、Middeldorp J.M.、Catalina M.、Sullivan J.L.、Luzuriaga K.、Thorley-Lawson D.A.、Burkitt's lymphoma epstein-barr virus phenotype in dividing latently infected memory cells in vivo（バーキットリンパ腫エプスタイン・バーウイルス表現型のin vivoにおける分裂潜伏感染メモリー細胞での実証）。Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004;101:239-244. doi: 10.1073/pnas.2237267100. このような場合、[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] を参照してください。

  48. ウイルス潜伏と形質転換： エプスタイン・バーウイルスの戦略。Cell. 1989;58:5-8. doi: 10.1016/0092-8674(89)90394-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  49. エプスタイン・バーウイルスのbamHI Aフラグメントからの転写産物は、3つの潜伏期のすべての形態で検出可能である。J. Virol. 1993年;67:3182-3190. doi: 10.1128/jvi.67.6.3182-3190.1993. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  50. Saha A., Robertson E.S. エプスタイン・バー・ウイルスによって誘導されるB細胞がん化のメカニズム. J. Virol. 2019;93:e00238-19. doi: 10.1128/JVI.00238-19. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  51. エプスタイン・バーウイルス関連発がんにおける潜伏期と溶解複製。Nat. Rev. Microbiol. 2019;17:691-700. doi: 10.1038/s41579-019-0249-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  52. エプスタイン・バーウイルスのリンパ球増殖性疾患への感染は、SCIDマウスモデルにおいてリンパ球増殖性疾患に寄与する。J. Virol. 2005;79:13993–14003. doi: 10.1128/JVI.79.22.13993-14003.2005. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  53. エプスタイン・バー・ウイルス感染の新しいモデルから、リンパ腫の発生における初期の溶原性ウイルスタンパク質発現の重要な役割が明らかになった。J. Virol. 2011;85:165-177. doi: 10.1128/JVI.01512-10. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  54. エプスタイン-バーウイルス： 現在の質問と課題。腫瘍。ウイルス研究2021;12:200218. doi: 10.1016/j.tvr.2021.200218. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  55. 様々な哺乳類細胞におけるエプスタイン・バーウイルス由来プラスミドの安定複製。Nature. 1985;313:812-815. doi: 10.1038/313812a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  56. エプスタイン・バーウイルスのエプスタイン・バー核抗原1（EBNA1）の潜在的細胞機能。Viruses. 2013;5:226-240. doi: 10.3390/v5010226. [この論文では、エプスタイン・バー・ウイルスの核内抗原1(EBNA1)の機能を明らかにした。

  57. エプスタイン・バーウイルスはバーキットリンパ腫に生存因子を与える。Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003;100:14269-14274. doi: 10.1073/pnas.2336099100. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  58. Gruhne B., Sompallae R., Marescotti D., Kamranvar S.A., Gastaldello S., Masucci M.G. Epstein-barr virus nuclear antigen-1は活性酸素種の誘導を介してゲノムの不安定性を促進する。Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009;106:2313-2318. doi: 10.1073/pnas.0810619106. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  59. エプスタイン・バーウイルス核抗原-1の発現はトランスジェニックマウスにおいてB細胞新生を誘導する。EMBO J. 1996;15:3117-3126. doi: 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00674.x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  60. Levitskaya J., Coram M., Levitsky V., Imreh S., Steigerwald-Mullen P.M., Klein G., Kurilla M.G., Masucci M.G. エプスタイン・バーウイルス核抗原-1の内部反復領域による抗原プロセシングの阻害。Nature. 1995;375:685-688.doi:10.1038/375685a0.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  61. エプスタイン・バーウイルス核抗原1のGly-Alaリピートドメインによるユビキチン／プロテアソーム依存的タンパク質分解の阻害。Natl. Acad. Sci. USA. 1997;94:12616-12621. doi: 10.1073/pnas.94.23.12616. [PMC無料論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  62. USP7/HAUSPによるp53とMDM2の分子認識。Nat. Struct. Mol. 2006;13:285-291。[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  63. Lanz T.V., Brewer R.C., Ho P.P., Moon J.S., Jude K.M., Fernandez D., Fernandes R.A., Gomez A.M., Nadj G.S., Bartley C.M., et al. 多発性硬化症でクローン状に増殖したB細胞は、EBVのEBNA1とGlialCAMを結合する。Nature. 2022年;603:321-327. doi: 10.1038/s41586-022-04432-7. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  64. エプスタイン・バーウイルス核抗原2トランスアクチベーターは、jκ組換えシグナル結合タンパク質によって応答エレメントに誘導される。Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994;91:7568-7572. doi: 10.1073/pnas.91.16.7568. このような場合、[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] を参照してください。

