慢性炎症性皮膚疾患治療のための糞便微生物叢移植

哉百名

2024年10月30日 16:06

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総説10巻18号e374322024年9月30日オープンアクセス

慢性炎症性皮膚疾患治療のための糞便微生物叢移植

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.16372

Mingyang Wu・Xingyu Chen・Qianjin Lu qianlu5860@pumcderm.cams.cn・Xu Yao dryao_xu@126.com

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要旨

免疫機能の調節と体内環境の恒常性の維持は、いずれもヒトの腸内細菌叢（GM）に不可欠である。腸内細菌叢が乱れると、慢性炎症性皮膚疾患を含む様々な自己免疫疾患を引き起こす可能性がある。T細胞またはB細胞を介する免疫反応によって引き起こされる慢性炎症性皮膚疾患は、最も一般的な疾患といくつかの稀な疾患を含めて複雑である。慢性炎症性皮膚疾患における遺伝子組換え異常症に関する知見が広がっている。GMはこれらの皮膚疾患の病因においていくつかの原因的役割を担っている。微生物叢治療、特に糞便微生物叢移植（FMT）は有望な戦略であると考えられている。腸内細菌叢移植は、腸内細菌叢の再形成とバランスを整えることにより、腸疾患において一般的に用いられており、これらの皮膚炎症性疾患においても妥当な投与法として機能している。本論文では、慢性炎症性皮膚疾患における遺伝子組換え異常症に関する既存の知見と、そのような疾患に対するFMT治療に関する研究データを要約する。

要旨

キーワード

はじめに

アトピー性皮膚炎（AD）や乾癬を代表とする持続性炎症性皮膚疾患の蔓延により、膨大な医療負荷が引き起こされている [1]。さらに、円形脱毛症（AA）、天疱瘡や類天疱瘡、白斑、慢性自然じんま疹などの疾患は、すべてT細胞やB細胞の調節異常によって引き起こされる。まれに、慢性皮膚炎症の原因として、皮膚エリテマトーデス（CLE）、シェーグレン症候群（SjS）、ベーチェット病（BD）などの自己炎症性疾患やリウマチ性疾患がある。

慢性炎症性皮膚疾患における腸内細菌叢（GM）異常症の知識は高まっている。腸管上皮細胞と免疫細胞の活性化との相互作用は、腸内細菌叢異常症に起因する様々な免疫疾患の潜在的原因として示唆されている [4-6]。乾癬の表現型と腸内微生物との相関を考えると、Phascolarctobacterium属の菌数の増加と炎症性サイトカインとの間には、T細胞の活性化に関連する強力な正の相関があるように思われる。T細胞の割合を調節し、GMの組成を変化させることで、健康な人々から分離されたラクトバチルス・パラカゼイKBL382は、AD様症状や肥満症状を緩和することが示されている [8]。従って、腸内細菌叢（GM）異常症と慢性炎症性皮膚疾患との関係を探求し、これらの皮膚疾患を標的とした治療法として提案されている糞便微生物叢移植（FMT）を検討することは貴重である。本解説では、PubMedデータベースを検索し、(fecal microbiota transplantation) OR (gut microbiota) AND (chronic inflammatory skin diseases)の検索語を用いて文献調査を行った。

慢性炎症性皮膚疾患に対する臨床開発中のFMT

ヒトにおいて、腸内細菌叢は免疫系の均衡を刺激し、教育し、維持するために必要である [9]。ヒトの腸内環境には、1000種以上の系統型が存在すると推定されており [10]、そのうちバクテロイデーテスとファーミキューテスが90％を占めている [11]。研究者たちは、常在細菌叢とその代謝産物がヒトの健康にどのような影響を及ぼすかだけでなく、GM組成と疾患感受性との関連性を掘り下げており、微生物叢を標的とした治療法の研究に拍車がかかっている [12]。

偽膜性大腸炎におけるFMTの最初の提案は1958年になされた。偽膜性大腸炎に対するFMTの最初の提案は1958年になされた [13]。このFMTは、健康なドナーの糞便を患者の腸管内に注入するという、十分に文書化された効果的なGM管理戦略である。プロバイオティクスの状態を改善し、健康なGMを再構築し、その有益な機能を回復させる。FMTは、40年以上前から、抗生物質によって誘発される典型的な腸内細菌異常症であるClostridioides difficile感染症の再発に対する治療法として広く報告されている[14]。

