パーキンソン病のBraak仮説を探る

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Front Neurol. 2017; 8: 37. オンライン公開2017年2月13日. doi: 10.3389/fneur.2017.00037
PMCID: PMC5304413PMID: 28243222
パーキンソン病のBraak仮説を探る

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5304413/

Carmen D. Rietdijk,1 Paula Perez-Pardo,1 Johan Garssen,1,2 Richard J. A. van Wezel,3,4 and Aletta D. Kraneveld1,*.
著者情報 論文ノート 著作権およびライセンス情報 PMC免責事項
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要旨
パーキンソン病（PD）は、治療法のない神経変性疾患である。ほとんどの患者は散発性PDに罹患しており、遺伝的因子と環境因子の組み合わせによって発症すると考えられている。Braakの仮説では、散発性PDは病原体が鼻腔から体内に侵入し、その後飲み込まれて消化管に到達し、鼻と消化管でレビー病変（LP）を開始することで発症するとされている。同じ研究グループによって、末梢神経系から中枢神経系へのLPの広がりを示す病期分類も提唱された。Braakの仮説には批判もあるが、その理由の一つは、全ての患者が提案された病期分類に従っているわけではないからである。ここでは、腸管経路、患者における消化器系の問題、組織や細胞レベルでのLPの広がり、LPの主成分であるαシヌクレイン（αSyn）というタンパク質の毒性に焦点を当て、Braakの仮説を支持または批判する文献をレビューする。我々は、Braakの仮説はin vitro、in vivo、臨床的証拠によって支持されると結論付けた。しかし、Braakの病期分類は、若年発症で罹病期間の長い患者の特定の部分集合を説明するものでしかないとも結論付けている。

キーワード パーキンソン病、Braakの仮説、レビー病態、αシヌクレイン、腸神経系
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はじめに
パーキンソン病（PD）は、黒質（SN）のドパミン作動性ニューロンの損傷と、生き残ったニューロン中のαシヌクレイン（αSyn）含有封入体（レビー病態；LP）によって特徴づけられる神経変性疾患で、特徴的な運動障害をもたらす不治の病である。欧州におけるPDの有病率は10万人当たり65.6～12,500人、年間発症率は10万人当たり5～346人である(1)。これらの有病率や発症率のばらつきは、遺伝的または環境的要因、症例確認や診断基準の違い、調査対象集団（国）の年齢分布の違いによるものと考えられる(1)。米国の65歳以上の集団では、PDは白人やヒスパニック系に多く、アフリカ系やアジア系に多い(2, 3)ことから、ヨーロッパの研究でみられた差は遺伝的要因が（部分的に）関与している可能性がある。PDの現在の治療法には、レボドパを用いた薬物療法（4、5）と脳深部刺激を用いた外科的治療（6）がある。これらの治療は症状の緩和をもたらすが、病気を治すものではない。現在のところ、治療法や予防法は存在しないため、有病率や発症率を控えめに見積もっても、PDが研究すべき重要な神経変性疾患であることは明らかである。

PDには家族性と散発性の2つの病型がある。家族性PDは、特にαSyn遺伝子の遺伝子異常［点変異A30P（7）、A53T（8）、E46K（9）、H50Q（10、11）、G51D（12）、あるいは遺伝子座の重複（13、14）または三重化（15、16）］によって引き起こされる。散発性PDの原因は不明であるが、遺伝的要因と環境的要因の両方が関与している可能性のある原因の探索はある程度進んでいる。農薬のロテノンとパラコート(17)、毒素のMPTP(18) （1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン；オピオイド鎮痛薬のデスメチルプロジン、MPPP、合成ヘロインの毒性副産物）がヒトにPDを引き起こすことが知られており、散発性PDのいくつかの症例を説明している。さらに、2つの双生児研究で散発性PDには遺伝的要素が大きいことが判明している(19, 20)。前述したように、米国では、PDの発症率や有病率において、白人やヒスパニック系とアフロアメリカンやアジア系との間に差が認められ、遺伝的な影響も示されている(2)。一方、Pan-MontojoとReichmannによる最近の総説では、散発性PDの病因における有害環境物質の重要な役割が示唆されている(21)。散発性PDにおける遺伝的・環境的要因の正確な影響はわかっていないが、疾患発症のいくつかの要素、特に神経炎症、酸化ストレス、αSynのミスフォールディングと凝集が同定されている(22-29)。αSynのミスフォールディングと凝集は、生存しているニューロンのLPにつながると疑われており、αSynの凝集と闘うことは治療的価値の可能性が示唆されている(30)。散発性PDの原因には、環境要因と遺伝的要因の両方が相互に作用していると考えられる。そのため、PD研究では潜在的な環境因子の探索が続けられている。

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Braakの仮説
2003年、Braakらは、腸内の未知の病原体（ウイルスまたは細菌）が散発性PDの発症に関与しているという仮説を提唱し（31）、αSynの特異的な拡散パターンに基づいたPDの病期分類を発表した（32）。これらの発表に続いて、散発性PDは鼻腔のニューロンと腸のニューロンという2つの場所から始まるという、より包括的な二重ヒット仮説が発表された（33, 34）。これは現在、Braakの仮説として知られている。これらの場所から、それぞれ嗅覚路と迷走神経を経由して、中枢神経系（CNS）に向かって、あるいは中枢神経系内で、病態が特定のパターンに従って広がっていくと仮定されている。この過程は図1.1に可視化されている。興味深いことに、脊髄への疾患の伝播という仮説は、中枢神経系がすでに侵された後にのみ起こるため、脊髄は末梢から脳へ疾患が伝播する潜在的な経路とは考えられていない(33, 35)。

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図1
パーキンソン病（PD）のBraak仮説の概略図。微生物産物が嗅覚神経細胞や腸管神経細胞と接触し、α-シヌクレインの凝集を引き起こす(1および2)。凝集したα-シヌクレインは、嗅球と迷走神経を経由して中枢神経系に向かって広がる（3および4）。最終的に凝集したα-シヌクレインは黒質に到達する（5）。遺伝的要因がPDに関与している可能性は高いが、正確なメカニズムはまだ解明されていない(6)。

前臨床および臨床エビデンス
Braakの仮説を支持する実験的および臨床的証拠がある。PDでは、嚥下障害、吐き気、便秘、排便困難などの胃腸障害(36, 37)や、嗅覚消失という嗅覚の問題(38)が報告されている。さらに、嗅覚路(39, 40)や腸神経系(ENS)(41-43)のニューロンにおけるLPの存在も確認されている。ENSにおける重度のLPは、PD患者における便秘や運動障害と正の相関がある(44)。また、鼻や胃腸領域のLPが病気の診断に先行する可能性があり（32、43、45）、運動症状が現れる前のPDの初期段階において、消化管の愁訴（46、47）や嗅覚の問題（48、49）につながるという臨床的証拠もある［この段階は偶発的レビー小体（LB）病としても知られている（50）］。

動物モデルでも同様の結果が得られている。運動障害を伴う進行期PDモデル（51-58）、運動障害を伴わない早期PDの遺伝子モデルおよび毒素誘発モデル（59-61）において、胃腸障害が報告されている。さらに、初期（59、60、62）および進行期（51、55）PDの動物モデルの消化管でαSynの凝集が認められた。

