動的コンプライアンス陰茎増大パッチ

哉百名

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生物活性材料

第42巻, 2024年12月, 194-206ページ

動的コンプライアンス陰茎増大パッチ

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X24003761

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ハイライト

  • -陰茎肥厚パッチに初めて負のポアソン比構造を設計した。

  • -負のポアソン比のパッチは陰茎の勃起と弛緩の過程に適合する。

  • -アルカリで処理されたPVAハイドロゲルは、長期的な陰茎増大が可能である。

要旨

男性は陰茎の大きさに特に敏感であり、特に陰茎が変形していたり傷ついていたりする人はなおさらである。そのため、陰茎増大手術を強く望むようになる。陰茎の倫理的な敏感さを考慮すると、陰茎インプラントは有効性と安全性の両方を備えたものを開発する必要がある。本研究では、周期的な凍結融解サイクルとアルカリ処理によって調製した陰茎増大用ポリビニルアルコール（PVA）パッチを用いた。5MのNaOHで処理したPVAハイドロゲルは、機械的特性と安定性が最も優れていた。負のポアソン比構造が増大パッチの設計に組み込まれており、陰茎の変形によく適合する。ウサギのモデルでは、増大パッチは、生体内で長期安定性を維持しながら、劣化や線維化することなく陰茎を効果的に増大させることができる。この技術革新は、陰茎増大を必要とする患者に安全な選択肢を提供するだけでなく、動的組織修復の分野に広く貢献することが期待される。

グラフィカル抄録

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キーワード

ポリビニルアルコール

ハイドロゲル

負のポアソン比

結晶化促進

ペニス増大

1. はじめに

歴史を通じて、陰茎のサイズは男性にとって懸念事項であった［[1]， [2]， [3]， [4]］。ペニスの外見における認識された欠陥や欠落に過度にとらわれる個人は、ペニス醜形障害の一種である可能性があり、精神障害の診断と統計マニュアル第5版（DSM-5）によれば、身体醜形障害の一種と考えられる［2］。近年、更衣室症候群や先天性小陰茎症候群などの心理的原因 [5]、後天的外傷や腫瘍治療による陰茎欠損 [6,7]のため、陰茎増大の需要が増加している。しかし、この高い需要を満たすための臨床的に安全で効果的な陰茎増大法は不足しています。フィラー注射や陰圧装置などの保存的治療は、一時的に陰茎サイズを増大させることができるが、長期的な効果は限られている [1,8,9]。陰茎増大パッチの外科的移植は、恒久的な増大のための選択肢ですが、手術はリスクが高く、多くの合併症を引き起こす可能性があります。長期的で安定した陰茎増大を、可能な限り少ない副作用で達成するためには、陰茎増大パッチは、陰茎の独特な微小環境に対して特別に設計される必要があります。

陰茎は非常に動的な微小環境[10,11]を有しており、弛緩から勃起によって引き起こされる巨視的な変形は、多方向に同時に伸縮します。これらの変形は、典型的な負のポアソン比（NPR）ひずみによって特徴付けられます。従来の陰茎パッチは、勃起時に応力集中を引き起こし、パッチのずれ、勃起時の痛み、陰茎の湾曲などの問題を引き起こす可能性がある[6,12]。動的に適応し反応する構造設計を採用することで、NPR陰茎パッチはこれらの問題を効果的に回避することができる[13]。NPR材料の設計は比較的困難である。そのため、NPRの特性を示す構造を作り出すことに、ますます焦点が当てられている。例えば、Chansoriaらは、動的な人間の臓器の動きを模倣するために、数種類のNPRパッチを設計し[14]、将来のバイオミメティック・パッチの開発を促進した。Jiangらは、3Dプリンティング技術を用いて、椎間板置換用のNPR熱可塑性ポリウレタンエラストマー足場を作製した。この改良型スキャフォールドは、卓越したエネルギー吸収・放散特性を示した。しかし、原料や調製方法に限界があるため、NPR構造足場は陰茎増大の分野では使用されていない。

