生殖管内細菌叢と子宮癒着との相関の進展

2022年12月9日 15:10

生殖管内細菌叢と子宮癒着との相関の進展

http://xbyxb.csu.edu.cn/thesisDetails#10.11817/j.issn.1672-7347.2022.220130

趙子同・毛雪涛・鄭毅・劉穎・趙思義・姚淑慧・徐達堡・趙星平
中南大学紀要（医学版）2022年、第47巻、第11号ページ：1495-1503
著者所属：1.中南大学湘雅3号病院婦人科、中国、長沙、410013;2.中南大学湘雅医学院臨床医学科、中国、長沙、410013
助成情報：湖南省自然科学基金会（2021JJ40956）
DOI: 10.11817/j.issn.1672-7347.2022.220130

論文掲載日：2022-11-28,.

受領：2022-03-10
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概要
子宮内癒着は、子宮内膜基底層の損傷により子宮内膜の線維化や癒着の形成が起こり、子宮腔の一部または全部が閉塞して、月経異常や不妊、流産の再発の原因となる病気です。近年、IUAの有病率は増加傾向にあり、中等度から重度のIUAの再発率は高く、IUAの治療はより困難なものとなっています。 IUAの病態と生殖管の微生物相には相関があり、多くのIUA患者でLactobacillus vaginalisやGardnerella属などのプロバイオティクスが観察されます。多くのIUA患者様において、Lactobacillusなどのプロバイオティクスが著しく減少し、GardnerellaやPrevotellaなどの病原性細菌が過剰に増殖していることが観察されています。生殖管内細菌叢は、免疫機能や代謝に影響を与えることで、IUAの発症・進展に関与している可能性があります。
概要
Intrauterine adhesion (IUA) is caused by damage of the basal layer of endometrium, which leads to fibrosis of the endometrium and the formation of adhesion, resulting in partial or complete occlusion of the uterine cavity, abnormal menstruation, infertility or recurrent miscarriage. The prevalence of IUA in women has been increasing in recent years, and the high recurrence rate of moderate to severe IUA makes IUA treatment more challenging. Iatrogenic endometrial injury is the main cause of IUA. However, the incidence of IUA and the severity of IUA vary among patients who have received similar uterine operations, suggesting that there may be other synergistic factors in the development of IUA. There is a certain correlation between the pathogenesis and the microbiota of the gential tract. In many IUA patients, it has been observed that the probiotics such as Lactobacillus in the vagina is significant reduced, and the pathogenic bacteria such as Gardnerella and Prevotella are excessive growth. The reproductive