腸管経路： 臨床的エビデンス
以降、この総説ではBraakの仮説の腸管経路に焦点を当てる。PDにおけるENSの重要性は、状況証拠に基づく臨床的根拠によって強調されている。対照被験者のマイクロバイオームには、PD患者と比較して、Prevotellaceae菌の相対的存在量が多く、PD患者においては、腸内細菌科の相対的存在量が多いほど、姿勢や歩行の症状が強く、振戦が少ないことと関連している(63)。PD患者では大腸の炎症も亢進しているが、大腸の炎症は胃腸障害や運動障害の重症度とは関係がないようである(64)。しかし、PD患者では、腸の炎症のもう一つの徴候である腸関門の透過性の亢進が、腸粘膜の細菌、酸化ストレス、αSynの染色の亢進と関連しているようである(65)。もしマイクロバイオームの変化により、（将来の）PD患者が腸内でより炎症性の環境におかれ、バリア透過性が亢進すると、ENSでの酸化ストレスにつながる可能性がある。この酸化ストレスがαSynのミスフォールディングと凝集を引き起こし、それがENSからCNSに広がり、最終的に特徴的な運動障害を引き起こす可能性がある。したがって、マイクロバイオームの変化と炎症の増加は、ENSのニューロンに直接悪影響を及ぼし、PDの発症に関係する可能性があり、これはBraakの仮説に沿ったものである。

食事成分と食事パターンは、腸内細菌叢の構成にかなりの影響を及ぼす(66)。常在腸内細菌叢は、小腸での吸収を免れて大腸菌の発酵に利用できる基質で増殖する(67)。例えば、食物繊維が豊富な食事は、短鎖脂肪酸（SCFA）を産生する大腸菌の増殖を促進する。これらのSCFAには全身的な抗炎症作用があるため(68)、このような腸管を介した機序によってPDの病態に影響を及ぼす可能性がある。もう一つの例として、欧米型の食事（飽和脂肪と精製炭水化物が多い）は、細菌叢の異常（例えば、ビフィズス菌の減少、ファーミキューテス菌の増加、プロテオバクテリアの増加）をもたらし(69-71)、最終的に炎症性反応を引き起こし、αSyn病態を促進する可能性がある。したがって、PDリスク軽減のために腸内健康を改善できる特定の食品や食事パターンの研究を続けることが不可欠である。

腸管経路：迷走神経を介したαシンの拡散
Braakの仮説のもう一つの重要な部分は、迷走神経と延髄の迷走神経背側運動核（DMV）を介して、ENSからCNSへαSyn病態が広がること、そしてCNS内の病態が脳幹下部領域からSNへ、最終的には大脳新皮質へと広がることである。神経系のこれらの特定の領域はPDに侵されるが、DMVに隣接し、DMVとつながっている孤束核など、隣接する特定の領域は免れるようである。このことは、最近傍規則では説明できない、非一様で特異的な病変の広がりパターンを示している(72)。Braakの仮説の妥当性についてはまだ議論が続いているが、この特異的な広がりパターンは実験的、臨床的証拠によって支持されている。PD患者では、迷走神経(73, 74)とDMV(73, 75-78)にLPが認められ、PD患者のDMVにおける細胞消失も報告されている(79)。LPは、迷走神経とDMVで発生した後、CNSの他の部位（軌跡神経節やSN、中皮質、大脳新皮質、前頭前皮質など）に広がることが示されている（32, 45, 76, 80）。さらに、迷走神経切断術はPD発症の長期的リスクの低下と関連している可能性があり、これは迷走神経を介した疾患の伝播が妨げられることと関連している可能性があるが、この単一の研究からはまだ結論づけることはできない(81)。ENSからCNSへのαSynの伝播も動物モデルで研究されている。タンパク質のαSynをラットの胃と十二指腸の壁に注射すると、迷走神経を通ってDMVに広がることができた(82)。さらに、マウスの胃内ロテノン処理により、ENS、DMV、SNにαSynの封入体が生じ、SNでは細胞の消失がみられた(83)。このロテノンによるαSynの拡散は迷走神経切断によって阻止することができた(84)。これらの結果は、迷走神経がラットとマウスの両方において、ENSから中枢神経系へのαSyn病態の拡散に関与しており、そのために不可欠であることを示している。

腸管経路： CNS内でのαSynの拡散
CNS内でのLPの細胞内輸送に関する臨床的証拠は、胎児のドーパミン作動性ニューロンを移植したPD患者にLPと変性が見られたという研究から得られており、宿主細胞から移植細胞へ病態が広がる可能性を示している(85-90)。αSynの宿主から移植細胞への伝達は、ヒトαSynを過剰発現させたトランスジェニックマウスに移植したマウス皮質神経幹細胞(91)とマウス胚性ドーパミン作動性ニューロン(92)、および線条体ドーパミン枯渇を伴う(93)か伴わない(94)ヒトαSyn過剰発現ラットに移植したラット胚性ドーパミン作動性ニューロンでも示されている。これらの結果は、CNSの健康なニューロンは、LPに罹患した周囲のニューロンからLPを取り込むことによって病気が広がりやすいことを示しているが、この広がりの特定のパターンを示しているわけではない。

神経細胞間のαSynの輸送
神経系を通してLPが拡散する能力は、ニューロン間のLPの正確な輸送メカニズムは何か、そしてなぜBraakの仮説が示唆するように、LPの拡散が特定のパターンに従うのかという疑問を提起する。神経細胞株も初代神経細胞も、αSynのモノマー、オリゴマー、フィブリルを、カルシウム依存的でないエキソサイトーシスによって、大きなコア小胞から、あるいはエキソソームを介して排泄することができる(84, 95-97)。いったんαSynが環境中に存在すると、神経細胞株も初代神経細胞もエンドサイトーシスによって遊離あるいはエクソソームに結合したフィブリルやオリゴマーを取り込むことができるようで、その後リソソームで分解される（SH-SY5Y細胞）。別の研究では、取り込みは増殖中のSH-SY5Yニューロンでのみ認められ、分化したSH-SY5Yニューロンでは認められなかったが、これは他の研究とは異なるαSynのタイプ（放射性標識細胞産生αSynと、異なる形態の組換えヒトまたは非ヒトαSyn）に起因している可能性がある(96)。神経細胞株の細胞間での特異的αSyn分子の移動は、緑色または赤色で標識された同じヒトαSynを発現するSH-SY5Yニューロンの共培養研究で証明された(92)。共培養の結果、二重に標識された神経細胞が得られ、その後の排泄と隣接細胞によるαSynの取り込みの過程が示された。αSynは取り込まれた後、軸索を通して前向性または逆向性に輸送され、他のニューロンに伝達される(82, 84, 99-101)。最近の研究で、ニューロンからニューロンへのαSynの伝達は、膜貫通タンパク質であるリンパ球活性化遺伝子3（LAG3）との結合によって開始される可能性が示された。この研究では、LAG3がαSyn前形成線維（PFF）と高い親和性で結合し、SH-SY5Y細胞においてαSyn PFFのエンドサイトーシス、伝達、毒性を開始することが示された。さらに、LAG3を欠損させたマウスは、αSyn PFF誘発病態の遅延と毒性の減少を示した(102)。

PDにおいてLPの影響を受ける部位のニューロンは、代謝負荷が高いという特異的な特徴を持つことが知られており、そのため、これらのニューロンは酸化ストレスやαSynミスフォールディングに対して特に感受性が高いようである。これらのニューロンは内因性αSynのレベルが高く、モノアミン神経伝達物質を使用し、長く高度に分岐した軸索を持ち、髄鞘形成がないか乏しく、特徴的な連続活動パターンを持つ(72, 103, 104)。これらを合わせると、PD病態がBraakの提唱した特異的なパターンで発症し、DMVのような脆弱なニューロンを持つ相互結合領域に特異的に影響を及ぼし、独立神経核のような隣接領域は温存される理由が説明できる(72)。