  65. エプスタイン・バーウイルスEBNA2によるCBF1/RBPJκ転写抑制ドメインのマスキング。Science. 1995;268:560-563。[このような遺伝子発現を制御するためには、遺伝子発現を制御する遺伝子の発現を制御することが必要である。

  66. リンパ芽球系細胞株におけるエプスタイン・バーウイルス核抗原2によって誘導されるRNA。Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006;103:1900-1905. doi: 10.1073/pnas.0510612103. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  67. ハーレイJ.B.、チェンX.、プジャトM.、ミラーD.、マドックスA.、フォーニーC.、マグヌセンA.F.、リンチA.、チェタルK.、湯川正明、他。 転写因子は疾患座位を越えて作用し、EBNA2は自己免疫に関与する。Nat. Genet. 2018;50:699-707. doi: 10.1038/s41588-018-0102-3. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  68. エプスタイン・バーウイルス核抗原2は、自己免疫リスク遺伝子座におけるヒトのクロマチンランドスケープを広範囲に書き換えている。Genome. ゲノムRes.2021;31:2185-2198. [この論文では、ヒトの自己免疫疾患リスク遺伝子座におけるクロマチン配列の再編成を明らかにした。

  69. ノッチシグナル伝達. Science. 1995;268:225-232. doi: 10.1126/science.7716513. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  70. エプスタイン・バーウイルス核抗原2によるNotch1受容体の細胞内領域の機能的置換。J. Virol. 1998;72:6034-6039. doi: 10.1128/JVI.72.7.6034-6039.1998. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  71. エプスタイン・バーウイルス核タンパク質3A、3B、3Cのアミノ末端ドメインとRBPJ(κ)との相互作用 J. Virol. 1996;70:3068-3074. doi: 10.1128/jvi.70.5.3068-3074.1996. [この論文では、RBPJ(κ)とRBPJ(κ)の相互作用について記述している。

  72. エプスタインバーウイルス核抗原3Cはヒストン脱アセチル化酵素と相互作用して転写を抑制する。J. Virol. 1999;73:5688-5697. doi: 10.1128/JVI.73.7.5688-5697.1999. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  73. Szymula A., Palermo R.D., Bayoumy A., Groves I.J., Ba Abdullah M., Holder B., White R.E. Epstein-barrウイルス核抗原EBNA-LPはナイーブB細胞の形質転換に必須であり、ウイルスゲノムへの転写因子のリクルートを促進する。PLoS Pathog. 2018;14:e1006890. doi: 10.1371/journal.ppat.1006890. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  74. Cohen J.I., Wang F., Mannick J., Kieff E. Epstein-barr virus nuclear protein 2 is a key determinant of lymphocyte transformation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989;86:9558-9562. doi: 10.1073/pnas.86.23.9558. [PMC無料記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  75. エプスタイン・バーウイルスの核タンパク質EBNA-3AとEBNA-3CはBリンパ球の増殖形質転換に必須である。J. Virol. 1993;67:2014-2025. doi: 10.1128/jvi.67.4.2014-2025.1993. [PMC無料記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  76. Tursiella M.L., Bowman E.R., Wanzeck K.C., Throm R.E., Liao J., Zhu J., Sample C.E. Epstein-barr virus nuclear antigen 3Aはサイクリン依存性キナーゼ阻害因子p21WAF1/CIP1の抑制によって細胞増殖を促進する。PLoS Pathog. 2014;10:e1004415. doi: 10.1371/journal.ppat.1004415. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  77. エプスタイン・バーウイルス核抗原3CはサイクリンA/p27複合体を制御し、サイクリンA依存性キナーゼ活性を増強する。J. Virol. 2004;78:1981-1991. doi: 10.1128/JVI.78.4.1981-1991.2004. [このような場合、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う必要があります。