.1 アトピー性皮膚炎

近年、腸内微生物の変化とアトピー性皮膚炎の発症との間に相関関係が認められている。生後3ヵ月の母乳栄養児のGMの特異的な特徴から、ADに関連していると考えられているClostridium sensu strictoがより多く存在することが示された［16］。また、アレルギー体質の乳児において、α-ダイバーシティが類似していること、β-ダイバーシティに部分的な違いがあること、ジェメラ属菌の存在量に正の相関があることが確認された [17]。5歳から11歳のブラジル人小児81人を対象とした横断的調査では、ADと腸内細菌叢内のクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）種の数の多さ、およびラクトバチルス（Lactobacillus）種の量の少なさとの間に相関関係があることが明らかになった [18]。AD患者は健常者と比較してGM多様性の減少を示し、ラクトバチルス属やビフィドバクテリウム属などの共生微生物の豊富さは顕著に減少した。新しい研究では、AD患者ではバクテロイデス目およびバクテロイデス門、バクテロイデーテス門、ロンブーツィア属およびスッテレラ属の細菌が相対的に多いことが示された [20]。皮膚と同様に、S. aureusはAD患者のGMに多く存在することが判明した。スウェーデンで実施された出生コホート研究によると、特定の超抗原とアドヘシンを持つ黄色ブドウ球菌が幼児期に腸に定着すると、その子供たちが後にADを発症することがわかった。CFAはヒトの腸内に存在する微生物の代謝産物で、抗炎症作用を持つ。ADの有意なリスク低下は、糞便中の高濃度のSCFAとCoprococcus eutactusのような多量の酪酸産生菌（BPB）に関連している [23-25]。GMの初期コロニー形成と変化は、臨床症状が現れる前に起こることから、GM異常症がADの一因である可能性が示唆されている [26,27]。

imらは当初、AD治療にFMTを用いることに重点を置いていた。FMTは、GMと免疫学的バランス（Th1細胞/Th2細胞）を回復させることにより、AD誘発アレルギー症状に対する潜在的な治療効果があることが示された。オキサゾロン誘発ADマウスモデルを作成した。iceは、皮膚炎スコア、耳の厚さ、炎症性サイトカイン濃度により、高応答（HR）ドナーと低応答（LR）ドナーに分類された。これらのADマウスのエッセンス材料は、妊娠した無菌のスイス・ウェブスターダムとその子孫に投与された[27]。RレシピエントマウスはLRレシピエントマウスよりも高い皮膚炎臨床スコアを示した［29］。カルシポトリオール（MC903）誘発ADモデルにおいて、健常マウスのFMTを7日間マウスに投与した。FMT群のGMは自然回復中に大きく変化し、特にファーミキューテス（Firmicutes）が増加した：特に、BPB濃度と同様に、ファーミキューテス：アクテロイデテス（F：B）比が増加した。FMT治療後のADモデルマウスでは、代謝経路と免疫経路に多くの変化が見られた [30]。

MTは、テルアビブ・メディカル・センターにおいて、中等度から重度のADの成人を対象に、ヒトで初めて評価された。その結果、ADの徴候や症状がベースラインから顕著に改善した。各FMTの後、アトピー性皮膚炎の得点の平均値は4週目に有意に減少した。合計9人の参加者のうち、18週目（最後のFMTから8週間後）に50％と75％の減少を達成した患者はそれぞれ7人と6人であった。しかし、そのうちの2人は治療後すぐに再発した。この臨床結果は、サンプル数が限られていること、二重盲検化されていないこと、その他考慮しなければならない要因によって妨げられている [31]。AD患者やADを患っている患者にとって、FMTは安全で有効な治療介入である可能性がある。臨床試験で免疫反応、腸内代謝産物、AEを確認するためには、さらなる調査が必要である。したがって、適切な微生物や微生物代謝産物を組み合わせることで、GMを標的とした代替療法を開発することは、将来的にADを治療するための合理的なアプローチとなる可能性がある。

.2 乾癬

乾癬患者のMは、細菌多様性の低下とβ多様性のばらつきを示す[33]。中等度から重度の乾癬患者では、軽度の乾癬患者よりも生物多様性の減少が顕著である。M組成も患者において明瞭であり、Firmicutes属、Actinobacteria属、Verrucomicrobia属、Faecalibacterium属、Bacteroides属、Bifidobacterium属、Megamonas属、Roseburia属がより多く存在するのに対し、Bacteroidetes属、Euryarchaeota属、Proteobacteria属、Prevotella属、Alistipes属、Eubacterium属はより少ない[35,36]。

多くの研究で、乾癬はGMと関連している [7,37-40]。このことは、患者の腸上皮バリアが弱くなっていることを示すF:B比の増加によって証明されており [37]、腸から血流への微生物の移動が誘発される。さらに、乾癬患者の血流中の "漏出性 "細菌DNAが、腸管内腔に由来すると考えられ、乾癬斑の発生に寄与していることも判明している。尋常性乾癬は、GMの変異によって誘発される可能性があり、その結果、炎症関連バイオマーカーの調節異常や免疫反応の異常が生じる。特に、IL-2レセプターは、Phascolarctobacterium種とは正の相互作用をし、Dialister種とは負の相互作用をする。したがって、これらの菌株の相対的な存在量は、乾癬患者における乾癬の重症度を知る手がかりとなる可能性がある[7]。GMは、TLR7アゴニストであるイミキモドによって引き起こされた乾癬の実験的マウスモデルにおいて、Th17応答を増大させた。ロードスペクトラム抗生物質の経口投与は、Th17免疫反応を低下させることにより、マウスモデルの皮膚炎症を抑えることができた。