αSynの神経毒性
αSynはPDにおいてプリオンのような働きをすることが示唆されている。この説では、病的にミスフォールディングしたαSynは、近くのαSynタンパク質のミスフォールディングの種となる有毒な鋳型を形成することによって毒性を広げる感染性タンパク質であり、以前は健康であったタンパク質を有毒なタンパク質に変え、LPを引き起こす。αSynのプリオン様理論に関する優れた総説は以前に発表されている(105, 106)。プリオン様説はBraakの仮説に合致する。Braakの病期分類は、LPの局所的な存在（または非存在）とLPの広がりに基づいており、LPと疾患の重症度を結びつけているからである(32)。ある研究ではαSyn凝集体の細胞保護機能が報告されているが(107)、他の研究ではαSynのオリゴマー型がタンパク質の最も毒性の高い形であることが示唆されている(108-110)。外来性のαSynは、過剰発現していない細胞でさえも、外来性のシードとして作用するフィブリルが内在性のαSynを封入体に勧誘することによって引き起こされる(92, 111)。αSynの曝露による神経細胞死もまた示されており(91)、単量体よりもオリゴマーの方が毒性が高く(96)、遊離オリゴマーよりもエクソソームに結合したオリゴマーの方が毒性が高い(97)。封入体は、シナプスタンパク質の喪失とネットワークの結合性の低下を伴う細胞死に関連している(101)。

動物実験では、凝集したαSyn（症状のあるトランスジェニックマウス由来）または合成αSyn線維を若く無症状のトランスジェニックマウスの脳に注入すると、脳全体にαSyn封入体の形成と拡散が促進され、早期に運動症状が現れ、これらのマウスの寿命が短縮した(112, 113)。線条体に注射された合成αSyn線維もまた、野生型マウスに広範なLP、SNにおけるドーパミンニューロンの細胞死、運動障害を引き起こした(114)。αSynトランスジェニックマウスの神経細胞死を特異的に増加させることが、αSyn封入体を持つ神経細胞と持たない神経細胞をin vivoで追跡した実験で示されており、αSyn封入体が神経細胞死の原因であるという直接的な証拠となっている(115)。野生型マウスに患者由来のLB αSynをSN直上に注射すると、SNにおけるドーパミン線維と細胞体の変性が起こり、それに伴って内因性αSynのみからなる封入体が形成され、運動協調性と平衡感覚が低下した(116)。非LBαSyn（単量体）で処理したマウスはこれらの病変を発症しなかった。同様の結果がアカゲザルでも見られた；患者由来のLB αSynを線条体またはSNに注射した結果、黒質線条体ドーパミン作動性神経支配が減少し、線条体注射後（SN注射後ではない）連結脳領域でαSyn免疫反応性が増加したが、LPや運動症状は見られなかった(116)。これらの結果を総合すると、Braakの仮説に照らしてプリオン様説を決定的に肯定することも否定することもできない。しかし、αSynオリゴマーが神経細胞に対して毒性を持ち、封入体が神経細胞死と関連し、それが運動症状につながるかどうかはわからないという図式が浮かび上がってくる。ここで取り上げた研究は中枢神経系で行われたものであるが、オリゴマー毒性と封入体が誘発する神経細胞死という新たな描像は、ENSや末梢神経系の他の部位にも当てはまる可能性がある。

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Braakの仮説に対する批判
特異的拡散パターンへの批判
Braakの仮説がin vitro、in vivo、臨床的に支持されているにもかかわらず、すべての患者におけるPDの発症を正確に説明しているかどうかについても疑問がある(117, 118)。PD患者の51-83%という大部分はBraakの病期分類に従っているが、7-11%という少数の患者にはDMVにLPは見られないが、より高次の脳領域は影響を受けている(119-124)。さらに、DMVのLPの重症度と大脳辺縁系や大脳新皮質との間には相関がない(125)。また、ENSのLPは嗅覚障害と相関がなく、PD患者の27-33%はENSにLPを認めなかった。このことは、二重障害仮説を支持しないが(64, 126)、病初期にはLPが嗅覚系に限定されることが知られている(124)。さらに、偶発性LB病の患者は、PD患者と比較してLPの分布は似ているが発現は穏やかであり(50, 127)、DMVのLPや神経細胞消失(77, 122, 128, 129)や迷走神経のLP(45)を伴わずに、SNや脳の他の領域のLPを示すことがあり、迷走神経を経由してENSからCNSに広がるのではなく、LPの発生部位が複数あることを支持している。さらに、Braakの仮説では、早期PDにおいて心臓交感神経がどのように、あるいはなぜ影響を受けるのか説明できない(129)。したがって、すべてのPD患者がBraakの提唱するLPの特異的な広がりパターンに従うわけではないと結論してもよさそうである。

LP、神経細胞喪失、PD症状の関連性に対する批判
他の研究から、LPとPDの臨床症状との関連性は疑問視されるべきであることが示されている。脳内に広範なLPを有する人のうち、認知症や運動症状と診断されるのは45%に過ぎず(121)、SN、DMV、および/または前脳基底部にLPを有する人のうち、PDと診断されるのは約10%に過ぎない(130)。さらに、SNにおける神経変性はLPに先行する可能性がある(131)。したがって、Braakの病期分類に従うかどうかにかかわらず、LPの広がりは、Braakが示唆したほど臨床症状と密接に関連していない可能性がある。

Braakの仮説の根底にある基礎科学にも疑問が投げかけられている(118, 132)。というのも、初期の研究では、すべての症例がDMVにおけるLPについて事前に選択され(32, 76)、DMVにLPが認められないのに高次脳領域でLPが認められた症例は組織的に除外されたため、選択バイアスがかかり、当初の研究では前臨床PD群に代表的でないサンプルが含まれていたようである(132)。前臨床PD群の臨床情報が限られていることや、Braakの原著論文に神経細胞喪失に関する情報がないことも批判されている(117, 118, 132)。LPの臨床的意義はまだ明らかでなく、以前考えられていたよりも重要でないかもしれないので、神経細胞の消失とグリア細胞の活性化は、疾患の進行をよりよく説明するために、将来のPDの病理学的解析の一部となるべきであることが示唆されている(121, 130, 131)。

今後のPD研究における神経細胞喪失とグリア活性化の研究
SNにおける神経細胞の減少は運動症状と直線的な関係を示すが（133）、脳全体におけるLPは運動症状と正の相関傾向を示すのみである（124）。さらに、LPは線条体のドパミン作動性細胞の減少とは関係がなく(124)、PD患者のSNにおけるドパミン作動性細胞の減少とは関係があるかもしれないし(124)、ないかもしれない(134)。従って、神経細胞の減少とLPは、PDの進行や重症度の特徴として交換可能なものではなく、むしろ互いに補完し合うものと考えるべきであると結論できる。

グリア細胞の活性化を研究することは重要である。というのも、神経炎症はPD発症の重要な因子であり、グリア細胞は部分的にToll様受容体（TLR）を介して神経炎症に大きく関与しているからである(22-27)。特にTLR2と-4はPD患者の脳で発現が増加しており、TLR2の発現を低下させる多型はPDのリスク上昇と関連する傾向があるため、PDにおいて重要である(135-138)。前臨床研究では、PDにおけるTLR2と-4の重要性が確認されており、特にグリア誘導性の炎症とグリア細胞によるαSynの取り込みという文脈における重要性が示されている(138-149)。