生体材料の分野の発展に伴い、シリコーン（Penuma®など）[16,17]、ヒアルロン酸[18]、ポリ乳酸[19,20]などのインプラント材料が米国食品医薬品局から承認されるようになり、多くの医師がこれらの材料を陰茎増大術に使用しようとしている。しかし、これらの材料にはいずれも重大な欠点がある。例えば、人間の陰茎と比較すると、シリコンインプラントは硬度が高く、血腫や肥厚性瘢痕などの合併症を引き起こす可能性がある。ヒアルロン酸 [6]は機械的特性が低く、分解されやすいため、長期間にわたって陰茎の形状を維持することが困難である。ポリ乳酸の分解生成物は炎症を引き起こす可能性があり、重大な副作用をもたらす。陰茎増大インプラントの可能性のある別のカテゴリーには、自家脂肪と同種真皮マトリックスが含まれる[[22]、[23]、[24]。これらの方法は、一部の患者に満足のいく増大をもたらしたが、深刻な副作用を引き起こす可能性もある。特に、インプラントを完全に除去できない場合、潜在的な副作用が生じ、患者の苦痛が長引く可能性がある。長期間の増大を達成し、副作用を最小限に抑えるために、陰茎増大インプラント材料は、安定した機械的特性を持ち、完全な除去を可能にする必要があります。ポリビニルアルコール(PVA)は、調整可能な機械的特性、耐疲労性[25]、[26]、[27]、[28]、および高い生体適合性を有する加工可能なハイドロゲル材料であり、人工血管[29]、眼内レンズ[30]、および人工中膜[31]などの生物医学的用途に広く使用されている。ヒアルロン酸などの他のハイドロゲル材料と比較して、PVAハイドロゲルは優れた機械的特性と非分解性であるため、陰茎増大パッチとしての使用に適している。

我々の研究の中心は、生殖医療分野におけるバイオマテリアルの応用であり、特に陰茎損傷の修復に焦点を当てている。これまでの研究では、損傷した海綿体の再建のための3Dプリントハイドロゲルスキャフォールドの使用[10]、海綿体の機能的置換のための構造的にバイオミメティックな人工海綿体[31]、海綿体神経損傷（CNI）の修復のための導電性ハイドロゲル[32]、尿道の迅速な再上皮化のための抗炎症性および抗酸化性ハイドロゲル[33]などを報告している。本研究では、優れたコンプライアンスとin vivoでの長期安定性を有する陰茎増大パッチを設計・作製した。あらかじめ定義された構造を持つ陰茎増大パッチを得るために、PVA溶液を3Dプリンティング金型に導入し、凍結融解サイクルを複数回行った。初期形成後、皮下筋膜組織の力学的特性と正確に一致させるため、アルカリ浸漬工程を経てハイドロゲルパッチを補強した。勃起過程における陰茎増大パッチの動的適応をさらに達成するために、4つの典型的なNPR構造を最適化のために選択した。実用的なパラメータに関する構造上の有用性に基づいて、キラルトラス構造が最適な構成であると同定され、この構成がNPRパッチと呼ばれた。正のポアソン比（PPR）パッチとアセルラー真皮マトリックス（ADM）パッチが対照群として用いられた（図1 ）。一連のin vivoおよびin vitro実験により、NPRパッチが組織適合性のある機械的特性、優れた生体適合性、および癒着防止特性を有し、副作用を最小限に抑えながら陰茎増大効果を長期間維持できることが実証された。このPVAハイドロゲルパッチは陰茎増大手術に適用できるだけでなく、医療美容や他の組織の術後再建、特に動的な微小環境や長期的な効果を必要とする組織への応用が期待される。

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図1. 異なる素材と構造の陰茎増大パッチによって達成される陰茎増大効果の模式図。ADMは陰茎の機械的特性に適合せず、異常勃起を引き起こす可能性がある。長期間の植え込みは劣化しやすく、その結果、増大した胴回りを維持できない。PPRパッチの構造的変形は陰茎の自然な変形と一致せず、不快感を引き起こす可能性がある。逆に、NPRパッチの変形は陰茎の勃起に適合し、劣化しないため、増大効果が持続する。さらに、NPRパッチは細胞接着に抵抗する能力を持ち、容易に剥がすことができる。また、アルカリ処理により結晶性が向上し、高い強度と靭性が得られた。NPRパッチは凍結融解サイクルのテンプレート法で作製され、個々のニーズに合わせたカスタマイズが可能である。