キーワード
子宮癒着；生殖路微生物叢；免疫応答；サイトカイン
キーワード
子宮内接着；生殖路微生物叢；免疫応答；サイトカイン

子宮内癒着症（IUA）は、アッシャーマン症候群とも呼ばれ、子宮腔内の瘢痕組織形成を特徴とする後天性子宮疾患である。多くの場合、瘢痕組織は反対側の子宮内膜との癒着につながります。 IUAは、子宮腔の一部または全部の閉塞を引き起こし、子宮内膜の血流と耐性を低下させ、胚の着床面積を減少させて胚の成長を阻害する可能性があります。 ]. 近年、IUAの有病率は上昇傾向にあり、その高い再発率は女性の妊孕性に深刻な影響を与えるため、中等度から重度のIUAの治療はさらに困難なものとなっています。
IUAの病因は多面的であり、Hookerら[2 ]は掻爬など医学的に誘発される子宮内膜損傷が最も重要な原因であると指摘している。その他、性器結核、骨盤放射線治療、子宮手術（筋腫除去、子宮奇形に対する矯正手術など）が挙げられるが、接着形成のメカニズムを十分に説明できていないのが現状である。臨床的には、IUAは子宮操作歴のある女性すべてに起こるわけではなく、子宮操作歴のない女性の少数派に起こる可能性があり、IUAの発症には他の相乗的要因が関与している可能性が示唆されます。
これまでの研究[3-5]では、線維化を引き起こす特定の免疫経路と免疫サイトカインについて論じてきた。しかし、IUA形成時の生殖管微生物とその誘導する免疫反応との関係を直接的に検討した研究者はほとんどいない。多くの研究[6-8]により、女性生殖管の微生物叢は、女性生殖器系の健康状態の維持や疾患の発症に重要な役割を果たすこと、生殖管フローラの異常は、産後子宮内膜炎、早産、骨盤内炎症性疾患、自然流産、低体重児出産など様々な疾患の原因となることがわかっています。IUAは他の線維化損傷組織や臓器と病因や進行機構が似ており、その仮説に基づき、次のように考えられています。生殖管の微生物叢はIUAの発症と相関があります。組織の損傷やミクロな生態系のアンバランスは、炎症を促進するだけでなく、自然免疫系や獲得免疫系の活性化を通じて、炎症性サイトカインや線維化促進サイトカインを大量に放出することになるのです。また、IUAの病的変化は、子宮の生理や代謝物に影響を与え、ひいては生殖管マイクロバイオータの多様性にも影響を及ぼすと考えられます。本論文では、IUAと生殖管マイクロバイオータとの現在の関連性と相互作用をまとめ、分析することで、その診断と予防のための新しいアイデアを提供することを目的としている。
1 正常な生殖管の微生物叢
女性の生殖管マイクロバイオータは、女性の膣、子宮頸部、子宮腔に指定されている微生物の集合体である。同時に、これらの微生物の遺伝子やゲノム、その産物、生殖管の環境などが一体となって、女性の生殖管マイクロバイオームを形成しているのです。
1.1 正常な膣内細菌叢の構成
膣内細菌叢とは、細菌、ウイルス、真菌など、女性の膣内に生息するすべての微生物生物の総称である。Diopら [9] は、ヒト膣内で分離または発見された581種の細菌を、現行のPubMed/Medlineデータベースで報告されている分子手段をもとに分類し、主に放線菌（Actinobacteria）を中心に10門派に分布すること、そして、膣内細菌叢は、細菌、ウイルス、真菌など、すべての生物種が含まれていることを明らかにした。アクチノバクテリア）、バクテロイデーテス、ファーミキューテス、プロテオバクテリアに分類され、96科206属に分かれています。一方、菌類は細菌に比べて多様性に乏しく、子嚢菌門、担子菌門、子嚢菌門の3つの門に分布している。一般的な真菌には、カンジダやアスペルギルスが含まれます[10-11]。
通常の膣内フローラは、乳酸菌が支配的な生物です。膣内の一般的な乳酸菌の豊富さと安定性は、膣内微小環境の健康維持や有害因子の抑制に重要であり、乳酸産生グラム陽性菌は1892年にAlbertらによって健康な妊婦の膣内から初めて培養・分離された。生化学的な反応によってラクトバチルス・アシドフィルスと名付けられたのは1928年のことである。劉兆輝ら[12]は、外陰部掻痒感や外陰部または膣の鬱血を訴えない女性5,236人を対象にした膣内生態学実験の結果、正常な細菌叢を持つサンプルのほとんどはクラスIIおよびIIIの細菌叢密度を持ち（97.7%）、ほとんどの多様性がクラスIIおよびIII（94.6%）、優占菌はグラム陽性細菌（すなわちラクトバチルス）で99.9%を占めていたと報告しました。 13]はさらに、生殖年齢の無症状女性392人の膣内細菌叢を16S rRNA遺伝子配列決定により分析し、膣内コミュニティの73％が1種以上のLactobacillusによって支配されていることを見出しました。これは、従来の分離技術を用いた膣内フローラの識別から得られた知見と一致し、さらに膣内フローラをタイプI［Lactobacillus curvatus］に分類しています。