大腸がんマウスの腸内細菌叢に対する糞便微生物叢移植とセレンの併用効果

哉百名

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生化学・生物物理研究通信

第733巻 2024年11月12日 150580号

大腸がんマウスの腸内細菌叢に対する糞便微生物叢移植とセレンの併用効果

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006291X24011161


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https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2024.150580Get 権利と内容

ハイライト

  • -FMTと亜セレン酸ナトリウムの併用は、腫瘍縮小と腸管保護においてより効果的である。

  • -FMTと亜セレン酸ナトリウムの併用は、減少した豊かさと多様性の回復により効果的である。

  • -FMTと亜セレン酸ナトリウムの併用は、善玉菌の増加により大きな効果を示す。

  • -CRCの治療におけるFMTと亜セレン酸ナトリウムの併用に関する最初の報告である。

要旨

大腸癌（CRC）は世界で3番目に多い癌である。ハイスループット遺伝子配列解析技術の発展により、腸内細菌叢の恒常性の不均衡がCRCの発症に重要な役割を果たしていることが証明されている。さらに、糞便細菌移植（FMT）が腸内微生物生態系を変化させることが示されており、CRCの有効な治療法となる可能性がある。亜セレン酸ナトリウムは、その高い酸化促進特性により、抗癌補助療法において重要な役割を果たしている。本研究では、マウスCRC腫瘍モデルをAOM/DSSにより誘導し、CRCマウスをFMT、亜セレン酸ナトリウム、およびFMTと亜セレン酸ナトリウムの併用により治療した。その結果、FMT、亜セレン酸ナトリウム、およびFMTと亜セレン酸ナトリウムの併用により、マウスのCRCの発生が抑制され、有益な腸内細菌の存在量が増加し、さまざまな微生物が産生され、腸内細菌叢の代謝経路が変化することが示された。要約すると、FMT、亜セレン酸ナトリウム、およびFMTと亜セレン酸ナトリウムの併用は、有益な細菌の存在量を増加させ、表現型と代謝経路を制御することにより、CRCの発生を抑制することができる。特に、FMTと亜セレン酸ナトリウムの併用は、FMT単独または亜セレン酸ナトリウム単独の場合よりも、腫瘍数の減少、腸管組織の保護、腸内細菌叢の多様性と豊かさの回復において優れた効果を示した。本研究の結果は、CRCの治療におけるFMTとセレンの応用に新たなアイデアを提供するものである。

グラフィカル抄録

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はじめに

消化管の悪性腫瘍として頻度の高い大腸癌（CRC）は、大腸上皮由来の原発性悪性腫瘍である [1] 。毎年、大腸癌の罹患率と死亡率は上昇しており、2040年までに世界中で新たに192万例の結腸癌と116万例の直腸癌が発生すると推定されている [2] 。CRCは一般的に進行した段階で発見されることを考慮すると、毎年100万人近くがCRCで死亡している [1] 。このように、CRCはすべての国にとって主要な公衆衛生問題となっており、医療制度に負担をかけている。CRCの主な治療法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法である [3] 。しかし、上記のすべての方法には一定の限界があるため、現在進行中の研究では、CRCを治療するための新しい新規の方法が検討されている。

ヒトの腸内には、1,000億個以上の細菌が生息する、非常に高密度の微生物生態系が存在する [4] 。腸内細菌叢は腸の恒常性維持に重要な役割を果たしている。近年、がんにおける微生物感染の役割について研究が進んでおり、CRCの発生や発症に微生物が関与していると考える研究者もいる [5] 。腸内細菌叢の恒常性の不均衡がCRCの発症に重要な役割を果たすことが証明されている [6] 。しかし、腸内細菌叢とCRCの相関関係は一方向的ではなく、相互作用的である。ある研究では、治療を受けた後、CRC患者の腸内細菌叢の構造が変化し、徐々に正常結腸患者の微生物特性に近づいていることが示されている [7] 。この知見は、腸内細菌叢の変化がCRCの発生と治療にとって重要な指標となる可能性を示している。

近年、糞便微生物叢移植（FMT）は、健康で疾患のない微生物を細菌異常のある腸内に導入し、腸内微生物の恒常性を調節することで、様々な消化器疾患の治療に有用と考えられる新しい治療法となっている。他の方法と比較すると、FMTは腸内細菌叢の組成を調節する最も直接的な方法である。腸内細菌叢の破壊につながることはなく、腸内細菌叢の生態学的バランスを改善することができる[8]。大腸炎に関連したがんでは、FMTは腫瘍微小環境においてTreg細胞を誘導することにより、抗がん免疫力を高めることができる［9］。最近の研究では、野生マウスの糞便を実験用マウスに移植することで、宿主の順応性が高まり、CRCに対する抵抗性が向上することが示された[10]。これらの結果は、FMTが腸内細菌叢を調整することによってCRCを治療する戦略として幅広い応用の可能性があることを示している。