2. 結果と考察

2.1. アルカリ処理強化PVAハイドロゲルパッチの作製

パッチの機械的特性と陰茎の適合性を達成するためには、機械的特性を改善したハイドロゲルを開発する必要がある。Darabiらの研究 [34]に従い、本研究ではアルカリ強化PVAハイドロゲルを用いた方法を開発した。このハイドロゲルは、一連の凍結融解サイクルによって作成され、その後水酸化ナトリウム（NaOH）に浸漬して特性を高めた。NaOH溶液はその後脱イオン水によって除去され、陰茎増大用途に適したハイドロゲルが得られた。製造工程は以下の通りである： 分子量146,000から196,000 DaのPVAを加熱攪拌し、100mLの脱イオン水に溶解させた。このパッチを数回凍結融解を繰り返し、PVAハイドロゲルを形成した。ハイドロゲルをさらに強化するため、濃度の異なるNaOH溶液（4M、5M、6M）に浸した。強化プロセスが終了すると、ハイドロゲルを洗浄して残存するNaOHを除去した。ここで "x "は溶解したPVAの質量、"y "は使用した浸漬液またはNaOHの濃度である。

凍結融解サイクルとそれに続くアルカリ強化のプロセスは、ハイドロゲルの構造的完全性を向上させるだけでなく、ハイドロゲルが補強しようとする天然組織と密接に一致するように、その機械的特性を調整する。この機械的特性の一致は、パッチが使用される際の快適性と機能性にとって極めて重要である。凍結融解したさまざまな質量のPVAハイドロゲルを、1Mから6Mまでのさまざまな濃度のNaOH溶液に浸して得られた実験結果の写真をFig. PVAハイドロゲルを低濃度のNaOH（1 M～3 M）で処理した場合、強化効果は顕著ではなかった。これはハイドロゲルがより透明な外観を保っているためで、材料内の結晶化度が低いことを示している。結晶化度が高いほど、機械的強度や剛性が高くなる [35]。しかし、この実験の文脈では、低濃度のNaOHで処理した結果、結晶化度が低いということは、ハイドロゲルが十分に強化されず、その機械的特性が顕著に改善されなかったことを示している。これらの観察結果に基づき、さらなる実験ではより高濃度のNaOH（4M～6M）を使用することにした。

PVAハイドロゲルのレオロジー特性をさらに調べた。直線領域では、PVAハイドロゲルの貯蔵弾性率（G′）は常に損失弾性率（G″）より大きく、ゲル支配的な性質を示した（図S2-3）。対照的に、NaOH処理したハイドロゲルのG′とG″はともに15PVA-PBSのそれよりも大きく、これはPVAの分子鎖運動がNaOH処理によって阻害されたことを示している。より高濃度のNaOH水溶液を使用することで、PVAハイドロゲルの結晶化度が向上し、その結果機械的特性も向上すると期待される。機械的特性の向上は開発プロセスにおける重要なステップである。目標は、陰茎組織の要件によく適合した機械的特性を持つハイドロゲルを作成し、パッチがその使用目的に対して効果的かつ快適であることを保証することである。図2のbとS4に示すように、15PVA-5Mが最も優れた機械的特性を示した。15PVA-5 Mの引張強さは3.01 MPaに達し、破断伸度は299 %に達した。ヒトのバック筋膜[36]と比較すると、15PVA-5 Mハイドロゲルは破断伸度が大きく、弾性率が低い。図2cに示すように、15PVA-PBSの統計によると、その引張弾性率、破断伸度、引張強さ、靭性は、それぞれ0.20 MPa、152.67 %、0.16 MPa、35kJ/m2である。15PVA-5Mを5M NaOHに浸漬した後の引張弾性率、破断伸び、引張強さ、靭性は、それぞれ1.74MPa、299.07 %、3.015MPa、3398.92kJ/m2であり、これらの値は15PVA-PBSの8.7倍、2倍、18.7倍、42.8倍であった。繰り返し延伸試験の結果（図2d）は、ハイドロゲルの顕著な耐久性を示した。1000サイクルの伸張後、ハイドロゲルは元の伸張特性を保持し、2サイクル目と1000サイクル目の差はごくわずかであった。この試験期間を通して一貫した性能は、ハイドロゲルの優れた耐疲労性を実証している。この耐疲労性は、特に陰茎増大器具のような長期間の医療移植を目的とした材料にとって重要な特性である。さらに、その機械的特性から、15PVA-5 Mハイドロゲルは、ねじれ、カール、結び目、伸張を含むさまざまな形の機械的ストレス下で、変形することなく自重の500倍を支えることができた（図2e）。この堅牢性は、このハイドロゲルが陰茎増大に適しているだけでなく、機械的性能の面でも高い汎用性と信頼性を持っていることを示している。5 M NaOHへの浸漬時間を変えたときの含水率の変化をFig. 浸漬時間が6時間に達すると、浸漬を続けても含水率に有意な差は観察されなかった。これらの特性により、ハイドロゲルは陰茎勃起時の形状やサイズの変化によりよく適応し、同時に線維化の可能性を減少させることができた。