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結論
現在の文献を再検討すると、Braakの仮説を支持する多くの証拠があると結論づけられる。腸および嗅覚の病理と機能障害は、PDの初期および後期の特徴としてよく知られている。迷走神経とDMVはαSyn病態がENSからCNSに広がる可能性の高い経路を形成しており、αSynはCNS内で細胞的に広がることができる。神経細胞は異なる形態のαSynタンパク質を互いに伝達し合い、軸索を介してαSynを輸送することができる。このため、潜在的に毒性のあるオリゴマー型αSynタンパク質の拡散が可能になり、これがBraakが提唱したPDにおけるLPの特異的な拡散パターンの基礎となるメカニズムであると考えられる。病原体や環境毒素が腸の局所的な炎症と酸化ストレスを引き起こし、αSynの沈着を引き起こし、それが中枢神経系に拡散するという可能性も考えられる。仮定の話だが、有毒なαSynは神経細胞死を引き起こす可能性がある。(微小）グリア細胞と生き残った神経細胞は、危険関連分子パターンの放出とそれに続くTLRの活性化によって活性化される。これが神経炎症の悪循環の引き金となる。

しかし、PD患者のかなりの部分はBraakの病期分類に従っていないと結論づけることもできる。若年でPDを発症し、運動症状が主体で臨床経過が長く、痴呆は後期のみであるレボドパ反応性PD患者のサブグループはBraakの病期分類に従っているようであるが、他のレボドパ反応性PD患者は従っていないことが判明している(80)。これに加えて、LPの病期分類が運動症状や認知機能低下とよく相関し(124)、Braakの仮説では説明できないLPの広がりを示す患者を許容する、すべての患者群を包含するLB病期分類システムが提案されている。残念なことに、この病期分類システムは、観察されたLPの広がりの様々なパターンを説明するだけで、Braakのパターン以外の原因に関する疑問には答えていない。このような他のタイプのパターンが発生する理由や説明は何なのでしょうか？この疑問にはまだ答えが残されている。

われわれは、Braakの仮説とBraak病期分類システムは、今後のPD研究にとって貴重で有用なものであり、これらの理論は、若年発症で罹病期間の長いPD患者のサブグループにおける疾患の開始と進行を正確に記述している可能性が高いと結論づけた。しかし、他のPD患者における発症と病勢進行を説明する同様の理論はまだ不足しており、解明されるべきものである。異なる患者群におけるLPとPDの進行をよりよく理解するためには、発病中、特にPDの初期段階における人々を縦断的に研究する必要がある。これにより、Braakの仮説を含め、PDに至る様々な疾患過程を記述する、より大きな理論が構築されるはずである。この理論は、患者が罹患していると思われるLP疾患のタイプに応じて、疾患予防や疾患治療のための特定の標的について有用な洞察を与える可能性がある。現在利用可能な薬剤や技術でより最適な治療を行うか、あるいは新しい治療法を開発することができるだろう。

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著者貢献
CR、PP-P、JG、RW、AKが本総説の構想・企画を行った。CRはPP-Pの助力を得て総説の第1稿を執筆した。JG、RW、AKが査読と批評を行った。投稿の決定は著者全員が行った。

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利益相反声明
JGはオランダ、ユトレヒトのニュートリシア・リサーチの社員である。他の著者は利益相反の可能性はないと報告している。

研究助成金
資金提供
本研究はユトレヒト大学 "Focus en Massa program "の助成を受けた。

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参考文献

  1. von Campenhausen S, Bornschein B, Wick R, Botzel K, Sampaio C, Poewe W, et al. ヨーロッパにおけるパーキンソン病の有病率と発症率。Eur Neuropsychopharmacol (2005) 15:473-90. 10.1016/j.euroneuro.2005.04.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  2. Wright Willis A, Evanoff BA, Lian M, Criswell SR, Racette BA. パーキンソン病の地理的・民族的変異：米国メディケア受給者の集団ベース研究。Neuroepidemiology (2010) 34:143-51. 10.1159/000275491 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3.