  78. Bhattacharjee S., Ghosh Roy S., Bose P., Saha A. Role of EBNA-3 family proteins in EBV associated B-cell lymphomagenesis. Front. Microbiol. 2016;7:457. doi: 10.3389/fmicb.2016.00457. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  79. Epstein-barrウイルスは、感染後早期および後期にアポトーシスを独自に調節することにより、B細胞の生存を保証する。Elife. 2017;6:e22509. doi: 10.7554/eLife.22509. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  80. Paschos K., Smith P., Anderton E., Middeldorp J.M., White R.E., Allday M.J. B細胞におけるエプスタイン・バーウイルスの潜伏は、腫瘍抑制遺伝子bimのエピジェネティック抑制とCpGメチル化につながる。PLoS Pathog. 2009;5:e1000492. doi: 10.1371/journal.ppat.1000492. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  81. Styles C.T., Bazot Q., Parker G.A., White R.E., Paschos K., Allday M.J. EBV epigenetically suppresses the B cell-to-plasma cell differentiation pathway while establishing long-term latency. PLoS Biol. 2017;15:e2001992. doi: 10.1371/journal.pbio.2001992. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  82. EBNA3 タンパク質の協力的な機能は、EBV の持続性と潜伏の中心である。Pathogens. 2018;7:31. doi: 10.3390/pathogens7010031. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  83. プロテアソーム阻害は、オートファジー-リソソーム経路を介してウイルスのオンコプロテイン分解を誘発する。PLoS Pathog. 2020;16:e1008105。doi: 10.1371/journal.ppat.1008105. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  84. 潜伏膜タンパク質1（LMP1）Curr. Top Microbiol. Immunol. 2015;391:119-149. [PubMed] [Google Scholar].

  85. エプスタインバーウイルスにコードされたLMP1とCD40は、TNF受容体関連因子が関与するNF-κB経路を介して、上皮細胞におけるIL-6産生を媒介する。Oncogene. 1997;14:2899-2916. doi: 10.1038/sj.onc.1201258. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  86. EBV関連悪性腫瘍におけるエプスタインバーウイルス（EBV）とp53およびそのホモログとの相互作用。Heliyon. 2019;5:e02624. doi: 10.1016/j.heliyon.2019.e02624. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  87. Wang L.W., Jiang S., Gewurz B.E. Epstein-barr virus LMP1-mediated oncogenicity. J. Virol. 2017;91:e01718-16. doi: 10.1128/JVI.01718-16. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  88. EBV 関連びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の病態における進歩。Cancers. 2021;13:2717. doi: 10.3390/cancers13112717. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  89. Epstein-barr virus LMP1による上皮成長因子受容体の誘導は、NF-κBの活性化とは異なるTRAFシグナル伝達経路を介する。J. Virol. 1997;71:586-594. doi: 10.1128/jvi.71.1.586-594.1997. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  90. LMP1の構造とシグナル伝達. Semin. 癌生物学2001;11:435-444. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  91. マトリックスメタロプロテアーゼ9の発現はエプスタインバーウイルス潜伏膜蛋白質1によって亢進される。Natl. Acad. Sci. USA. 1998;95:3621-3626. doi: 10.1073/pnas.95.7.3621. [PMC無料論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  92. Epstein-barrウイルスにコードされたLMP1は、PI3K-ACT-mTOR経路を介してホジキン細胞およびリード-スタンバーグ細胞に異所性CD137発現を誘導する。Leuk Lymphoma. 2019;60:2697-2704. doi: 10.1080/10428194.2019.1607330. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  93. PD-L1はEBVによるLMP1によってNF-κB経路を介して発現上昇し、ナチュラルキラー/T細胞リンパ腫の予後不良と相関する。J. Hematol. Oncol. 2016;9:109. doi: 10.1186/s13045-016-0341-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  94. 第二のエプスタイン・バーウイルス膜タンパク質（LMP2）は潜伏感染で発現し、LMP1と共局在化する。J. Virol. 1990;64:2319-2326. doi: 10.1128/jvi.64.5.2319-2326.1990. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  95. エプスタイン・バーウイルスの潜伏期： エプスタイン・バーウイルスの潜伏期間：LMP2はエプスタイン・バーウイルスの持続のための制御因子か手段か？Adv. Cancer Res. 2000;79:175-200. [PubMed] [Google Scholar].