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図2. a) NaOHによるPVAの増強メカニズムの模式図。b)5PVA-PBS、15PVA-4 M、15PVA-5 M、15PVA-6 Mの一軸延伸曲線とバック筋膜の引張機械的特性[36]。c)15PVA-PBS、15PVA-4 M、15PVA-5 M、15PVA-6 Mハイドロゲルの機械的特性。d)15PVA-5 Mハイドロゲルの繰返し引張曲線。e)15PVA-5 Mハイドロゲル。ねじったり、折ったり、丸めたり、結んだり、伸ばしたりすることができ、損傷することなく重量の500倍を持ち上げることができる（スケールバー：1 cm）。f)PVA粒子と15PVA-5 MハイドロゲルのH1-NMRスペクトルg)15PVA-PBS、15PVA-4 M、15PVA-5 M、15PVA-6 MのATR-FTIR、h)DSC、i)TGj)15PVA-PBSと15PVA-5 MのXRDプロファイル。

2.2. 増強メカニズムの探索

図2aに示すように、凍結融解サイクルの間、PVA溶液はその機械的特性を向上させる変化を起こした。この強化メカニズムの背景には、PVA分子鎖から押し出される氷結晶の形成があり、材料内にクロスジャンクション部位を形成している。このクロスジャンクション部位は、ハイドロゲル内の結晶領域の形成に不可欠である。PVA溶液をNaOHに浸すと、NaOH溶液の水酸化物イオン（OH-）がPVA分子鎖上の水酸基と反応する。溶液中の遊離ナトリウムイオン（Na+）は、そのサイズが小さいため、PVA分子鎖の格子を容易に貫通することができる。これらのイオンは酸化物アニオン（-O-）と静電的に相互作用し、安定した複合構造を形成する。4Mや5Mのような低濃度のNaOHでは、分子鎖は静電引力によってより近くに引き寄せられやすく、その結果、分子鎖はよりコンパクトに配置される。脱イオン水でNa+イオンを洗い流した後のPVAハイドロゲルは、結晶ゾーンや分子間水素結合を形成しやすくなる。これは分子鎖がより規則正しく配列し、安定で強固なネットワークが形成されやすくなったためである。しかし、NaOHの濃度が高くなるにつれて、PVA鎖上のより多くの水酸基がOH-イオンによって攻撃され、より多くの酸化物アニオンが形成される。これらの酸素原子はそれぞれ1個のNa+イオンを引き寄せる。分子鎖間のスペースが限られているため、2つの対向するNa+イオンが存在すると静電反発が起こり、分子鎖間の距離が広がる。脱イオン水による洗浄でNa+イオンが除去されると、分子鎖間の距離が広がるため、分子間水素結合の形成が困難になる。代わりに分子内水素結合がより優勢になり、分子間格子内の鎖の配置が疎になる。このような分子間相互作用の減少は、ハイドロゲルの機械的特性に影響を与え、密度が低く柔軟な構造になる。表面接触角の結果をFig. 15PVA-PBSと比較して、NaOH処理後の表面の親水性は増加した。これはさらに、NaOH処理によって露出した水酸基の数が増え、分子鎖がより柔軟になったことを示しており、これらの条件は結晶の形成に好都合である。より高濃度のNaOHで処理すると、分子間水素結合よりも分子内水素結合が形成されやすくなる。分子内水素結合は安定な6員環系を移動し、切断されにくい。一方、水素結合は飽和し、形成できる水酸基が少なくなるため、親水性が低下し、接触角が大きくなる。