乾癬性皮膚炎と大腸炎を呈したマウスを用いた実験が行われた。イミキモドとデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）がネズミに投与された。イミキモドを投与されたホースは、DSS誘発性大腸炎を突然発症し、免疫グロブリン（Ig）D+およびIgM+ B細胞の減少と、腸内の非サイトカイン産生マクロファージの増加がみられました。イミキモドを投与したマウスのGM組成は著しく変化し、重篤なDSS誘発性大腸炎の原因に関与している乳酸菌の個体数が減少した [41]。さらなる実験では、黄砂誘発性大腸炎に罹患しているIQI/Jicマウスにイミキモドを投与したマウスの糞便を移植すると悪化することが示された[41]。逆に、健康な個体の糞便微生物叢をイミキモド誘発マウスに移植すると、皮膚の炎症が顕著に減少したことから、乾癬で観察されるTregs/Th17細胞の不均衡が、この方法によって改善される可能性が示唆された[42]。別の研究では、乾癬患者の糞便微生物叢を摂取した乾癬マウスでは、Ruminococcaceae科の細菌、Coprococcus_1属とBlautia属の細菌が少なく、乾癬様皮膚炎の回復に時間がかかったことが確認されている[43]。

36歳の中国人男性が、10年前から重度の尋常性乾癬に罹患し、15年前からIBDにも罹患していた症例が、FMTの適用に関する臨床症例報告で初めて報告された。5週間の投与間隔をおいて、上部内視鏡検査と大腸内視鏡検査によりFMTを2回施行した。エンドポイントでは、TNF-αの血清濃度、乾癬の面積と重症度指数がベースラインの状態に比べて減少し、組織学的検査と腸の症状はともに改善した[44]。2015年には、最初の概念実証試験である並行群二重盲検プラセボ対照単施設優越性試験が実施された。その結果、FMTは活動性末梢性乾癬性関節炎に対して安全であるが、偽薬よりも有効ではないことが示された。31人が登録された。治療期間中、重篤なAEは認められなかった。FMT群では、偽薬群（経口十二指腸チューブを用いて十二指腸に生理食塩水を移植）よりも治療失敗（1回以上のグルココルチコイド関節内注射、メトトレキサート以外の従来の合成および/または生物学的DMARDを必要とすると定義）の有病率が有意に高く、これは腹部不快感、鼓腸、悪心、嘔吐などの消化管の問題に大きく関連していた[45]。その結果、FMTは乾癬に対する安全な投与法であると考えられるが、その有効性については、より大きなサンプルサイズの研究によって検証される必要がある。

.3 円形脱毛症

AA群と対照群の便サンプルを比較したところ、GMのα-またはβ-多様性に有意差は認められなかった。しかし、円形脱毛症患者では、Erysipelotrichaceae科、Lachnospiraceae科、Holdemania filiformis、Parabacteroides johnsonii、Clostridiales vadin BB60グループ、Bacteroides eggerthii、Parabacteroides distasonisなどの細菌が増加していた[46]。健康な対照群と対照的に、中国人を対象とした調査では、AA群のGMは健康な対照群に比べ、Erysipelotrichaceae科、Blautia属、Anaerostipes属、Dorea属、Collinsella属、Megasphaera属、Achromobacter属に顕著に多く、Fusobacteriales科は少ないことが示された[47]。GMは、食物繊維の摂取を妨げるか、SCFA産生菌を低下させることによって、AA発症に寄与している可能性がある。その結果、細菌のSCFA合成が減少し、トレグ関連末梢耐性が低下する可能性がある [48,49]。遺伝的感受性の高い人は、腸内細菌異常症による免疫系ストレスのリスクがある可能性がある [50]。パイロット研究では、小児のAA患者における腸内細菌叢のシフトが発見され、ルミノコッカス・ビシルクランス（Ruminococcus bicirculans）の存在量が、AAでない兄弟と比較して、AAである小児（4～17歳）で減少していることが確認された [51]。

AAの予防的治療はまだ確立されていない。そのため、FMTによってGMを標的とすることが、AAに対する治療法の候補となっている。FMT後、普遍性脱毛症を伴う再発性C. difficile感染症患者2人に発毛がみられた。パッチ状のAAと非感染性の下痢を伴う86歳の患者では、FMT後に患部に毛髪が再生し、白髪が徐々に黒くなった。したがって、FMTはAA患者に対する治療の可能性があると考えられる。FMTがAAに果たす役割の真偽を確かめるには、さらに広範で専門的な研究が必要である。