  96. エプスタイン・バーウイルスのLMP2Aは、正常なB細胞レセプターシグナルの非存在下でB細胞の発生と生存を促進する。Immunity. 1998;9:405-411. doi: 10.1016/S1074-7613(00)80623-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  97. B細胞受容体のシグナル強度がB細胞の運命を決定する。Nat. Immunol. 2004;5:317-327. doi: 10.1038/ni1036. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  98. エプスタインバーウイルスLMP2AによるB細胞レセプターシグナル伝達のリワイヤリング。Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2020;117:26318-26327. doi: 10.1073/pnas.2007946117. [この論文では、「哺乳類が哺乳類に感染する可能性があること」、「哺乳類が哺乳類に感染する可能性があること」を明らかにした。

  99. Epstein-barrウイルスLMP2Aは上皮細胞を形質転換し、細胞分化を阻害し、Aktを活性化する。J. Virol. 2000;74:10681–10689. doi: 10.1128/JVI.74.22.10681-10689.2000. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  100. EBVにコードされた潜伏膜タンパク質LMP2AとLMP2Bは、インターフェロン受容体を分解標的とすることでインターフェロンの作用を制限する。Oncogene. 2009;28:3903-3914. doi: 10.1038/onc.2009.249. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  101. エプスタイン・バーウイルス潜伏膜タンパク質2B（LMP2B）はLMP2Aの活性を調節する。J. Virol. 2007;81:84-94. doi: 10.1128/JVI.01302-06. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  102. エプスタイン・バーウイルスの潜伏膜タンパク質2Bは、溶解性エプスタイン・バーウイルスの感染誘導に対する感受性を制御する。J. Virol. 2008;82:1739-1747. doi: 10.1128/JVI.01723-07. [このようなウイルスに感染すると、エプスタイン・バーウイルス感染症が発症しやすくなることが知られている。

  103. がん化におけるEBERの役割．Semin. Cancer Biol. 2001;11:461-467. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  104. Niller H.H., Salamon D., Ilg K., Koroknai A., Banati F., Bauml G., Rucker O., Schwarzmann F., Wolf H., Minarovits J. Epstein-barr Virus (EBV) encoding RNA (EBER) 1のプロモーターにおける癌タンパク質c-Mycのin vivo結合部位は、リンパ腫発生におけるEBVの特異的役割を示唆している。Med. Sci. Monit. 2003;9:HY1-9. [PubMed] [Google Scholar].

  105. バーキットリンパ腫細胞株アカタにおけるエプスタインバーウイルスコードRNAの発がん的役割．J. Virol. 1999;73:9827-9831. doi: 10.1128/JVI.73.12.9827-9831.1999. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  106. Ruf I.K., Rhyne P.W., Yang C., Cleveland J.L., Sample J.T. Epstein-barr virus small RNAs potententigenicity of burkitt lymphoma cells independently of an effect on apoptosis. J. Virol. 2000;74:10223–10228. doi: 10.1128/JVI.74.21.10223-10228.2000. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  107. Wei M.X., de Turenne-Tessier M., Decaussin G., Benet G., Ooka T. Epstein-barrウイルス由来のBARF1オープンリーディングフレームを持つサル腎臓上皮細胞株の樹立。Oncogene. 1997;14:3073-3081. doi: 10.1038/sj.onc.1201128. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  108. エプスタインバーウイルスがコードするBARF1遺伝子のN末端ドメインは、げっ歯類線維芽細胞の悪性化とBCL-2の活性化に必須である。Oncogene. 2001;20:1176-1185. doi: 10.1038/sj.onc.1204217. [このような細胞内シグナル伝達系は、細胞外シグナル伝達系と細胞内シグナル伝達系に大別される。

  109. エプスタイン・バーウイルス感染細胞における相補鎖転写産物ファミリーの発現。Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992;89:8058-8062。doi: 10.1073/pnas.89.17.8058. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  110. zur Hausen A., Brink A.A., Craanen M.E., Middeldorp J.M., Meijer C.J., van den Brule A.J. EBV保有胃腺癌におけるエプスタイン・バー・ウイルス（EBV）のユニークな転写パターン： 形質転換BARF1遺伝子の発現。Cancer Res. 2000;60:2745-2748. [PubMed] [Google Scholar].