crispatus) (26.2%)] 、II [Lactobacillus gasseri (6.3%)] 、III [Lactobacillus iners (34.1%)] 、IV [pathogenic dominant (28.1%)] 、V [Lactobacillus jensenii ( Lactobacillus jensenii）（5.3％）］の5つのカテゴリーに分類されました。 Lactobacillus curvatus、Lactobacillus garciae、Lactobacillus jenseniiなど、ほとんどの乳酸菌がプロバイオティクスであることが研究［14-17］で示されています。乳酸菌は多くの膣病原細菌の付着と増殖を抑制し、乳酸菌は病原細菌のコロニー形成を抑制し、乳酸菌は抗菌・殺菌効果も良好であることが示されています。 Lactobacillus inertusは過酸化水素や乳酸を分泌する能力が弱く、病原菌に対する抵抗力が他の乳酸菌に比べて著しく低く、膣内環境異常や細菌性膣炎との関連性が指摘されています[18]。最近の研究[19]では、Lactobacillus inertusの増殖はシステインに依存しており、システイン阻害剤とメトロニダゾールを併用することで、Lactobacillus inertusを阻害し、Lactobacillus coelicolorの存在比を増加させられることがわかった。このことから、Lactobacillus inertusのシステイン依存性は、膣内フローラ調節の治療ターゲットとなり得ることが示唆されました。
1.2 正常な子宮腔内細菌叢の構成
子宮腔の細菌叢を調べるのに、分離培養技術に頼っていた時代には、子宮腔は無菌と考えられていました。しかし、ハイスループットシーケンス技術の登場により、子宮腔サンプル中のバイオマスの少なさや菌叢の培養の難しさという大きな壁を乗り越え、子宮腔内微生物群集の研究に新たな可能性が開かれました。また、その後のマクロゲノム技術の発展により、マイクロバイオーム全体のDNAを含む研究に広がり、マイクロバイオームの潜在的な機能に関する情報とともに、微生物群集の種構成に関する情報を得ることができるようになりました[20]。研究者[21]は、女性の生殖管内微生物の機能ゲノミクスを研究することにより、生殖年齢にある女性の生殖管内細菌叢と不妊関連疾患との関係について様々な進歩を遂げています。現在、ほとんどの研究[22-23]で、子宮内フローラはLactobacillusが主で、StreptococcaceaeやBifido-bacteriaceaeも含まれていることが示されています。例えば、Morenoら[24]は、子宮内膜の細菌叢では依然としてLactobacillus属が最も優勢であり、Bifidobacterium、Gardnerella、Prevotella しかし、Chenら[25]は、子宮腔には膣内細菌叢の1万分の1しか含まれておらず、乳酸菌は優勢ではなく、PseudomonasとAcinetobacterがより大きな割合を占めていることを発見した。子宮内フローラは、膣内フローラと異なり、多様性が高く、バイオマス量が少なく、弱アルカリ性である。
子宮腔内細菌叢の構成は、膣内細菌叢とは異なるものの、ある程度の一貫性が見られるため、子宮腔内微生物の起源については、いまだに大きな論争が続いている。膣内フローラと子宮内フローラの違いは、細菌によって子宮頸部に侵入する能力が異なるためとする研究者[26]もいれば、子宮内フローラの起源は、下部生殖管フローラの上昇移動または消化管フローラの血液による他の部位への伝播である可能性を指摘する研究者[27]もいます。さらに、動物モデルや菌叢移植実験により、膣内菌叢や特定の菌種が子宮内膜組織に対して破壊的あるいは保護的に作用することが確認されており、膣内のミクロ生態を操作することで子宮口の健康を守る新しい方法が提案されています。
2 生殖管マイクロバイオータとIUAの関連性
女性の生殖管のマイクロエコロジーのバランスは、健康にとって重要な役割を担っています。子宮内膜微生物叢の組成や分布の変化が、子宮内膜ポリープ、子宮内膜がん、不妊などの子宮内膜疾患と関連しているという証拠が増えています [23、29-30]。さらに、臓器の線維化は、微生物叢のアンバランスと関連しています[31]。
2.1 膣内細菌叢とIUAの相関性
女性の膣内マイクロエコロジーは、膣内細菌叢、内分泌調節系、膣解剖学、局所粘膜免疫からなる生態系であり、このうち膣内細菌叢のバランスは、膣内マイクロエコロジーの安定性を保つ上で重要な役割を担っているとされています。膣内細菌の病態は様々であるが、共通しているのは、優勢な乳酸菌の減少・消失と嫌気性菌の増加により、内因性・外因性微生物の増殖・侵入に対する膣の防護壁が損なわれていることである[32-34]。膣内微生物生態のディスバイオーシスは、膣の清浄度とpHの変化を引き起こし、膣炎を誘発し、さらに内因性および外因性の病原体の上流感染に有利な条件を作り、骨盤内炎症性疾患の発症につながり、さらにIUAへとつながることになる[35]。