セレンは人体に不可欠な微量栄養素である。過去40年間、セレンとがんに関する研究のほとんどは、主に特定のがんを予防する方法としてのセレンに焦点を当ててきた。現代の前臨床研究、疫学研究、臨床試験では、セレンがCRC予防の潜在的な候補であることが証明されている[11,12]。高用量のセレン含有化合物は、その高い酸化促進特性、様々ながん細胞に対する高い治療効率と選択性から注目を集めており、潜在的な抗がん治療薬として考えられている[13]。セレンの抗がん作用は、セレンの種類と投与量に関係する。亜セレン酸ナトリウムには優れた抗がん作用があり、さまざまなメカニズムでがん細胞死を誘導することが証明されている[14,15]。高用量の亜セレン酸ナトリウム（超栄養レベル）は、がんの発生や浸潤・転移を予防することが示されており、抗がん剤による補助療法として有用である。研究では、亜セレン酸ナトリウムと化学療法、放射線療法、免疫療法、手術、化学療法との併用が、進行がん患者の治療に有用であることが示されている[16]。さらに、セレンは重要な微量元素として、主に腸内の局所的な炎症を著しく軽減する能力により、腸内の微生物にとって有益な役割を果たし、それによって微生物群にとってより適切で十分な生活環境を作り出している [17]。セレンは腸内細菌叢の構成とコロニー形成に大きな影響を与える。食餌に亜セレン酸ナトリウムを添加すると、腸内細菌叢の組成が変化し、マウスの消化管における微生物叢のコロニー形成に影響を与え、それによって宿主のセレン状態とセレンタンパク質の発現が調節されることが報告されている [18]。

ハイスループット遺伝子配列決定技術の開発により、腸内微生物の種類と個体数を調べ、健常人とCRC患者におけるこれらの特徴を調べることが可能になった。FMTと亜セレン酸ナトリウムはともにCRC治療において顕著な効果を示すが、CRC治療におけるFMTと亜セレン酸ナトリウムの併用に関する研究は行われておらず、微生物学の観点からの詳細な研究もなされていない。そこで本研究では、AOM/DSS誘発CRCモデルマウスを用い、FMT、亜セレン酸ナトリウム、およびFMTと亜セレン酸ナトリウムの併用による効果を検討することを目的とした。さらに、16S rRNA遺伝子配列決定法を用いて腸内細菌叢の変化を調べ、CRCの治療だけでなく、その病態の解明にも指針を与える可能性がある。

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セクションの抜粋

試薬

アゾキシメタン（AOM）はSigma社（米国ミズーリ州セントルイス）から購入した。デキストラン硫酸ナトリウム塩（DSS）はCoolaber社（中国、北京）から購入した。亜セレン酸ナトリウムはTianjin Beilian Fine Chemicals Development（中国、天津）から購入した。リン酸緩衝生理食塩水（PBS）はDewei Biological Technology社（中国、広州）から購入した。組織固定液、脱脂液およびヘマトキシリン・エオシン高精細一定染色試薬キットは、Servicebio（武漢、中国）から購入した。キシレン、

FMT、亜セレン酸ナトリウム、およびFMTと亜セレン酸ナトリウムの併用は、マウスのCRCの重症度を軽減した。

腫瘍形成過程と実験デザインの時系列を図1Aに示す。FMTおよび亜セレン酸ナトリウムの介入後、マウスの5群間で体重に有意差が認められた（P< 0.05）（図1B）。Blank群と比較して、Control群のマウスの体重は有意に減少した。対照群に比べ、FMT群のマウスの体重は増加傾向を示したが、SSe群および亜セレン酸ナトリウム群のマウスの体重は減少傾向を示した。

考察

本研究では、CRCマウスにおけるFMT、亜セレン酸ナトリウムおよびFMTと亜セレン酸ナトリウムの併用効果を解析し、その作用機序を腸内細菌叢に基づいて検討した。その結果、CRCの発症により、体重減少、大腸長の著しい短縮、腸管壁内で増殖する腫瘍の大きさや数の違い、腸管組織の明らかな病理学的変化など、マウスの疾患指標が悪化することが示された。さらに

結論

本研究では、マウスAOM/DSS誘発CRCモデルを確立し、CRCマウスに対するFMT、亜セレン酸ナトリウム、およびFMTと亜セレン酸ナトリウムの併用効果を検討した。その結果、FMT、亜セレン酸ナトリウム、およびFMTと亜セレン酸ナトリウムの併用は、有益な細菌の存在量を増加させ、表現型と代謝経路を制御することにより、CRCの発症を抑制することができるCRCに対する一定の抑制効果を示した。しかし、亜セレン酸ナトリウムを併用したFMTの効果の方が優れていた。

倫理的承認

本研究は、南方医科大学実験動物倫理委員会（L2019074）により承認された。動物使用許可番号はSCXK（Guangdong）2016-0041であった。

資金提供

本研究は、中国国家自然科学基金（第82073414号）および広東省基礎応用基礎研究基金会（第2021A1515010715号）の資金援助を受けた。また、匿名の査読者による有益な示唆を感謝する。

データの入手可能性

その他すべてのデータは、合理的な要求があれば著者から入手可能である。

CRediT著者貢献声明

Yintong Su： 執筆-校閲・編集, 執筆-原案, 可視化, 監修, 方法論, 形式分析, 概念化. Xingxing Fan:執筆-校閲・編集, 執筆-原案, 可視化, 検証, 方法論, 形式分析. 蔡暁華： 執筆-校閲・編集、検証、調査、形式分析、データキュレーション。寧嘉宇： 執筆-校閲・編集、調査、形式分析、データキュレーション。Mei Shen:執筆 - 査読 & 編集、

利益相反宣言

著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係はないことを宣言する。

参考文献(52)

被引用回数 (0)

1

Yintong SuおよびXingxing Fanは共同筆頭著者である。

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