さまざまな分光学的・分析的手法を用いてPVAポリマーの骨格修飾を分析することにより、NaOH処理によって起こる構造的・化学的変化を包括的に理解することができる。プロトン核磁気共鳴（H1-NMR）スペクトル（図2f）から、NaOHがPVA骨格上の酢酸基を攻撃し、エステル基の加水分解を引き起こすことが明らかになった。この反応により、ポリマー鎖に沿ってより多くの水酸基が導入され、PVA骨格の柔軟性が向上する。この柔軟性の向上はPVAハイドロゲルの機械的特性にとって有益であり、応力やひずみに対する適応性が向上するからである。フーリエ変換赤外（FTIR）スペクトル（図2g）、特に3600-3000cm-1の範囲では、NaOH処理後に吸収ピークの強度と幅が増加している。この増加は、ポリマーマトリックス内の水素結合相互作用が強化されたことに起因する。1724cm-1（エステル基のC=O伸縮振動）と1238cm-1（PVA鎖のC-O伸縮振動）に見られる特異的なピークは、これらの相互作用を示すものである。1047cm-1の顕著なピークはエステル基のC-O伸縮振動に対応し、PVAのO-C-C逆伸縮振動またはアモルファスピークとも関連している。15PVA-6Mサンプルで観察された顕著なピークは、結晶化度が低下し、よりアモルファスで柔軟な構造になっていることを示している。示差走査熱量測定（DSC）の結果（図2h）から、NaOHで処理した後に結晶化度が上昇し、5 M NaOHで処理した後に最も高い結晶化度が観察された。同時に、ガラス転移温度（Tg）はある程度低下し、5 M NaOH処理後に最も低いTgが観察された。この結果は、PVAハイドロゲルが5M NaOH処理後に最も高い結晶化度を示すことを間接的に裏付けている。TGA（図2i）分析では、水分蒸発による第一領域の傾き変化が明らかになった。これはアルカリ処理後のPVAの結晶構造の変化によってわずかに妨げられる。重量減少の第2領域は、主に水素結合の切断とPVA骨格の劣化によるものである。アルカリ処理なしでは分子鎖が絡み合っているため、分解が起こる前に絡みを解く必要がある。対照的に、NaOH処理後は分子鎖が整列し、材料の分解に必要なエネルギーが減少する[34]。X線回折（XRD）の結果（図2j）から、ピーク面積に基づいて計算すると、NaOH処理後の結晶化度の増加が確認された。シェラーの式（式(1)）を使用して粒径を計算すると、粒径が増大していることがわかる。このことは、分子鎖がより強固に配置され、NaOH除去後の結晶化面積がより大きいという概念をさらに裏付けている。まとめると、PVAをNaOHで処理すると、ポリマーの機械的特性と柔軟性を向上させる大きな構造変化が生じる（式1）。

θはブラッグ回折角、γはX線の波長である。

アルカリの種類と濃度を変えてPVA材料の引張試験を行った。図S7に示すように、LiOHによるPVAの結晶化促進は、その溶解度の限界から5 M以上の濃度では制限される。K+イオンはサイズが大きいためPVA結晶格子に浸透しにくく、低濃度での結晶化促進は主にOH-の作用によって達成される。しかし、濃度が高くなるにつれて、陽イオンの分子鎖に対する相乗効果は減少し、その結果、促進効果は限定的となる。さらに濃度を上げると、陽イオンは分子鎖に対してさらなる相乗効果を得ることが非常に難しくなり、材料の強化ポテンシャルも制限される。