Phyllostachys spp.[36]は、IUA患者100名と健常女性100名の膣内フローラ構造を調査した結果、IUA患者の膣内微生殖異常の検出率は48%で、対照群の健常女性の31%より高く、統計的に有意差がありました。 Liu et al.[37] は、IUAは膣内細菌の種と数にはほとんど影響しなかったものの、門レベルではIUA群の厚壁門が (Lactobacillus spp.厚肉門）の割合は通常群より有意に低く，Actinobacter spp.とProchlorococcus spp.の割合は通常群より有意に高く，属レベルではIUA群ではLactobacillus spp.が有意に減少し，Gardnerella spp.とPlevotella spp.が過剰繁茂していた。 Zhao Tianら[38]は、IUA患者をより慎重に軽度、中等度、重度の癒着に分類し、IUAの程度が増すにつれ、子宮腔内の菌叢密度、多様性および優勢菌としての乳酸菌の割合が正常対照群より低く、非乳酸菌や真菌の検出率が徐々に高くなり、菌叢数および種、各種コロニー中の生菌数における異常変化がIUAリスクを増加することを示しています。
2.2 子宮内細菌叢とIUAの相関性
Qiuらの研究[39]では、IUA患者と子宮内病変のない不妊患者で子宮内膜微生物叢が異なり、子宮内膜微生物叢の潜在的な違いがIUAの発症に寄与している可能性が示された。門レベルでは、アスペルギルス門（全体の64.48%以上）、シチメンソウ門、バチルス門、放線菌門が優勢であった。属レベルでは，Klebsiella属，Shewanella属，Lactobacillus属の割合は，IUA患者では非IUA女性よりも高く（それぞれ20.67%と8.77%，13.37%と4.53%，12.74%と6.95%），Lactobacillus属の割合は著しく低く，これは不活性のLactobacillus属が増えたことと関係していると思われた．これは、ラクトバチルス属菌の増加やサンプリング場所の違いなどが関係していると考えられます。さらに、IUAの重症度によって微生物群集の構成が異なることも明らかにしました。例えば、軽度のIUA患者の細菌叢は健常対照者と有意に異なっており、子宮内膜の線維化の初期段階において微生物叢が関与している可能性が示唆された。
特に、子宮内膜のKlebsiella菌の数は、IUA患者では対照群と比べて有意に多く、この菌は軽度のIUAコホートで優位に濃縮されていた。 Klebsiellaは腸内細菌科のグラム陰性菌で、典型的な条件付病原体である[40]。クレブシエラ菌は病原因子（リポ多糖など）を産生し、Toll様受容体4（TLR4）に作用して核因子κB（NF-κB）経路を異常に活性化し、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターロイキン1A（IFN-α）( interleukin-1A（IL-1A）および多くの炎症性・抗炎症性因子が炎症カスケード反応をオンにし、それによって線維化と炎症を誘導する[41]。TLR4は子宮内膜炎症に重要な役割を持つ[42]。Liuら（43）は、IUAの発症にLPSによる子宮内膜感染が重要な役割を果たすことを明らかにしました。したがって、子宮内膜クレブシエラはIUAの発症に関与している可能性があります。しかし、正確な作用機序は今後の実験で検証する必要があり、また、子宮腔内の微生物サンプリング時の汚染にも注意が必要である。
3 IUAのメカニズムに及ぼす生殖管内細菌叢の影響
3.1 IUAの病態
トランスフォーミング増殖因子β1（TGF-β1）は、増殖因子スーパーファミリーに属し、SMAD（small mothers against decapentaplegic）タンパク質依存性および非依存性経路の活性化を通じて、細胞の増殖、分化、アポトーシス、炎症浸潤に関与し、上皮間葉転換（epithelial-mesenchymal transition）に関与しています。 SMADタンパク質ファミリーはTGF-β1経路の下流にある基質分子であり、TGF-β1が受容体に結合すると、一連の反応を通じてSMAD2およびSMAD3タンパク質のリン酸化を誘導することが可能です。 SMAD3は、コラーゲンプロモーター領域に直接結合してコラーゲンの発現を促進する。また、線維芽細胞のマトリックスメタロプロテアーゼ-1（MMP-1）の活性を阻害して、細胞外マトリックス（MMP-1）の発現を抑制している。 SMAD7タンパク質は、TGF-β受容体Iと競合的に結合することにより、SMAD2およびSMAD3のリン酸化を阻害し、またTGF-β受容体の分解を促進することにより、TGF-β1経路のシグナル伝達を阻害する阻害因子として働いている。現在の研究[5]では、TGF-β1/SMADシグナル伝達経路は、腎臓、肺、肝臓、心臓など様々な重要臓器の線維化を仲介するだけでなく、IUAの病因にも密接に関係していることが示唆されています（図1参照）。