  111. 上咽頭癌の非侵襲的診断：上咽頭ブラッシングで高エプスタイン・バーウイルスDNA量と癌特異的ウイルスBARF1 mRNAを検出。Int. J. Cancer. 2006;119:608-614. doi: 10.1002/ijc.21914. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  112. エプスタイン・バーウイルス： エプスタイン・バー・ウイルス：その溶解期はどのように発癌に寄与するか。Microorganisms. 2020;8:1824。doi: 10.3390/microorganisms8111824.

  113. B細胞形質転換における動的なエプスタイン・バーウイルス遺伝子発現。Adv. Virus Res. 2014;88:279-313。[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].

  114. Hu L., Lin Z., Wu Y., Dong J., Zhao B., Cheng Y., Huang P., Xu L., Xia T., Xiong D., et al. paired-end transcriptome sequencing through nasopharyngeal carcinoma, Comprehensive profiling of EBV gene expression. Front. Med. 2016;10:61-75. doi: 10.1007/s11684-016-0436-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  115. Matho M.H., Schlossman A., Meng X., Benhnia M.R., Kaever T., Buller M., Doronin K., Parker S., Peters B., Crotty S., et al. 抗A33抗体の構造的および機能的特性解析により、強力な種を超えたオルソポックスウイルス中和剤が明らかになった。PLoS Pathog. 2015;11:e1005148. doi: 10.1371/journal.ppat.1005148. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  116. 胃がんの微小環境はEBV感染強度によって層別化される： 免疫補助療法の可能性への示唆。PLoS Pathog. 2013;9:e1003341. doi: 10.1371/journal.ppat.1003341. [この論文では、「免疫アジュバント治療」の可能性について検討する。

  117. エプスタイン・バーウイルスの溶菌プログラムは、2つのトランスアクチベーターの協同機能によって制御されている。EMBO J. 2000;19:3080-3089. doi: 10.1093/emboj/19.12.3080. [このような遺伝子発現を制御するトランスアクチベーターが存在する。

  118. アフリカ中央部マラウイのバーキットリンパ腫におけるエプスタイン・バーウイルス遺伝子の乱発発現。Int. J. Cancer. 2002;99:635-643. doi: 10.1002/ijc.10372. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  119. Cochet C., Martel-Renoir D., Grunewald V., Bosq J., Cochet G., Schwaab G., Bernaudin J.F., Joab I. 上咽頭癌腫瘍細胞におけるエプスタイン・バー・ウイルス即時型初期遺伝子BZLF1の発現。Virology. 1993年;197:358-365. doi: 10.1006/viro.1993.1597. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  120. 胃腺癌におけるエプスタイン・バーウイルスゲノムと発現プロファイルの解析。J. Virol. 2018;92:e1003341. doi: 10.1128/JVI.01239-17. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  121. Germini D., Sall F.B., Shmakova A., Wiels J., Dokudovskaya S., Drouet E., Vassetzky Y. EBV ZEBRAタンパク質の発がん特性。Cancers. 2020;12:1479. doi: 10.3390/cancers12061479. [PMCフリー論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  122. Epstein-barrウイルスはアポトーシスを阻害し、baxおよびbakと会合するbcl-2癌遺伝子の新規ホモログをコードする。J. Virol. 1999;73:5181-5185. doi: 10.1128/JVI.73.6.5181-5185.1999. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  123. ケリーG.L.、ロングH.M.、スタイリアヌーJ.、トーマスW.A.、リースA.、ベルA.I.、ボーンカムG.W.、マウトナーJ.、リッキンソンA.B.、ロウM. 形質転換細胞で構成的に発現し、バーキットリンパ腫発生に関与するエプスタインバーウイルス抗アポトーシスタンパク質： Wp/BHRF1との関連。PLoS Pathog. 2009;5:e1000341. doi: 10.1371/journal.ppat.1000341. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  124. エプスタイン・バーウイルスは新しいパラダイムを提供する： アポトーシスの即時阻害の必要性。PLoS Biol.2005;3:e404. doi: 10.1371/journal.pbio.0030404. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  125. エプスタインバーウイルスBILF1遺伝子はRNA依存性プロテインキナーゼのリン酸化を阻害するGタンパク質共役型受容体をコードする。J. Virol. 2005;79:441-449. doi: 10.1128/JVI.79.1.441-449.2005. [この論文では、「遺伝子組換え蛋白質」と「RNA依存性蛋白質キナーゼ」の2つの遺伝子の相互作用について解説しています。