.4 全身性エリテマトーデス

SLEに関連した腸内細菌異常症に関する最初の報告では、SLE患者ではF:B比が有意に低いことが観察された [55]。SLE患者において、F:B比に変化がないか、1倍程度増加していることを示した2つの研究グループ[56]を除いて[57]、その後多くの研究が同じ所見を明らかにした[58,59]。ストレプトコッカス属、カンピロバクター属、ヴェイヨネラ属は乱流微生物叢のSLE活性と正の相関を示したが、ビフィドバクテリウム属は負の相関を示した。スペインでは、ロドコッカス属、エガテラ属、クレブシエラ属、プレボテラ属、ユーバクテリウム属、フラボニフラクトラ属、インセルタエセディス属の細菌がSLE患者で明らかに増殖していることが示されたが、ダイアリスター属とシュードブチリビブリオ属は激減していた。中国南部では、SLE患者のGMは、放線菌門とRuminococcus gnavusの存在量が顕著に増加していることが観察された。興味深いことに、SLEモデルマウスにおいて、成体時のGM組成が雌雄で顕著に異なることが観察された [62]。SLEの小児では、GMのαダイバーシティに変化はなかったが、βダイバーシティは部分的に減少していた。成人のSLE患者やモデルマウスでは、αダイバーシティは低く、βダイバーシティは変化しており [56,60]、これはSLE疾患活動性指標（SLEDAI）スコアと直接一致していた [64]。腸球菌ガリナラムの全身臓器への移行により、自己免疫反応を起こしやすい患者やマウスでは、自己免疫反応やループスの典型的な血清学的特徴がみられた。

マウスのSLE治療におけるFMTの有効性を調べるために、あらゆる実験的研究が行われた [66-69]。酸性水を摂取することにより、SLEマウスのGM組成を修正することができ、FMTを介してこの統合GMを移植することで、マウスモデルにおけるSLEの進行を抑制することができた[68]。SLEのドナーから移植を受けた無菌マウスの糞便微生物叢は、ドナーと全く同じ微生物叢であった。SLEマウスの糞便微生物叢は、二本鎖（ds）DNAに対する抗体を有意に増加させた。その結果、免疫細胞の増殖が著しく阻害され、SLE感受性遺伝子の発現が増加し、自己免疫の発症が促進された。MRL/MPJ-Faslpr（MRL-lpr）マウスは、ループスを発症しやすい特殊なマウスモデルであり、早期かつ短期間のFMT介入によって有益な結果が得られた。プリスタン誘発SLEを発症したMRL/lprマウスの腸内におけるプレボテラ属菌の濃度は有意に増加し、シアノゲンアミノ酸代謝や多くの代謝産物と正の相関を示した [71]。1週間の短期抗生物質投与後にMTを投与すると、SLEの進行が抑制された。しかし、SLE発症前に抗生物質またはFMTを短期間使用した場合、9～13週齢のマウスではプレドニゾンの治療効果が阻害された[66]。hatの結果は、SLE発症前にFMT治療を行うことで、SLEの重症度を低下させ、進行を抑制できる可能性を示唆したが、グルココルチコイドで日常的に治療を受けている患者には慎重に考慮すべきである。

最近、MRL/lprマウスは、プレドニゾン治療マウスからブランクマウスに誘導されたFMTがループス活性を低下させるという新たな証拠を提供した。その効果はプレドニゾンと同様であったが、副作用は見られなかった。この結果は、ルミノコッカス種とアリスティペス種の存在量が減少し、ラクトバチルス種の存在量は変化しなかったためと考えられる [67]。ホースのデータは、FMTとグルココルチコイド療法の併用が有効である可能性を示唆しているが、さらなる研究が必要である。SLEに罹患したマウスからFMTを受け入れたermフリー（GF）マウスは、自己免疫抗体の増強、サイトカインの異常放出、免疫応答の変化、SLE関連遺伝子の高発現など、さまざまなSLE様特性を示した [69]。SLEにみられる性差の発生には、GMだけでなく環境因子も協調して働いている。雌性MRL/lprマウスでは、GMは雄性マウスよりも高いSLE指標と関連している。このことは、リケネラ属、ロンブーツィア属、ツリシバクター属、エシェリヒア・シゲラ属の細菌が多いことと関連している [72]。最近の所見では、SLEのFMT治療後、複数の部位でメチル化のアップレギュレーションが証明されており、FMT治療が異常なメチル化低下を回復させる可能性のあるメカニズムが明らかにされている。全体として、これらの証拠は、SLEの進行からの回復におけるFMTの「理想的な」役割を示している。