  3. パーキンソン病の発症率：年齢、性別、人種／民族による違い。Am J Epidemiol (2003) 157:1015-22. 10.1093/aje/kwg068 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  4. Fahn S. James ParkinsonからGeorge Cotziasまでのパーキンソン病の内科的治療。Mov Disord (2015) 30:4-18. 10.1002/mds.26102 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  5. Warren Olanow C, Kieburtz K, Rascol O, Poewe W, Schapira AH, Emre M, et al. パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジアとウェアリングオフの発症を予測する因子。Mov Disord (2013) 28:1064-71. 10.1002/mds.25364 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  6. ウィリアムズZM。脳深部刺激で良い振動。Nat Neurosci (2015) 18:618-9. 10.1038/nn.4007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  7. Kruger R, Kuhn W, Muller T, Woitalla D, Graeber M, Kosel S, et al. パーキンソン病におけるαシヌクレインをコードする遺伝子のAla30Pro変異。Nat Genet (1998) 18:106-8. 10.1038/ng0298-106 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  8. パーキンソン病の家族で確認されたαシヌクレイン遺伝子の変異。Science (1997) 276:2045-7. 10.1126/science.276.5321.2045 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  9. アルファシヌクレインの新しい変異E46Kはパーキンソン病とレビー小体型認知症を引き起こす。Ann Neurol (2004) 55:164-73. 10.1002/ana.10795 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  10. パーキンソン病の新規病因変異であるαシヌクレインp.H50Q。Mov Disord (2013) 28:811-3. 10.1002/mds.25421 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  11. Proukakis C, Dudzik CG, Brier T, MacKay DS, Cooper JM, Millhauser GL, et al. A novel alpha-synuclein missense mutation in Parkinson disease. Neurology (2013) 80:1062-4. 10.1212/WNL.0b013e31828727ba [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  12. G51Dαシヌクレイン変異は新規のパーキンソン錐体症候群を引き起こす。Ann Neurol (2013) 73:459-71. 10.1002/ana.23894 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  13. Chartier-Harlin MC, Kachergus J, Roumier C, Mouroux V, Douay X, Lincoln S, et al. 家族性パーキンソン病の原因としてのαシヌクレイン遺伝子座重複。Lancet (2004) 364:1167-9. 10.1016/S0140-6736(04)17103-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  14. パーキンソン病におけるαシヌクレイン遺伝子重複の臨床的不均一性。Ann Neurol (2006) 59:298-309. 10.1002/ana.20753 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  15. シングルトンAB、ファラーM、ジョンソンJ、シングルトンA、ヘイグS、カチャーガスJ、他。α-シヌクレイン遺伝子座の三重化がパーキンソン病を引き起こす。Science (2003) 302:841. 10.1126/science.1090278 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  16. パーキンソン病とαシヌクレインゲノム重複を有する血統の比較。Ann Neurol (2004) 55:174-9. 10.1002/ana.10846 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  17. ロテノン、パラコート、パーキンソン病。Environ Health Perspect (2011) 119:866-72. 10.1289/ehp.1002839 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  18. ラングストンJW、バラードP、テトラッドJW、アーウィンI.メペリジンアナログ合成産物によるヒトの慢性パーキンソニズム。Science (1983) 219:979-80. 10.1126/science.6823561 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  19. (1)罹患率、(2)罹患率、(3)罹患率、(4)罹患率。散発性パーキンソン病における遺伝の役割：双子におけるドーパミン作動性機能の縦断的研究からの証拠。Ann Neurol (1999) 45:577-82. 10.1002/1531-8249(199905)45:5<577::AID-ANA5>3.0.CO;2-O [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  20. Wirdefeldt K, Gatz M, Reynolds CA, Prescott CA, Pedersen NL. スウェーデンの双生児におけるパーキンソン病の遺伝率：縦断的研究。Neurobiol Aging (2011) 32:1923.e1-8. 10.1016/j.neurobiolaging.2011.02.017 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  21. 特発性パーキンソン病の病態生理における環境毒素の役割に関する考察。Transl Neurodegener (2014) 3:10. 10.1186/2047-9158-3-10 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  22. Drouin-Ouellet J, Cicchetti F. Inflammation and neurodegeneration: The story "retolled". Trends Pharmacol Sci (2012) 33:542-51. 10.1016/j.tips.2012.07.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  23. パーキンソン病における炎症とαシヌクレインのプリオン様挙動-関連性はあるのか？Mol Neurobiol (2013) 47:561-74. 10.1007/s12035-012-8267-8 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  24. パーキンソン病における神経炎症。Parkinsonism Relat Disord (2012) 18:S210-2. 10.1016/S1353-8020(11)70065-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  25. Clairembault T, Leclair-Visonneau L, Neunlist M, Derkinderen P. 腸グリア細胞：パーキンソン病の新しい担い手？Mov Disord Off J Mov Disord Soc (2015) 30:494-8. 10.1002/mds.25979 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  26. 神経細胞からアストログリアへのα-シヌクレインの直接移行は、シヌクレインパチーにおける炎症反応を引き起こす。J Biol Chem (2010) 285:9262-72. 10.1074/jbc.M109.081125 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  27. アルツハイマー病とパーキンソン病における神経炎症：ミクログリアはどちらの疾患でも発症するか？Int Rev Neurobiol (2007) 82:235-46. 10.1016/S0074-7742(07)82012-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  28. Niranjan R. The role of inflammatory and oxidative stress mechanisms in the pathogenesis of Parkinson's disease: focus on astrocytes. Mol Neurobiol (2014) 49:28-38. 10.1007/s12035-013-8483-x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  29. Zaltieri M, Longhena F, Pizzi M, Missale C, Spano P, Bellucci A. Mitochondrial dysfunction and-synuclein synaptic pathology in Parkinson's disease: Who's on first? Park Dis (2015) 2015:1-10. 10.1155/2015/108029 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  30. Dehay B, Bourdenx M, Gorry P, Przedborski S, Vila M, Hunot S, et al. α-シヌクレインを標的としたパーキンソン病治療：メカニズムと治療に関する考察。Lancet Neurol (2015) 14:855-66. 10.1016/S1474-4422(15)00006-X [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  31. Braak H, Rub U, Gai WP, Del Tredici K. 特発性パーキンソン病：脆弱なニューロンタイプが未知の病原体による神経浸潤を受ける可能性のある経路。J Neural Transm (Vienna) (2003) 110:517-36. 10.1007/s00702-002-0808-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  32. 散発性パーキンソン病に関連する脳病理の病期分類。Neurobiol Aging (2003) 24:197-211. 10.1016/S0197-4580(02)00065-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  33. パーキンソン病：二重障害仮説。Neuropathol Appl Neurobiol (2007) 33:599-614. 10.1111/j.1365-2990.2007.00874.x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  34. パーキンソン病：デュアルヒット理論再訪。Ann N Y Acad Sci (2009) 1170:615-22. 10.1111/j.1749-6632.2009.04365.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  35. Del Tredici K, Braak H. 総説：散発性パーキンソン病：α-シヌクレイン病態の発生と分布。Neuropathol Appl Neurobiol (2016) 42:33-50. 10.1111/nan.12298 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  36. Pfeiffer RF. パーキンソン病における消化管機能障害。Parkinsonism Relat Disord (2011) 17:10-5. 10.1016/j.parkreldis.2010.08.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  37. Cersosimo MG, Benarroch EE. パーキンソン病における胃腸機能障害の病理学的相関。Neurobiol Dis (2012) 46:559-64. 10.1016/j.nbd.2011.10.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  38. Doty RL. パーキンソン病と関連疾患における嗅覚。Neurobiol Dis (2012) 46:527-52. 10.1016/j.nbd.2011.10.026 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  39. 嗅球α-シヌクレイン症はレビー小体型障害の高い特異性と感度を有する。Acta Neuropathol (Berl) (2009) 117:169-74. 10.1007/s00401-008-0450-7 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  40. Hubbard PS, Esiri MM, Reading M, McShane R, Nagy Z. 認知症患者の嗅覚経路におけるαシヌクレイン病理。J Anat (2007) 211:117-24. 10.1111/j.1469-7580.2007.00748.x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  41. パーキンソン病：アウエルバッハ神経叢とマイスナー神経叢におけるレビー小体の存在。Acta Neuropathol (Berl) (1988) 76:217-21. 10.1007/BF00687767 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  42. Braak H, de Vos RA, Bohl J, Del Tredici K. パーキンソン病関連脳病理で病期分類された症例におけるマイスナー神経叢およびアウエルバッハ神経叢の胃αシヌクレイン免疫反応性封入体。Neurosci Lett (2006) 396:67-72. 10.1016/j.neulet.2005.11.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  43. Shannon、Keshavarzian A、Mutlu E、Dodiya HB、Daian D、Jaglin JA、et al. 