図1 IUAにおけるTGF-β1/SMADシグナル伝達経路（この図はFigdrawで描かれたものです。）

図1 IUAにおけるTGF-β1/SMADシグナル伝達経路（Figfrawで描画） TGF-β1：Transforming growth factor-β1; TβR：Transforming growth factor-β receptor; SMAD：small mothers against decapentaplegic; CTGF：結合組織成長因子; MMP：Matrix metalloproteinase; ECM：extcellular matrix; P：Phosphorylation

Salmaら[5]は、IUA患者および実験動物モデルにおいて、TGF-β1およびSMAD3タンパク質の発現量が対照群より高く、SMAD7遺伝子発現量は有意に低いことを見出した。 Chenら[44]は、IUA組織ではキナーゼ挿入ドメイン含有受容体（KDR）の発現が正常組織に比べて有意に高く、KDRの発現はIUAの重症度と正の相関があることを見出した。Niuら[45]は、TGF-β1/SMAD3/SMAD7シグナル伝達経路がIUA発症の主たる調節因子であると仮定している。 Niuら[45]は、SMAD2、SMAD3、SMAD4遺伝子をダウンレギュレートし、SMAD7遺伝子をアップレギュレートすることにより、ラットIUA損傷モデルにおける内膜組織の線維化レベルを低減し、TGF-β1/SMAD経路の線維化促進機能を抑制し、IUAの病因におけるTGF-β1/SMAD経路の重要性を十分に実証している。の重要性を認識しています。
SMA、結合組織成長因子（CTGF）、転写因子SP1の発現が増加し、E-カルモジュリンとmiR-29の発現が減少していた。この研究ではさらに、miR-29がTGF-β1/SMAD-CTGF経路をダウンレギュレートすることによって組織の線維化を抑制することを見出し、この知見はヒト子宮内膜間質細胞アッセイで再び検証された。 ningら [48] はマイクロアレイを用いてIUA患者および正常内膜組織におけるmiR発現プロファイルを評価し、 miR-326 によって以下のことが確認された。は、TGF-β1/SMAD3経路を介して子宮内膜の線維化を抑制することから、miR-29bおよびmiR-326はIUA治療の候補として浮上し、さらなる研究が期待されています。
NF-κB 経路では、NF-κB タンパク質ファミリーが B 細胞 κ-軽鎖エンハンサーに選択的に結合し、関連遺伝子の発現を制御しています。活性化されたNF-κBは、細胞質三量体から放出されて核内に入り、遺伝子発現を制御する役割を果たします。 IUA組織におけるNF-κB経路の異常な活性化は、IUAの線維化の進行に関与しています。
NF-κB経路は、コラーゲン代謝の制御に関わるプロテアーゼに影響を与えることで線維化を促進します。 A disintegrin and metalloproteinase (ADAM)15 と ADAM17 は、ディスインテグリン活性を有するメタロプロテアーゼで、一方ではディスインテグリン活性により血小板凝集を促進し、フィブリノーゲン加水分解抑制や組織接着強度を高め、他方ではプロテアーゼ活性により細胞外マトリックスのコラーゲン異常加水分解を促進させます。 MMP9は、強い加水分解活性を持つコラーゲンヒドロラーゼであり、細胞外マトリックス中のコラーゲンを加水分解することができる。ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（uPA）とプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1（PAI-1）は、前者はフィブリン加水分解を促進し組織癒着形成を阻止し、後者はフィブリン加水分解を阻害し組織癒着形成を促進するという相反する機能を有する分子です[4]。 IUA組織におけるADAM15、ADAM17、PAI-1のmRNA発現は有意に増加し、TLR4/NF-κBと正の相関を示したが、uPAのmRNA発現は有意に減少し、TLR4/NF-κBと負の相関を示した。この結果は、TLR4/NF-κB経路の活性化がプロテアーゼ活性に影響を与え、コラーゲンの異常な加水分解と沈着を促進し、フィブリンの加水分解を抑制して、組織の線維化とIUAの発症を促進することを示唆するものである。