SLE治療としてのFMTの臨床試験（例えば、ChiCTR2000036352）が2020年から実施されている[74]。12週間のパイロット試験で、20人の活動性SLE患者が追加治療としてFMTを受けた。または連続3週間、これらの患者は週1回カプセル化された糞便微生物叢を経口投与された。最終評価期間では、SLEDAI-2K評価と血清抗dsDNA抗体濃度がかなり低下し、重篤な有害事象は認められなかった。ここでは、SCFAを産生する細菌の集団が有意に増加し、炎症に関連する物質を産生する細菌が有意に減少し、腸内の大量のSCFAにより炎症に関連するサイトカイン濃度が低下し、末梢血中のCD4+メモリー細胞とナイーブ細胞の比率が変化した [74] 。その後の末梢血の単一細胞分析により、T細胞の減少とナチュラルキラー細胞の増加が明らかになった。FMT治療後のサブクラスター解析では、CD4+T細胞の総数においてIL7RとCD28の過剰発現が、CD8+T細胞においてはグランザイムH（GZMH）とナチュラルキラー細胞顆粒タンパク質7（NKG7）の過剰発現が明らかになった。さらに、インターフェロン関連遺伝子の発現は、CD4+、CD8+、二重陽性（DP）、ナチュラルキラー、B細胞で減少していた。FMTに反応しなかった患者では、インターフェロン関連経路がより多く存在した。FMTの有効性は、リンパ球および骨髄系細胞に発現するインターフェロン関連遺伝子と負の相関を示した。活動性のSLE患者を対象としたFMTの予備的臨床試験は、FMTがSLEに対する新規で安全かつ有効な治療法であることを示す心強い証拠となった。

.5 シェーグレン症候群

新しい仮説では、シェーグレン症候群の病因に「腸内細菌異常症-眼表面-涙腺軸」と呼ばれる伝達経路があると推定された [76]。メタゲノムシークエンシングによってSjS患者のGMを詳細に解析したところ、健常対照者と比較して、操作可能な分類単位の数とシャノンアルファ多様性が著しく減少していることが明らかになった [77]。対照群と比較して、SjS患者では、Pseudobutyrivibrio属、Escherichia/Shigella属、Blautia属、およびStreptococcus属の相対的な存在量が多かったが、Bacteroides属、Parabacteroides属、Faecalibacterium属、およびPrevotella属の存在量は対照群と比較して少なかった。SjSとドライアイの患者では、腸内細菌門はファーミキューテス属が最も多く、バクテロイデーテス属、プロテオバクテリア属、アクチノバクテリア属がそれに続く。中国の研究では、Biﬁdobacterium属、Bacteroides属、Escherichia-Shigella属、Faecalibacterium属、Prevotella属が、SjSの女性に顕著に多くみられた。ある研究では、原発性SjS患者のGMプロファイルに基づくと、多様性と濃度は低く、門レベルではバクテロイデス属が優勢であったと報告されている。原発性SjS患者では、炎症活性を有する日和見病原体の有病率が高く、酪酸を産生する有益菌や常在菌が少なかった。このシナリオのために、末梢領域では炎症性サイトカインの増加とフォークヘッドボックスP3（FOXP3）mRNA発現の減少の影響を受けた [81]。重篤なGM異常症を有するホースは、欧州リウマチ学会連合シェーグレン症候群疾患活動性指標および臨床欧州リウマチ学会連合シェーグレン症候群疾患活動性指標スコアによって評価されるように、より強い疾患活動性を示した。さらに、補体成分4が減少し、便中カルプロテクチン濃度が高かった。

ドライアイの実験モデルにおいて、シェーグレン症候群の氷をFMTで治療した。常在細菌の部分を掘り下げた研究では、無菌マウスは角膜バリアが破壊され、杯細胞が減少し、総炎症細胞とCD4+T細胞が豊富で、移行性で自然発症のSjS様涙角結膜炎であることが判明した。一方、FMTは、血管の涙腺における自己反応性CD4+T細胞の増殖を抑制し、角膜上皮バリアの完全性を逆転させ、杯細胞密度を回復させた。同様に、CD25ノックアウトマウスはSjS様炎症を自然に発症した。無菌CD25ノックアウトマウスのドライアイ表現型は、糞便移植によって逆転し、病原性CD4+ インターフェロン-γ+細胞の形成が減少したことから、FMT治療はSjSにおける涙道炎の発症と強度を低下させる可能性が示唆された。これらのマウスでは、同等の角膜バリア機能障害、杯細胞密度の低下、リンパ球浸潤の増大が観察された [84]。SjS患者のMTを生殖細胞なしのC57BL/6J雌マウスに移植すると、角膜バリアの完全性が破壊され、頸部リンパ節におけるCD4+ FOXP3+細胞の減少がみられた。FMTを移植したSjSマウスの子孫は、頚部リンパ節におけるCD4+ FOXP3+ Tregs細胞の量において同等の減少を示した。上記のデータは、親のGM形質が子孫に受け継がれ、子孫のTreg細胞の増殖に影響を与える可能性があることを示唆している[77]。