  126. エプスタイン・バーウイルスBZLF1タンパク質は、DNA損傷に応答して損傷部位における宿主DNA損傷タンパク質の蓄積を阻害する。Lab Investig. 2015;95:937-950. doi: 10.1038/labinvest.2015.69. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  127. ヘルペスウイルスキナーゼは、DNA損傷応答経路とTIP60ヒストンアセチルトランスフェラーゼを標的とし、ウイルス複製を促進する。Cell Host Microbe. 2011;10:390-400. doi: 10.1016/j.chom.2011.08.013. [この論文では、ウイルスの複製を促進するヒストンアセチルトランスフェラーゼと、ウイルスの複製を促進するヒストンアセチルトランスフェラーゼとの関係について記述している。

  128. エプスタイン・バーウイルスDNase（BGLF5）はヒト上皮細胞においてゲノムの不安定性を誘導する。Nucleic Acids Res. 2010;38:1932-1949. [このような遺伝子発現は、ヒト上皮細胞のゲノム不安定性を誘導することが示唆されている。

  129. Shumilov A., Tsai M.H., Schlosser Y.T., Kratz A.S., Bernhardt K., Fink S., Mizani T., Lin X., Jauch A., Mautner J., et al. エプスタイン・バーウイルス粒子は、セントロソームの増幅と染色体の不安定化を誘導する。Nat. Commun. 2017;8:14257. doi: 10.1038/ncomms14257. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  130. トランスレジオンポリメラーゼpol etaはエプスタイン・バーウイルスの効率的な感染に必要であり、ウイルス脱ユビキチン化酵素BPLF1によって制御されている。J. Virol. 2017;91:e00600-17. doi: 10.1128/JVI.00600-17. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  131. DNA損傷応答を阻害するエプスタイン・バーウイルスタンパク質のスクリーニングにより、新規ヒストン結合タンパク質が明らかになった。J. Virol. 2018;92:e00262-18. doi: 10.1128/JVI.00262-18. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  132. van Gent M., Braem S.G., de Jong A., Delagic N., Peeters J.G., Boer I.G., Moynagh P.N., Kremmer E., Wiertz E.J., Ovaa H., et al. エプスタイン・バーウイルスの大型テグメントタンパク質BPLF1は、toll様受容体シグナル伝達の妨害を通じて自然免疫回避に寄与する。PLoS Pathog. 2014;10:e1003960. doi: 10.1371/journal.ppat.1003960. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  133. 霊長類におけるエプスタイン・バーウイルスとその近縁種に特異的なCD8+ T細胞免疫回避タンパク質。J. Exp. Med. 2007;204:1863-1873. doi: 10.1084/jem.20070256. [この論文では、霊長類とその近縁種との関係や、霊長類とその近縁種との関係を明らかにすることを目的とした。

  134. Zuo J., Currin A., Griffin B.D., Shannon-Lowe C., Thomas W.A., Ressing M.E., Wiertz E.J., Rowe M. エプスタイン・バーウイルスのGタンパク質共役型レセプターは、MHCクラスI分子を分解標的とすることで免疫回避に寄与する。PLoS Pathog. 2009;5:e1000255。doi: 10.1371/journal.ppat.1000255.