線維化におけるNF-κBシグナル伝達経路とTGF-βの発現には相関がある。ある研究［49-50］では、IUA子宮内膜におけるNF-κBシグナル経路の発現上昇の程度は、TGF-βの発現と正の相関があることが示された。そのメカニズムは、IL-1bなどの炎症性サイトカインによりNF-κB経路が活性化され、NF-κBのp65サブユニットの核内移行とTGF-βプロモーターへの結合が促進され、上皮細胞でのTGF-β発現が誘導されるというものです。
3.2 IUA発症メカニズムにおける生殖器官内微生物の異常の役割
IUA発生の主な原因として、中絶掻爬術、産後掻爬術、子宮筋腫摘出術、子宮内膜切除術などの医療外傷があり［51］、膣組織の損傷や病的な細菌侵入を引き起こす可能性がある。外傷と細菌感染は、代謝物の変化と炎症反応を媒介するだけでなく、膣内乳酸菌の存在量と組成に影響を与え、それによってpHを変化させ、病原性細菌叢による膣内のコロニー形成を促進し [52] 、膣内細菌症に至るのです。ディスバイオーシスは炎症を促進するだけでなく、菌叢代謝物などの成分を介してマクロファージや好中球をリクルートして免疫系を活性化し、TGF-β1/SMADシグナル経路やNF-κBシグナル経路を介した炎症性サイトカインや線維化促進サイトカインを大量に生産してIUA発症に至ることがわかっている[53]。
感染はIUAの原因の一つであり、IUAの発症における子宮内膜の炎症反応の役割は徐々に理解されつつある[54]。動物実験[43]では、機械的損傷と子宮内膜感染を組み合わせた方が機械的損傷のみよりも安定したIUAの動物モデルを確立しやすく、組織損傷と細菌のアンバランスは炎症を促進するだけでなく、自然免疫系と獲得免疫系のリクルートと活性化によって炎症性サイトカインと線維化促進サイトカインを大量に放出することがわかった。細菌感染が起こると、ヘルパーT細胞1（Th1）反応により、病原体を除去するために炎症性サイトカインが大量に放出される。同時に、さまざまなサイトカイン［IL-25、IL-33、胸腺間質性リンパポエチン（TSLP）、IL-25など］が放出されるが、IL-33とTSLPは損傷を受けた上皮細胞から放出され、その他のサイトカインは直接的または間接的にTh2免疫反応の発現に寄与し、それによって線維化が促進されることが知られている .
子宮内膜の損傷は、表面バリアの機能を破壊し、常在菌やその産物の子宮内膜への侵入を増加させ、炎症反応の亢進や線維性修復を引き起こす。免疫Th細胞は、その機能によってTh1細胞とTh2細胞の2つの亜集団に分けられ、Th反応に重要な役割を果たしている。炎症性疾患では、Th1の発現が弱く、Th2の発現が強いため、Th1とTh2のバランスが崩れています。損傷した子宮内膜上皮細胞は、直接的または間接的にTh2免疫反応の発現に寄与する様々な免疫サイトカインを放出し、それによって線維化が促進されます。微生物が侵入した場合の大半は、乳酸菌のグレードと乳酸濃度の低下に伴い、多くの炎症性サイトカイン［IL-6、IL-1、IL-8、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）など］が放出されて線維化が促進されます。サイトカインIL-6はTh1細胞の生存率を高め、インターフェロンγ（IFN-γ）の産生を促進し、ネガティブフィードバックはMMP活性を低下させる。
免疫細胞は、微小環境の変化を感知することで、傷害の修復に重要な役割を担っています。最近の研究 [55] では、組織の再生と修復のために免疫細胞を動員するケモカイン12（CXCL12）遺伝子を持つプラスミドMG36e（プラスミドMG36e、pMG36e）を細菌に形質転換して人工ラクトバチルス・カールヴァタス株を構築し、糖尿病の有無を問わずIUAマウスに介入し、膣の L. crispatus-pMG36e-mCXCL12株の適用により、IUAマウスの血清および子宮組織中の炎症性因子IL-1bおよびTNF-αレベルが有意に低下し、子宮組織における炎症性因子シグナル伝達経路（TLR4/NF-κB）と線維化シグナル伝達経路（TGF-β1/SMAD）が阻害されることが確認された。