早期未治療パーキンソン病における大腸粘膜下層のαシヌクレイン。Mov Disord (2012) 27:709-15. 10.1002/mds.23838 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  44. 大腸生検によるパーキンソン病の神経病理学的評価と症状との関係。PLoS One (2010) 5:e12728. 10.1371/journal.pone.0012728 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  45. 神経障害のない高齢者における脊髄および末梢自律神経系のα-シヌクレイン病理。Neuropathol Appl Neurobiol (2006) 32:284-95. 10.1111/j.1365-2990.2006.00727.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  46. レビー小体型後期および偶発性レビー小体型における便通頻度。Mov Disord (2007) 22:1581-6. 10.1002/mds.21560 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  47. Cersosimo MG, Raina GB, Pecci C, Pellene A, Calandra CR, Gutiérrez C, et al. Gastrointestinal manifestations in Parkinson's disease: prevalence and occurrence before motor symptoms. J Neurol (2013) 260:1332-8. 10.1007/s00415-012-6801-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  48. 嗅覚機能障害と偶発性レビー小体との関連。Mov Disord (2006) 21:2062-7. 10.1002/mds.21076 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  49. 嗅覚障害と将来のパーキンソン病リスクとの関連。Ann Neurol (2008) 63:167-73. 10.1002/ana.21291 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  50. Dickson DW, Fujishiro H, DelleDonne A, Menke J, Ahmed Z, Klos KJ, et al. 偶発的レビー小体病が前症候性パーキンソン病である証拠。Acta Neuropathol (Berl) (2008) 115:437-44. 10.1007/s00401-008-0345-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  51. α-シヌクレイン過剰発現トランスジェニックマウスは内臓病理と自律神経障害を示す。Neurobiol Dis (2012) 47:258-67. 10.1016/j.nbd.2012.04.009 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  52. Kuo YM, Li Z, Jiao Y, Gaborit N, Pani AK, Orrison BM, et al. パーキンソン病関連αシヌクレイン遺伝子変異を含む人工染色体トランスジェニックマウスにおける広範な腸神経系異常は中枢神経系の変化に先行する。Hum Mol Genet (2010) 19:1633-50. 10.1093/hmg/ddq038 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  53. パーキンソン病のMPTPモデルマウスにおける腸管ドーパミン作動性ニューロンの喪失とそれに伴う結腸運動性の変化。Exp Neurol (2007) 207:4-12. 10.1016/j.expneurol.2007.05.010 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  54. パーキンソン病のロテノンモデルにおける胃排出遅延と腸神経系機能障害。Exp Neurol (2009) 218:154-61. 10.1016/j.expneurol.2009.04.023 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  55. Natale G, Kastsiushenka O, Fulceri F, Ruggieri S, Paparelli A, Fornai F. MPTP誘発性パーキンソニズムは、腸のTH陽性ニューロンのサブクラスにまで及ぶ。Brain Res (2010) 1355:195-206. 10.1016/j.brainres.2010.07.076 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  56. 野生型ヒトαシヌクレイン過剰発現マウスにおける早期および進行性の感覚運動異常。J Neurosci (2004) 24:9434-40. 10.1523/JNEUROSCI.3080-04.2004 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  57. JNKを介したシクロオキシゲナーゼ2の誘導はパーキンソン病モデルマウスにおける神経変性に必要である。Proc Natl Acad Sci U S A (2004) 101:665-70. 10.1073/pnas.0307453101 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  58. ロテノンの慢性的な静脈内および皮下注入による行動学的および免疫組織化学的影響。Exp Neurol (2004) 187:418-29. 10.1016/j.expneurol.2004.01.023 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  59. 野生型ヒトα-シヌクレインを過剰発現したマウスは、大腸の腸間膜神経節と排便に変化を示す。Neurogastroenterol Motil (2012) 24:e425-36. 10.1111/j.1365-2982.2012.01974.x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  60. Drolet RE, Cannon JR, Montero L, Greenamyre JT. 慢性ロテノン暴露はパーキンソン病の消化管神経病理を再現する。Neurobiol Dis (2009) 36:96-102. 10.1016/j.nbd.2009.06.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  61. Noorian AR, Rha J, Annerino DM, Bernhard D, Taylor GM, Greene JG. α-シヌクレイントランスジェニックマウスは、迷走神経系における遺伝子発現に関連した消化管運動の加齢性鈍化を示す。Neurobiol Dis (2012) 48:9-19. 10.1016/j.nbd.2012.06.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  62. パーキンソン病モデルマウスにおける腸管透過性変化とαシヌクレイン発現の進行。Mov Disord (2014) 29:999-1009. 10.1002/mds.25736 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  63. 腸内細菌叢はパーキンソン病と臨床表現型に関連している。Mov Disord Off J Mov Disord Soc (2015) 30:350-8. 10.1002/mds.26069 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  64. パーキンソン病における大腸の炎症。Neurobiol Dis (2013) 50:42-8. 10.1016/j.nbd.2012.09.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  65. 腸管透過性の亢進は、S状結腸粘膜のα-シヌクレイン染色および早期パーキンソン病におけるエンドトキシン暴露マーカーと相関する。PLoS One (2011) 6:e28032. 10.1371/journal.pone.0028032 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  66. Turnbaugh PJ, Ridaura VK, Faith JJ, Rey FE, Knight R, Gordon JI. ヒト腸内細菌叢に対する食事の影響：ヒト化グノトビオティックマウスにおけるメタゲノム解析。Sci Transl Med (2009) 1:6ra14. 10.1126/scitranslmed.3000322 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  67. Wong JMW, Esfahani A, Singh N, Villa CR, Mirrahimi A, Jenkins DJA, et al. 腸内細菌叢、食事、心臓病。J AOAC Int (2012) 95:24-30. 10.5740/jaoacint.SGEWong [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  68. ナイアシンおよび常在性代謝産物である酪酸の受容体であるGpr109aの活性化は、大腸の炎症および発がんを抑制する。Immunity (2014) 40:128-39. 10.1016/j.immuni.2013.12.007 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  69. ブリンクワースGD、ノークスM、クリフトンPM、バードAR。腸の習慣と糞便短鎖脂肪酸と細菌集団に非常に低炭水化物、高脂肪と高炭水化物、低脂肪減量食の比較効果。Br J Nutr (2009) 101:1493-502. 10.1017/S0007114508094658 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  70. 腸内細菌叢の形成における食事の影響は、ヨーロッパとアフリカ農村部の子どもたちにおける比較研究によって明らかになった。Proc Natl Acad Sci U S A (2010) 107:14691-6. 10.1073/pnas.1005963107 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  71. Fava F, Gitau R, Griffin BA, Gibson GR, Tuohy KM, Lovegrove JA. 食事脂肪と炭水化物の種類と量は、メタボリックシンドローム "アットリスク "集団における糞便マイクロバイオームと短鎖脂肪酸排泄を変更します。Int J Obes 2005 (2013) 37:216-23. 10.1038/ijo.2012.33 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  72. パーキンソン病における病理学的ロードマップ。Prion (2013) 7:85-91. 10.4161/pri.23582 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  73. デルTredici K、Braak H.完全に良性の手順ではありません：パーキンソン病の進行。Acta Neuropathol (2008) 115:379-84. 10.1007/s00401-008-0355-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  74. 偶発性レビー小体病と散発性パーキンソン病患者の顎下腺におけるレビー病理。Acta Neuropathol (2010) 119:703-13. 10.1007/s00401-010-0665-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  75. 武田慎一郎、山崎一郎、宮川俊彦、荒井裕之。副交感神経節の病変を伴うパーキンソン病。Acta Neuropathol (1993) 86:397-8. 10.1007/BF00369454 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  76. パーキンソン病の病態は脳のどこから始まるのか？J Neuropathol Exp Neurol (2002) 61:413-26. 10.1093/jnen/61.5.413 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  77. Jellinger KA. 高齢者脳におけるレビー小体関連αシヌクレイン症。J Neural Transm (2004) 111:1219-35. 10.1007/s00702-004-0138-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  78. Hely MA, Reid WGJ, Adena MA, Halliday GM, Morris JGL. パーキンソン病のシドニー多施設共同研究：20年後の認知症の必然性。Mov Disord (2008) 23:837-44. 10.1002/mds.21956 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  79. Gai WP, Blumbergs PC, Geffen LB, Blessing WW. パーキンソン病における背側迷走神経ニューロンの加齢性喪失。神経学 (1992) 42:2106-11. 10.1212/WNL.42.11.2106 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  80. パーキンソン病患者における病態の進行。Acta Neuropathol (2008) 115:409-15. 10.1007/s00401-008-0344-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  81. Svensson E, Horváth-Puhó E, Thomsen R, Djurhuus J, Pedersen L, Borghammer P, et al. Vagotomy and subsequent risk of Parkinson's disease. Ann Neurol (2015) 78:522-9. 10.1002/ana.24448 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  82. ラットの消化管から脳へのパーキンソン病態の広がりの直接的証拠。Acta Neuropathol (2014) 128:805-20. 10.1007/s00401-014-1343-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  83. パーキンソン病病態の進行は、マウスのロテノン胃内投与により再現される。PLoS One (2010) 5:e8762. 10.1371/journal.pone.0008762 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  84. 環境毒素はマウスの腸管ニューロンからのαシヌクレイン放出の増加を介してPD様の進行を誘発する。