SjSと免疫介在性ドライアイ患者に対するFMTの安全性は、当初、非盲検非ランダム化臨床試験で評価された [85]。この試験では、SjSの診断基準を満たすドライアイ患者10人が登録された。患者は、1人の健常ドナーから1週間の間隔をあけて浣腸で得たFMTを2回受けた。全患者のGMプロファイルは健常ドナーのものと著しく異なり、Faecalibacterium属、Prevotella属、Ruminococcus属が減少し、Alistipes属、Streptococcus属、Blautia属が増加した。Esは観察されず、ある種の細菌プロファイルは最長3ヵ月間ドナーのものと同様であった。の患者がドライアイの症状の検出可能な改善を報告した。hat臨床試験は、FMTがドライアイに有効な治療法である可能性を示唆したが、今後の研究では、サンプル数を増やし、レジメンをさらに修正する必要がある。

.6 ベーチェット病

ベーチェット病の発症機序には、亢進した好中球の浸潤、レンサ球菌や微生物叢の変化による免疫介在性炎症が関与している [86]。BD患者22人の糞便微生物叢GMにおいて、同居する健常対照者16人の微生物叢と比較して特異的なディスバイオーシスが認められ、Roseburiaと Subdoligranulumの顕著な減少と酪酸産生が認められた。この結果は、Treg応答の低下とテフェクター細胞の免疫病理学的応答の活性化に関連している可能性がある [87]。その後の研究で、ビフィドバクテリウム属とエガテラ属は明らかに増加し、メガモナス属とプレボテラ属は減少していることが示された。さらに、ビフィドバクテリウム属と乳酸菌科を含む放線菌門は、BD患者では存在感が高かった。α-ダイバーシティには顕著な差は認められなかったが、β-ダイバーシティはわずかに異なっていた[88]。himizuらは、Eggerthella lenta、Acidaminococcus属、Lactobacillus mucosae、Bifidobacterium bifidum、Lactobacillus iners、Streptococcus属の相対的存在量を明らかにした、 ndLactobacillus salivariusは、BD患者において有意に増加していた。一方、Megamonas hypermegale、Butyrivibrio種、Streptococcus infantis、Filifactor種の相対量は、健常対照と比較して減少していた。機能アノテーションの解析から、BD患者では「ペントースリン酸経路」と「イノシン一リン酸生合成」の遺伝子機能が多いことが示された。の研究から、BD患者は腸内細菌を通じて核酸や脂肪酸の合成を変化させる能力を持っていることが明らかになった [89]。さらに、Yeらは、BD患者では、ビロフィラ（Bilophila）属のような硫酸還元菌、パラバクテロイデス（Parabacteroides）属やパラプレボテラ（Paraprevotella）属のような日和見病原体の濃度が高く、クロストリジウム（Clostridium）属のようなBPB、メタノキュレウス（Methanoculleus）属やメタノメチロフィルス（Methanomethylophilus）属のようなメタン菌の濃度が低いことを明らかにした。revotellaは、神経BDにおける主要な不生存細菌属である。オランダとイタリアの2つのBD患者コホートからのサンプルの分析が、GMのα-多様性が一定であるかどうかを決定するために実施され、β-多様性は健常対照と患者の間に明確なクラスターを示さなかった。BD患者では、糞便中のBarnesiellaceae属の細菌とLachnospira属の細菌が減少していたが、Bifidobacterium属の細菌、Ruminococcus bromii属の細菌、Dorea属の細菌のIgAコートが増加していた。