  135. エプスタイン・バーウイルスの免疫回避タンパク質間の協力により、溶菌サイクルの3つの段階すべてにおいてCD8+T細胞の認識からの保護が広がっている。PLoS Pathog. 2014;10:e1004322. doi: 10.1371/journal.ppat.1004322. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  136. Rowe、Glaunsinger B、van Leeuwen D、Zuo J、Sweetman D、Ganem D、Middeldorp J、Wiertz E.J、Ressing M.E. 生産性エプスタイン・バーウイルス感染時の宿主シャットオフはBGLF5によって媒介され、免疫回避に寄与する可能性がある。Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007;104:3366-3371. doi: 10.1073/pnas.0611128104. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  137. Epstein-barr virus LF2: An antagonist to type I interferon. J. Virol. 2009;83:1140-1146. doi: 10.1128/JVI.00602-08. [PMC無料論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  138. Thorley-Lawson D.A., Allday M.J. The curious case of the tumor virus： バーキットリンパ腫の50年。Nat. Rev. Microbiol. 2008;6:913-924. doi: 10.1038/nrmicro2015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  139. 腫瘍ウイルスによるMYCの活性化とBCL2L11のサイレンシングは、エンハンサー・プロモーター・ハブの大規模な再構成を介して行われる。Elife. 2016;5:e18270. doi: 10.7554/eLife.18270. [このような遺伝子発現を解析するためには、遺伝子発現の解析が必要である。

  140. Alaggio R., Amador C., Anagnostopoulos I., Attygalle A.D., Araujo I.B.O., Berti E., Bhagat G., Borges A.M., Boyer D., Calaminici M., et al. The 5th edition of the world health organization classification of haematolymphoid tumours： リンパ系新生物。白血病。doi: 10.1038/s41375-022-01620-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  141. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H., Thiele J., Vardiman J.W. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 第4版. IARC; Lyon, France: 2017. [Google Scholar].

  142. ホジキン病のreed-sternberg細胞におけるEBV遺伝子発現の検出。Int. J. Cancer. Doi: 10.1002/ijc.2910460509. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  143. ホジキン病の経過を通じたリード-スタンバーグ細胞におけるエプスタイン-バーウイルスの持続性。J. Pathol. 1991;164:291-297。[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  144. 古典的ホジキンリンパ腫の発症におけるエプスタイン・バーウイルスの病因学的役割。Blood. 2019;134:591-596. doi: 10.1182/blood.2019000568. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  145. Kuppers R., Rajewsky K., Zhao M., Simons G., Laumann R., Fischer R., Hansmann M.L. Hodgkin disease： 組織切片から採取したホジキン細胞とリード-スタンバーグ細胞はクローン性免疫グロブリン遺伝子再配列を示し、様々な発生段階のB細胞に由来すると思われる。Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994;91:10962-10966. doi: 10.1073/pnas.91.23.10962. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  146. 高齢者のEBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫。Blood. 2013;122:328-340. doi: 10.1182/blood-2013-03-489708. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  147. EBV 陽性のびまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫： 診断、リスク分類、管理に関する2022年の最新情報。Am. J. Hematol. doi: 10.1002/ajh.26579. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  148. エプスタインバーウイルス陽性高齢者びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の遺伝子発現プロファイリングから、特徴的ながん遺伝子経路の変化が明らかになった。Cancer Sci. 2014;105:537-544. doi: 10.1111/cas.12389. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  149. エプスタインバーウイルス陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫のコピー数および遺伝子発現プロファイリングの統合解析。Genes Chromosomes Cancer. 2015;54:383-396. doi: 10.1002/gcc.22249. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  150. EBNA3B欠損EBVは、ヒト化マウスにおいてB細胞リンパ腫の発生を促進し、ヒト腫瘍にも存在する。J. Clin. Invest. 2012;122:1487-1502. doi: 10.1172/JCI58092. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  151. EBV と NK/T 細胞リンパ腫の病態。Cancers. 2021;13:1414. doi: 10.3390/cancers13061414. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  152. T細胞およびナチュラルキラー（NK）細胞非ホジキンリンパ腫におけるエプスタインバーウイルス。白血病。1996;10((Suppl. 2)):s84-s87. [PubMed] [Google Scholar].