  85. Kordower JH, Chu Y, Hauser RA, Freeman TB, Olanow CW. パーキンソン病における長期胚性黒質移植におけるレビー小体様病理。Nat Med (2008) 14:504-6. 10.1038/nm1747 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  86. Li、J-Y、Englund E、Holton JL、Soulet D、Hagell P、Lees AJ、et al. パーキンソン病患者の移植神経細胞におけるレビー小体は、宿主から移植片への疾患の伝播を示唆している。Nat Med (2008) 14:501-3. 10.1038/nm1746 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  87. Kordower JH, Chu Y, Hauser RA, Olanow CW, Freeman TB. 移植されたドーパミン作動性ニューロンがPDの病理学的変化を起こす：2例目の報告。Mov Disord (2008) 23:2303-6. 10.1002/mds.22369 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  88. パーキンソン病患者で生存していた12歳と16歳の脳内間脳移植片におけるレビー小体病理の特徴。Mov Disord (2010) 25:1091-6. 10.1002/mds.23012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  89. Chu Y, Kordower JH. 胎児移植におけるレビー小体病理。Ann N Y Acad Sci (2010) 1184:55-67. 10.1111/j.1749-6632.2009.05229.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  90. パーキンソン病患者における12-22歳の中脳ドーパミンニューロンの移植における変性の徴候。J Parkinsons Dis (2011) 1:83-92. 10.3233/JPD-2011-11004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  91. α-シヌクレインの神経細胞間伝達による封入体形成と神経細胞死。Proc Natl Acad Sci U S A (2009) 106:13010-5. 10.1073/pnas.0903691106 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  92. α-シヌクレインはマウス脳から移植されたドーパミン作動性ニューロンに伝播し、培養ヒト細胞で凝集の種となる。J Clin Invest (2011) 121:715-25. 10.1172/JCI43366 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  93. ラット移植ドーパミン作動性ニューロンへの宿主由来αシヌクレインの移行。Neurobiol Dis (2011) 43:552-7. 10.1016/j.nbd.2011.05.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  94. α-シヌクレインの細胞間移行と移植ドーパミン作動性ニューロンにおける播種 in vivo. PLoS One (2012) 7:e39465. 10.1371/journal.pone.0039465 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  95. Lee HJ, Patel S, Lee SJ. α-シヌクレインとその凝集体の小胞内局在とエキソサイトーシス。J Neurosci (2005) 25:6016-24. 10.1523/JNEUROSCI.0692-05.2005 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  96. 細胞産生αシヌクレインはエクソソームによってカルシウム依存的に分泌され、神経細胞の生存に影響を与える。J Neurosci (2010) 30:6838-51. 10.1523/JNEUROSCI.5699-09.2010 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  97. αシヌクレインオリゴマーのエクソソーム細胞間伝達。Mol Neurodegener (2012) 7:42. 10.1186/1750-1326-7-42 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  98. 李H-J、淑J-E、裵E-J、李J-H、白SR、李S-J. 細胞外a-シヌクレインの会合依存的エンドサイトーシスとクリアランス。Int J Biochem Cell Biol (2008) 40:1835-49. 10.1016/j.biocel.2008.01.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  99. Jensen PH, Li J, DahlstroÈm A, Dotti CG. シヌクレインの軸索輸送はすべての速度成分によって媒介される。Eur J Neurosci (1999) 11:3369-76. 10.1046/j.1460-9568.1999.00754.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  100. 軸索輸送によるα-シヌクレイン線維のニューロン間伝達。Ann Neurol (2012) 72:517-24. 10.1002/ana.23747 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  101. 外因性α-シヌクレイン線維は、シナプス機能障害と神経細胞死を引き起こすレビー小体病態を誘導する。Neuron (2011) 72:57-71. 10.1016/j.neuron.2011.08.033 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  102. リンパ球活性化遺伝子3との結合によって始まる病的α-シヌクレイン伝達。Science (2016) 353(6307). 10.1126/science.aah3374 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  103. Braak H, Del Tredici K. 神経変性疾患の一因としての貧弱で長引く髄鞘形成。Neurobiol Aging (2004) 25:19-23. 10.1016/j.neurobiolaging.2003.04.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  104. Lebouvier T, Chaumette T, Paillusson S, Duyckaerts C, Bruley des Varannes S, Neunlist M, et al. 第二の脳とパーキンソン病。Eur J Neurosci (2009) 30:735-41. 10.1111/j.1460-9568.2009.06873.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  105. ヴィサンジNP、ブルックスPL、ハズラティL-N、ラングAE。パーキンソン病におけるプリオン仮説： Braakから未来へ。Acta Neuropathol Commun (2013) 1:12. 10.1186/2051-5960-1-2 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  106. Jucker M, Walker LC. 神経変性疾患における病原性タンパク質凝集体の自己増殖。Nature (2013) 501:45-51. 10.1038/nature12481 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  107. 田中真司、Kim YM、Lee G、Junn E、Iwatsubo T、Mouradian MM. α-シヌクレインとシンフィリン-1が形成するアグレソームは細胞保護作用がある。J Biol Chem (2004) 279:4625-31. 10.1074/jbc.M310994200 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  108. ミスフォールディングタンパク質オリゴマーと膜との相互作用：神経変性疾患の中心的テーマ？Biochim Biophys Acta (2015) 1848:1897-907. 10.1016/j.bbamem.2015.01.018 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  109. Lindström V, Fagerqvist T, Nordström E, Eriksson F, Lord A, Tucker S, et al. α-シヌクレイン原線維を標的とした免疫療法は、(Thy-1)-h [A30P] α-シヌクレインマウスの病理を減少させた。Neurobiol Dis (2014) 69:134-43. 10.1016/j.nbd.2014.05.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  110. Roberts HL, Brown DR. オリゴマーαシヌクレインの毒性のメカニズムを探る。Biomolecules (2015) 5:282-305. 10.3390/biom5020282 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  111. Luk、Song、O'Brien、Stieber、Branch、Brunden、KR、et al. 培養細胞におけるレビー小体様細胞内封入体形成の種となる外因性αシヌクレイン線維。Proc Natl Acad Sci U S A (2009) 106:20051-6. 10.1073/pnas.0908005106 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  112. Luk KC, Kehm VM, Zhang B, O'Brien P, Trojanowski JQ, Lee VM. 病的α-シヌクレインの脳内接種により、マウスでは急速に進行する神経変性α-シヌクレイン症が始まる。J Exp Med (2012) 209:975-86. 10.1084/jem.20112457 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  113. トランスジェニックマウスモデルにおけるプリオン様シヌクレイン症の加速。 Neurobiol Aging (2012) 33:2225-8. 10.1016/j.neurobiolaging.2011.06.022 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  114. Luk KC, Kehm V, Carroll J, Zhang B, O'Brien P, Trojanowski JQ, et al. 病的αシヌクレイン伝達は、非トランスジェニックマウスにおいてパーキンソン様神経変性を開始する。Science (2012) 338:949-53. 10.1126/science.1227157 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  115. Osterberg VR, Spinelli KJ, Weston LJ, Luk KC, Woltjer RL, Unni VK. パーキンソン病モデルマウスにおけるαシヌクレインの進行性凝集とレビー封入体保有ニューロンの選択的変性。Cell Rep (2015) 10:1252-60. 10.1016/j.celrep.2015.01.060 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  116. パーキンソン病脳からのレビー小体抽出物は、マウスとサルにおいてα-シヌクレイン病理と神経変性を引き起こす。Ann Neurol (2014) 75:351-62. 10.1002/ana.24066 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  117. Jellinger KA. ヒト脳におけるレビー関連病態の現在の病期分類の批判的再評価。Acta Neuropathol (2008) 116:1-16. 10.1007/s00401-008-0406-y [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  118. Kalaitzakis ME, Graeber MB, Gentleman SM, Pearce RKB. パーキンソン病におけるαシヌクレイン病理の信頼できる病期分類システムに対する証拠。