自己炎症性という特徴から、トルコで行われたある研究では、ぶどう膜炎を伴うベーチェット病患者、家族性地中海熱患者、CD患者の微生物構成を比較した。その結果、サクシニブリオナ科が特徴的な科であったのに対し、BD群ではバクテロイデス属は観察されなかった。GMの詳細な分析では、BD群と対照群との間でα-およびβ-多様性のレベルに差はなく、これは以前の研究とは異なっていた。BD群では、Actinomyces属、Libanicoccus属、Collinsella属、Eggerthella属、Enetrohabdus属、Catenibacterium属、Enterobacter属が有意に多く、Bacteroides属、Cricetibacter属、Alistipes属、Lachnospira属、Dielma属、Akkermansia属、Sutterella属、Anaerofilum属、Ruminococcease-UCG007属、Acetanaerobacterium属、Copropaacter属が少なかった。さらに、眼、皮膚粘膜、血管の病変で層別化して違いを比較したところ、各群で最も有意に変化した属は、ぶどう膜炎群ではLachnospiraceae NK4A136、皮膚粘膜群ではDialister、Intestinomonas、Marvinbryantia、血管群ではGemellaであった[94]。マウスモデルを用いることで、GMの多様性が環境に合わせて変化することがわかった。特定の病原体フリー施設で飼育したマウスは、従来のマウスと比較して、より多くの細菌門の多様性を示し、BDの有病率も低かった。ホースのデータは、正常な微生物叢がBDの誘発に影響すること、そして細菌叢の数を増やすことがBD発症の抑制につながることを示唆した [95]。単純ヘルペスウイルス1型によって誘発された）BDモデルマウスにユーバクテリウム・レクタレを経口投与したところ、CD83+細胞の減少、樹状細胞の活性化と全身性炎症の抑制が認められた。

nimalsの実験では、BD患者の糞便を用いたFMTが、実験的自己免疫性ぶどう膜炎の活性を有意に増強し、IL-17やインターフェロン-γを含む炎症性サイトカインのレベルを増加させることが実証された [90]。BD発症におけるGMのコミュニティと機能が明らかになるにつれ、BD治療にはさらなる臨床試験が不可欠になるだろう。

表1および表2に、慢性炎症性皮膚疾患におけるFMTの研究結果および臨床試験の概要を示す。

順序出典 utcome参考文献

D 健常ドナーマウス FMT 後、GM はドナー状態に回復し、SCFAs レベルは上昇した。28]

オキサゾロン誘発皮膚炎を有する氷 HRレシピエントのCDSおよびETは、治療前に有意に高かった。29]

感作マウス FMTによりAD関連炎症性サイトカインの放出が抑制された。30]

乾癬 IMQ処理マウス IMQ処理糞を移植したGFマウスは大腸炎を悪化させた。41]

健康なドナーと乾癬患者乾癬患者の便を投与した乾癬モデルマウスの症状が悪化した。42]

中等度から重度の乾癬患者乾癬様皮膚炎モデルマウスに健常人の糞便微生物叢を移植したところ、回復が遅かった。43]

LE正常C57/BL6マウス FMTはSLEの重症度を緩和し、SLEの進行を抑制した。66]

レドニゾン投与MRL/lprマウスプレドニゾン調節GMはSLEを緩和した。67]

SLE患者および健常対照マウス SLE患者の糞便をGFマウスに移植したところ、SLEに関連した表現型の変化が誘導された。69]

57/BL6マウスおよびSLE傾向マウスからGFマウスへ SLEマウス由来の糞便微生物群により抗dsDNA抗体の数が上昇した。70]

RL/lprマウスとMRL/Mpjマウス MRL/lprマウスのFMTはプリスタン誘発SLEマウスモデルを悪化させた。71]

SjS 患者と健常対照 SjS 患者の糞便を移植した GF マウスで角膜バリアが破壊された。77]

従来のC57BL/6Jマウス涙角結膜炎を発症したGF C57BL/6Jマウスの涙腺におけるTh1細胞数は、SjSと同様であった。MTは血漿中のTh1細胞数を減少させ、角膜バリアを改善した。83]

F CD25KOマウス FMTは、自然発症したドライアイの表現型からの回復を改善し、病原性CD4+IFN-γ+細胞の生成を減少させた。84]

活動性の BD 患者 32 例と健常な B10RIII マウス 74 例に BD 患者の糞便を移植したところ、疾患活動性が増悪した。90]

慢性炎症性皮膚疾患に対するFMTを用いた動物実験。

略語： D：アトピー性皮膚炎；SCFA：糞便中短鎖脂肪酸；GM：腸内細菌叢；Th：ヘルパー細胞、HR：高応答性、CDS：臨床皮膚炎スコア、ET：耳の厚さ、GF：ジャームフリー、IMQ：イミキモド、SLE：全身性エリテマトーデス、SjS：シェーグレン症候群、BD：ベーチェット病、dsDNA：二重株DNA、KO：ノックアウト。

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Isorder 患者選択 Outcome 詳細 Study type 参考文献

D 中等度（n=4）と高度（n=5）のAD患者9人平均SCORADは明らかに減少した。FMT後、GMはドナーのGMに類似した。単盲検プラセボ対照クロスオーバー試験。31]

乾癬 10年来の重症尋常性乾癬と15年来のIBSと診断された36歳の男性に、5週間の中間評価で2回のFMT治療を行った。副作用は認められなかった。副作用報告 [44］

乾癬 31 例重篤な有害事象および死亡例は認められなかった。HAQ-DIの変化はFMT群より偽薬群で低下した。可逆盲検、並行群間、プラセボ対照、優越性試験。45]