  153. Wang H.、Fu B.B.、Gale R.P.、Liang Y. NK-/T細胞リンパ腫。Leukemia. 2021;35:2460-2468. doi: 10.1038/s41375-021-01313-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  154. Epstein-barrウイルス潜伏膜蛋白質-1癌遺伝子欠失： エプスタイン・バーウイルス関連リンパ増殖性疾患および悪性リンパ腫における悪性度との相関。Blood. 1996;88:242-251. doi: 10.1182/blood.V88.1.242.242. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  155. エプスタインバーウイルスBART9 miRNAはLMP1レベルを調節し、鼻NK T細胞リンパ腫の増殖速度に影響を与える。PLoS ONE. 2011;6:e27271. doi: 10.1371/journal.pone.0027271. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  156. Huang Y., de Leval L., Gaulard P. Molecular underpinning of extranodal NK/T-cell lymphoma. Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2013;26:57-74. doi: 10.1016/j.beha.2013.04.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  157. エプスタイン・バー・ウイルス（EBV）は、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（AITL）ではほとんど潜伏性でクローン性である。2022;14:2899. doi: 10.3390/cancers14122899. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  158. 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫： 治療戦略としての免疫調節。Leuk Lymphoma. 2007;48:449-451. doi: 10.1080/10428190701245138. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  159. ベイダ・N.、ティロイ・V.、ショナベル・A.、バーリ・R.、ハラビ・M.A.、フォイヤール・J.、ジャカール・A.、レンジャー・ロゲス・S. 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（AITL）およびその他のリンパ腫におけるRNAシークエンシングによる包括的なエプスタイン・バー・ウイルスのトランスクリプトーム。Cancers. 2021年;13:610. doi: 10.3390/cancers13040610. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  160. エプスタイン・バーウイルス。In： エプスタイン-バーウイルス。Fileds Virology. 第6版。Lippincott, Wlliams, and Wilkins; Philadelphia, PA, USA: 2013. [Google Scholar].

  161. 上咽頭がん：歴史。In： Lee A.W.M., Lung M.L., Ng W.T., editors. 上咽頭癌。Academic Press; Cambridge, MA, USA: 2019. [Google Scholar].

  162. Pathmanathan R., Prasad U., Sadler R., Flynn K., Raab-Traub N. Clonal proliferations of cells infected with epstein-barr virus in preinvasive lesions related to nasopharyngeal carcinoma. N. Engl. 1995;333:693-698. doi: 10.1056/NEJM199509143331103. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  163. エプスタイン・バーウイルス感染上皮細胞およびB細胞のトランスクリプトーム再プログラミングにより、宿主とウイルスの相互作用プロファイルが明らかになった。Cell Death Dis. 2022;13:894. doi: 10.1038/s41419-022-05327-1. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  164. EBV 陽性上咽頭癌からの新しい腫瘍異種移植片および癌細胞株の樹立と特徴づけ。Nat. Commun. 2018;9:4663. doi: 10.1038/s41467-018-06889-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  165. ヤングL.S.、ドーソンC.W.、クラークD.、ルパニH.、バッソンP.、ターシュT.、ジョンソンA.、リッキンソンA.B.上咽頭癌におけるエプスタインバーウイルス遺伝子発現。Pt 5J. Gen. Virol. 1988;69:1051-1065. doi: 10.1099/0022-1317-69-5-1051. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  166. Brooks L., Yao Q.Y., Rickinson A.B., Young L.S. Epstein-barr virus latent gene transcription in nasopharyngeal carcinoma cells： EBNA1、LMP1およびLMP2転写産物の共発現。J. Virol. 1992;66:2689-2697。doi: 10.1128/jvi.66.5.2689-2697.1992. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  167. Stewart S., Dawson C.W., Takada K., Curnow J., Moody C.A., Sixbey J.W., Young L.S.. Epstein-barrウイルスにコードされたLMP2AはNF-κB転写因子経路の調節によりウイルスおよび細胞の遺伝子発現を制御する。Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004;101:15730-15735. doi: 10.1073/pnas.0402135101. [この論文では、「哺乳類が哺乳動物に与える影響」を明らかにすることを目的とした論文である。

  168. 上咽頭癌のゲノムランドスケープ。Nat. Genet. 2014;46:866-871. doi: 10.1038/ng.3006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  169. EBV 陽性胃癌の現状と今後の展望： 現在の知見と将来の展望。Front. Oncol. 2020;10:583463. doi: 10.3389/fonc.2020.583463. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  170. メタアナリシスでは、エプスタイン・バーウイルス陽性胃がんの有病率は性別と解剖学的部位によって異なる。Gastroenterology. 2009;137:824-833. doi: 10.1053/j.gastro.2009.05.001. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
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