2.3. 陰茎増大パッチ構造の最適化

陰茎の弛緩状態から勃起状態への移行は、長さが増加するにつれて胴回りが増加するNPRを示す。文献［[37]、[38]、[39]］によれば、陰茎はNPRを有し、勃起時の円周は弛緩時の円周の約150％であり、勃起時の長さは弛緩時の長さの約125％である。この理解に基づいて、図3aに示すように、NPR特性を持つ4つの構造（リエントラント・ハニカム（REH）、直交楕円空隙（OOV）、キラル・トラス（CT）、星型（SS）構造）を設計した。また、一般的な構造として、長方形（R）構造とハニカム（H）構造も構築した。これら6つの異なる構造について、高さ（h）、幅（w）、厚さ（t）、角度（α）などのパラメータを設計し（z軸方向の厚さは5mm）、計算モデリングと実験による検証を行った。モデルは、2つのパラメータを持つムーニー・リブリン超弾性材料モデルによってフィッティングされた。測定された15PVA-5 M試料の引張データは、フィッティング・モデルにインポートされた。フィッティングから得られた2つのパラメータは、C01 = 2.0270e5とC10 = 1.7535e5であった。機械的研究のために、これらのフィッティングパラメータを超弾性材料モデルに組み込み、COMSOL Multiphysicsを用いて過渡一軸引張シミュレーションを行いました。シミュレーション条件は、より実用的な応用シナリオに近い、元の長さの60％まで伸びるように設定した。また、設計されたパッチは、個人によって要求されるものが異なるため、サイズや繰り返し単位数も異なっていた。そのため、図S8に示すように、異なる構造をランダムに選択し、繰り返し単位数の異なるパッチを設計した。構造力学シミュレーションのために、これらの構造のパッチをCOMSOL Multiphysics 5.6にインポートし、その結果の力学特性を図3bに示す。繰り返しユニット数の異なるパッチの構造力学特性は類似していた。したがって、計算時間と計算リソースの消費を減らすために、シミュレーションに選択された構造のほとんどは、少数の繰り返しユニットから構成されていた（3×3または5×5）。

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図3. パッチデザインと計算シミュレーション：a) 各パッチの構造特性とパラメトリックデザイン、b)繰り返し単位数の異なる構造体の機械的特性、c)様々なタイプの構造体のフォンミーゼス応力、d)60%伸張下でのヤング率とe)ポアソン比、f)様々な構造デザインに対する空隙率、g)実用性パラメーターPの定義、の計算シミュレーションにより各構造体の異なる構造パッチが定量的に評価される。P≦0.05のとき、その構造は陰茎肥厚に適していると判断される。

各構造について一軸引張シミュレーションを行い、得られたフォンミーゼス応力図の結果を図3cに示す。特に、R構造とH構造は明らかにNPR特性を示さなかった。特に、R構造とH構造は明らかにNPR特性を示さなかった。延伸中、R構造の主な応力負担領域は延伸方向に平行であったのに対し、H構造の応力集中は六角形の角に示された。延伸時、PPR構造は構造変形を起こしにくかった。完全なパッチと比較して、PPR構造は空隙率が高いという特徴があり、その結果、応力集中は延伸方向に平行な領域に位置する。延伸中、OOV構造もNPR挙動を示さなかった。これは、考慮された材料特性に起因する可能性がある。構造体が引き伸ばされると、材料自体も引き伸ばされ、材料の変形が、そうでなければNPRに寄与するはずの構造体の変形を上回った。さらに、応力分布図は、OOV構造の接続部に顕著な応力集中があることを示しており、これらの応力は、実用化において欠陥やパッチ破損につながる可能性がある。SS構造は一定のNPR特性を示した。延伸プロセスが進むにつれて、SS構造は徐々に変形し、主な変形領域は材料が延伸された領域で発生し、激しい応力集中につながった。しかし、REH構造とCT構造は、延伸中に明らかにNPR特性を示し、応力分布図には顕著な応力集中の欠陥は見られなかった。これは、構造変形と材料変形が延伸プロセスで連動するようにうまく設計された構造に起因する。構造変形は、応力集中欠陥をある程度緩和するのに役立った。さらに、NPR陰茎増大パッチの多孔質構造は、無傷のシート構造よりも皮下の緩い結合組織の成長を促進する可能性がある。この結果、組織統合が促進され、移植後のずれのリスクが減少する可能性がある。