Neuropathol Appl Neurobiol (2009) 35:125-6. 10.1111/j.1365-2990.2008.00998.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  119. Kalaitzakis ME, Graeber MB, Gentleman SM, Pearce RKB. 迷走神経背側運動核はパーキンソン病の引き金部位として必須ではない：αシヌクレイン病期分類の批判的分析。Neuropathol Appl Neurobiol (2008) 34:284-95. 10.1111/j.1365-2990.2007.00923.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  120. Attems J, Jellinger KA. 迷走神経背側運動核はパーキンソン病の義務的なトリガー部位ではない。Neuropathol Appl Neurobiol (2008) 34:466-7. 10.1111/j.1365-2990.2008.00937.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  121. α-シヌクレイン病態の現在の病期分類の適用性と臨床的関連性。Acta Neuropathol (2008) 115:399-407. 10.1007/s00401-008-0346-6 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  122. パーキンソン病およびアルツハイマー病脳におけるα-シヌクレイン病理：発生率と局所分布-パイロット研究。Acta Neuropathol (2003) 106:191-202. 10.1007/s00401-003-0725-y [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  123. Zaccai J, Brayne C, McKeith I, Matthews F, Ince PG. MRC認知機能ANS。α-シヌクレイン症のパターンと病期：集団ベースのコホートにおける関連性。Neurology (2008) 70:1042-8. 10.1212/01.wnl.0000306697.48738.b6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  124. レビー小体病の統一病期分類：黒質変性、認知障害、運動機能障害との相関。Acta Neuropathol (2009) 117:613-34. 10.1007/s00401-009-0538-8 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  125. パーキンソン病における脳幹の病理：Braak病期分類モデルの評価。Mov Disord (2010) 25:2508-15. 10.1002/mds.23305 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  126. 大腸神経病理はパーキンソン病の嗅覚機能障害とは無関係である。J Park Dis (2011) 1:389-94. 10.3233/JPD-2011-11061 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  127. レビー小体型障害におけるリン酸化αシヌクレイン組織病理学の多臓器分布。Acta Neuropathol (2010) 119:689-702. 10.1007/s00401-010-0664-3 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  128. 加齢とアルツハイマー病におけるα-シヌクレイン病態の地域分布。J Neuropathol Exp Neurol (2003) 62:363-7. 10.1093/jnen/62.4.363 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  129. 心臓交感神経の変性はパーキンソン病の初期病態から始まる。Brain Pathol (2007) 17:24-30. 10.1111/j.1750-3639.2006.00032.x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  130. α-シヌクレイン病理は錐体外路症状や認知症を予測しない。Ann Neurol (2005) 57:82-91. 10.1002/ana.20321 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  131. レビー病態はパーキンソン病の脆弱なニューロンにおける変性の最初の徴候ではない。Neurology (2012) 79:2307-14. 10.1212/WNL.0b013e318278fe32 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  132. Kalaitzakis ME, Graeber MB, Gentleman SM, Pearce RKB. パーキンソン病におけるαシヌクレイン病態の病期分類をめぐる論争。Acta Neuropathol (2008) 116:125-8. 10.1007/s00401-008-0381-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  133. 統一パーキンソン病評価尺度（Unified Parkinson Disease Rating Scale）の運動スコアは、黒質におけるレビー小体関連神経細胞喪失の良好な予測因子である。Arch Neurol (2006) 63:584-8. 10.1001/archneur.63.4.584 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  134. パーキンソン病におけるレビー小体と黒質神経細胞喪失の関係を解明する。J Park Dis (2011) 1:277-86. 10.3233/JPD-2011-11046 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  135. レビー小体病偶発症例とパーキンソン病患者の黒質および海馬におけるミクログリアの表現型とtoll様受容体2。Acta Neuropathol Commun (2014) 2:90-1. 10.1186/s40478-014-0090-1 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  136. Kalinderi K, Bostantjopoulou S, Katsarou Z, Fidani L. ギリシャ人集団におけるTLR9-1237 T/CおよびTLR2-194～-174 del多型とパーキンソン病リスク：パイロット研究。Neurol Sci (2013) 34:679-82. 10.1007/s10072-012-1106-x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  137. 日本人集団におけるtoll様受容体多型と喘息および血清総免疫グロビンE値との関連研究。Clin Exp Allergy (2004) 34:177-83. 10.1111/j.1365-2222.2004.01839.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  138. Drouin-Ouellet J, St-Amour I, Saint-Pierre M, Lamontagne-Proulx J, Kriz J, Barker RA, et al. パーキンソン病患者およびモデルマウスの血液および脳におけるToll様受容体の発現。Int J Neuropsychopharmacol (2014) 18:yu103. 10.1093/ijnp/pyu103 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  139. 神経細胞から放出されたα-シヌクレインに対するβ1-インテグリン依存的なミクログリアの遊走。Exp Mol Med (2014) 46:e91. 10.1038/emm.2014.6 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  140. Qiao H, Zhang Q, Yuan H, Li Y, Wang D, Wang R, et al. Elevated neuronal α-synuclein promotes microglia activation after spinal cord ischemic/reperfused injury. Neuroreport (2015) 26:656-61. 10.1097/WNR.0000000000000406 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  141. Daniele S, Béraud D, Davenport C, Cheng K, Yin H, Maguire-Zeiss K. Activation of MyD88-dependent TLR1/2 signal by misfolded α-synuclein, a protein linked to neurodegenerative disorders. Sci Signal (2015) 8:ra45. 10.1126/scisignal.2005965 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  142. Beraud D, Twomey M, Bloom B, Mittereder A, Ton V, Neitzke K, et al. α-シヌクレインはtoll様受容体の発現を変化させる。Front Neurosci (2011) 5:80. 10.3389/fnins.2011.00080 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  143. Roodveldt C, Labrador-Garrido A, Gonzalez-Rey E, Lachaud CC, Guilliams T, Fernandez-Montesinos R, et al. α-シヌクレインによるミクログリアの前処理は、Toll様受容体（TLR）刺激によって誘導される反応に強く影響する。PLoS One (2013) 8:e79160. 10.1371/journal.pone.0079160 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  144. 中枢神経系における自然免疫の活性化は、toll様受容体4依存性の経路を介して神経変性を引き起こす。Proc Natl Acad Sci U S A (2003) 100:8514-9. 10.1073/pnas.1432609100 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  145. Stefanova N, Fellner L, Reindl M, Masliah E, Poewe W, Wenning GK. Toll様受容体4は、黒質ドーパミン作動性ニューロンのαシヌクレインクリアランスと生存を促進する。Am J Pathol (2011) 179:954-63. 10.1016/j.ajpath.2011.04.013 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  146. Toll様受容体4はミクログリアとアストログリアのα-シヌクレイン依存的活性化に必要である。Glia (2013) 61:349-60. 10.1002/glia.22437 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  147. Rannikko EH, Weber SS, Kahle PJ. 外因性α-シヌクレインはアストロサイトにおいてtoll様受容体4依存性の炎症反応を誘導する。BMC Neurosci (2015) 16:57. 10.1186/s12868-015-0192-0 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  148. Toll様受容体4はパーキンソン病のMPTPモデルマウスにおける細胞死を媒介する。Sci Rep (2013) 3:1393. 10.1038/srep01393 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  149. 神経細胞のtoll様受容体2に拮抗することで、オートファジーを活性化し、シヌクレイン症を予防する。Cell Rep (2015) 13:771-82. 10.1016/j.celrep.2015.09.044 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
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