さらにハイスループット解析の結果、L. crispatus-pMG36e-mCXCL12株を投与すると、乳酸菌の存在量が大幅に増加し、病原性クレブシエラ属菌の数が減少した。 L. crispatus-pMG36e-mCXCL12は糖尿病マウスの子宮口の線維化および炎症が著しく改善され、その回復が確認された。その結果、L. crispatus-pMG36e-mCXCL12が糖尿病マウスの子宮腔内の線維化と炎症を有意に改善し、膣内の微生物叢のバランスを回復させることを明らかにした。したがって、L. crispatus-pMG36e-mCXCL12株の膣内投与は、微生物バランスを回復させ、手術によって誘発された炎症と線維化を軽減することによってIUAを効果的に緩和できると考えられ、本工作株がヒト疾患の治療において臨床応用できる可能性が示唆されました。
さらに、真菌の微生物叢がIUAの発症に重要な影響を及ぼすことが研究[56]で示されている。真菌の内部転写スペーサー（ITS）である16S rRNAの配列決定による機構研究、動物実験との組み合わせにより、Candida subsmoothisがNF-κBとIL-6のダウンレギュレーションによりIUA進行中の炎症活性と線維化の防止が可能となり、その結果としてこのことは、IUAの発症における生殖管内細菌叢の役割を充実させるだけでなく、真菌叢を標的としたIUA予防のための介入戦略の可能性を示しています。
結論として、生殖管内細菌叢のアンバランスは、IUA発症の重要なリスクファクターである。 IUA患者では炎症性サイトカインであるIL-6やIFN-γが大量に増加し、線維化を促進することにより、フィブリノーゲンの蓄積、細胞外マトリックスの沈着、ひいてはIUAの誘発を引き起こす可能性があります。
4 まとめ
微生物が炎症・免疫反応の媒介や関連経路の引き金として重要な役割を果たすことは、現在の研究のホットトピックとなっている。そのため、IUAの病態を解明し、有効な治療法を見出すことが重要です。現在、生殖管の微生物学に関する研究は、膣内細菌叢に焦点が当てられており、上部生殖管の細菌叢に関する研究は不足している。そのため、上部生殖器官の細菌叢の構成、細菌叢の機能、微生物相の異常と疾患との関係については、まだまだ解明が必要である。女性の生殖能力をより良く守るために、健康な女性とIUA患者の上部生殖器官微生物叢の組成の違いを明らかにし、それに応じた介入を行うために、さらなる研究を行う必要があります。さらに、微生物叢の異常と疾患との因果関係はまだ確立されておらず、特定の微生物叢の変化と特定の疾患のメカニズムとの関係を確認するためには、まだ多くの研究が必要である。マイクロバイオーム研究が進むにつれ、マルチオミクスデータを組み合わせて、ヒトの微生物相と疾患との作用機序を解明することで、的確な介入を行うための理論的根拠が得られる可能性があります。
生殖管のディスバイオーシスは、子宮内膜の炎症を引き起こし、炎症性因子や関連するサイトカインを著しく放出する可能性があります。微生物と免疫機能を総合的に理解することで、IUAにおける微生物と免疫機能の役割をより深く理解することができるようになります。
生殖器における微生物学的不均衡の病因はさまざまですが、共通しているのは、優勢な乳酸菌が減少・消失し、内因性・外因性微生物による増殖や侵入に対する膣の保護バリアが低下していることです。子宮内操作の前に、患者の膣内微小生態系に細心の注意を払うことで、IUAの可能性を低減することができる。さらに、治療後のIUAの再発も臨床的に難しい問題であり、IUAの再発と治療前後の膣内微生物の変化との相関、すなわち、生殖管の微生物相のアンバランスがTh1/Th2アンバランスを仲介するという新しい視点からIUAの病態を明らかにすることが今後の研究の一つの方向性になると思われる。さらに、病原体や炎症因子、サイトカインを抑制することで、線維化をうまく予防することができる。以上の知見は、微生物やサイトカインの介入をターゲットとしたIUAの予防・治療に関する新たな研究の方向性を示すものである。

生殖管内細菌叢と子宮癒着との相関の進展

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