38歳のAA患者が腹痛と血性下痢を呈し、20歳の男性が回腸性CDを呈した。 FMTのフォローアップ期間中に頭部、顔面、腕に新しい毛髪の成長が認められた。の報告がある。53]

非感染性下痢、うつ病性障害、斑状症状を呈した86歳のAA患者頭皮の患部に新しい毛髪が生え、FMT後に一部の白髪が徐々に黒くなった。se報告。54]

LE SLEDAI≧6のSLE患者20例重篤な副作用や死亡例は認められなかった。抗dsDNA抗体の値は有意に低下した。2週間の単群パイロット臨床試験。74]

jS ドライアイの症状および徴候を有する10人がFMTを受けた 5人は、FMT後3ヵ月の時点で症状（胃腸およびドライアイ）が改善した。非無作為化臨床試験。85]

able 2慢性炎症性皮膚疾患に対するFMTの使用に関する公表された臨床試験。

略語： D:アトピー性皮膚炎、SCORAD:アトピー性皮膚炎の重症度評価、DLQI:Dermatology Life Quality Index、IBS： Rritable Bowel Syndrome; AEs: 副作用; HAQ-DI: Health Assessment Questionnaire Disability Index; CD：ローレン病、AA：円形脱毛症、SLE：全身性エリテマトーデス、SLEDAI：全身性エリテマトーデス疾患活動性指数、dsDNA：二重鎖DNA、CTR：臨床試験登録、NCT：非無作為化臨床試験、SjS：シェーグレン症候群。

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結論と今後の展望

慢性炎症性皮膚疾患の蔓延は、GM異常症と関連している。FMTは、GMを再構築し、バランスをとるために不可欠な方法であり、これらの疾患において合理的な投与法である。FMTが健康な微生物叢を回復させることにより、持続的な皮膚炎症を緩和する可能性があることは、多くの研究エビデンスで示されている。

FMTは治療法として非常に有望であるが、感染リスクや副反応などいくつかの課題に直面しており、ドナーとレシピエントの微生物叢の適合性は依然として大きな懸念事項である。今日では、標準的な治療法としてFMTが広く採用されるには、規制上の要因や倫理的な懸念も障害となっている。異なるドナー株の移植は、研究のコホート間で偏在している。投与経路、抗生物質の前処理、感染症も、FMTの結果をさらに妨げる可能性がある。FMTによる感染伝播のリスクは特に重要である。今後、高い品質と安全性を備えたFMTの標準化が急務である。

FMTの免疫制御メカニズムにより、アレルギー性接触皮膚炎やメラノーマなど、GM不均衡に関連する他の皮膚疾患の治療においても、FMTの潜在的価値がある。メラノーマに対する免疫療法の有効性は、腸内細菌叢と密接な関係がある［100］。腸内細菌叢は、免疫および腫瘍の微小環境に好ましい変化をもたらすことにより、黒色腫の免疫療法を助ける可能性があり、さらなる研究が必要である。全体として、遺伝子組換え標的療法の可能性を将来的に最大限に引き出し、より広範な皮膚疾患にわたって患者の転帰を改善するためには、既存の知識のギャップを解決することが不可欠である。

資金源

中国国家重点研究開発プログラム（2022YFC3601800）、CAMS医療科学革新基金（CIFMS、2021-I2M-1-059、2022-I2M-C&T-B-096）、中国国家自然科学基金（82373489、82073446、82273542、82103735、82304023）、中国医学科学院非営利中央研究所基金（2021-RC320-001、2020-RC320-003）。

ATA利用声明

対応する著者にお願いします。

RediT著者貢献声明

呉英陽 Mingyang Wu：情報源、調査、構想、執筆-原案、執筆-査読・編集。Chen:執筆 - 査読および編集。ianjinLu:執筆-校閲・編集、監修、構想。姚宇：概念化、調査、執筆-校閲・編集、監修、概念化。

利益相反宣言

著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係はないことを宣言する。

謝辞

参考文献

アスパラキス、M. ・ハーゼ、I. ・ネスレ、F.O.

皮膚免疫と炎症を制御するメカニズム

を参照。ev. Immunol. 014;14:289-301

慢性炎症性皮膚疾患治療のための糞便微生物叢移植

慢性炎症性皮膚疾患治療のための糞便微生物叢移植

要旨

要旨

キーワード

はじめに

慢性炎症性皮膚疾患に対する臨床開発中のFMT

.1 アトピー性皮膚炎

.2 乾癬

.3 円形脱毛症

.4 全身性エリテマトーデス

.5 シェーグレン症候群

.6 ベーチェット病

結論と今後の展望

資金源

ATA利用声明

RediT著者貢献声明

利益相反宣言

謝辞

参考文献

ブレビア

記事メトリクス

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