陰茎の生理的変化との適合性を確保するために、人工構造物は、弾性率の低下とポアソン比の適切な負の値を示す必要がある。低い弾性率は、勃起時に陰茎にかかるストレスを軽減するのに役立ち、適切に選択されたNPRは、勃起状態の陰茎の自然な美観を高める。シミュレーション結果は、ヤング率（図3d）、ポアソン比（図3e）、および空隙率（図3f）の値を決定するために統計的評価にかけられ、ポアソン比は式（2）に示される式に従って計算される：（式2）Δxはx方向の変形、Δyはy方向の変形である。

R構造とH構造の機械的特性とそれぞれの端部厚みの間には強い相関が見られ、これが弾性率分布に影響を及ぼしている。H構造は変形すると明らかにPPRを示し、これは伸張すると横方向に収縮する傾向があることを意味する。同様に、OOV構造とSS構造の機械的特性も一般的に強く、これらの強い特性は、設計における応力集中部位と関連している。また、間隔や応力集中を小さくした構造設計は、機械的特性が弱くなる。OOV構造の場合、60%伸張しても楕円変形が不十分で、材料変形が優位になり、NPRを発揮できない。SS構造の変形は、特定の設計パラメータに影響される。角度αを小さくし、間隔tを小さくすることで、構造のNPRが向上し、これは伸張時の横方向の膨張を特徴とするが、これにより応力集中の問題が激化する。REH構造の機械的強度は著しく多様であり、そのポアソン比の変動は選択した構造パラメータに依存する。間隔tを大きくすると機械的特性が向上するが、角度αは主に負のポアソン比特性に影響する。最後に、CT構造は一般的に低い弾性率を特徴とするが、これは高い気孔率と密接な関係がある。すべてのバリエーションがNPRを特徴とするため、CT構造は、このような機械的特性が望ましいシナリオに最も適した選択肢である。

各構造の実用性を定量的に評価し、異なる構造を比較するために、無次元実用性パラメータPを定義します（式（3）に示すように）：（式3a）ここで、Nor（弾性率）は正規化弾性率（弾性率の最大値と最小値を取り除いたもの）です。

得られた結果を図3gに示す。P≦0.05を陰茎増大に適応可能な構造と定義した場合、REHおよびSS構造の一部とCT構造の大部分が使用要件を満たしていた。

図4のaに示すように、構造設計をもとに3Dプリンティングで型を作成した。その後、金型にPVA溶液を充填し、凍結融解サイクルを3回繰り返した後、NaOHで補強し、一定の構造を持つ15PVA-5 Mパッチを作製した。これらのパッチについて引張試験と圧縮試験を行い、引張試験の結果と理論計算から得られたヤング率の値を比較した。比較結果を図4bに示すが、理論値と実際の引張弾性率の乖離はごくわずかであった。この緊密な相関関係は、理論モデルが参考となる貴重な知見を提供していることを示している。図4cに示すように、理論曲線と経験的データを並べると、大半の曲線が効果的に一致している。パッチの圧縮特性と気孔率との関係を調べるために、Eはパッチの圧縮弾性率、φはパッチの気孔率である。

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図4. 陰茎増大パッチの作製とin vitroモデルによる検証。a) 陰茎増大パッチの構造の模式図、金型とハイドロゲルパッチのデジタル写真。b)ヤング率およびc)引張曲線のシミュレーション結果と実際の試験結果の比較。d)構造の異なるNPRパッチの全体的な圧縮弾性率。e)引張試験のデジタル写真（スケールバー：1cm）と異なるパッチの機械的特性。f)陰茎の変形をシミュレートしたバルーンモデル（完全なパッチ、R構造およびCT構造のパッチ）の実物とモックアップ画像。(n≧3、NS＝有意ではない）。

図4dに示すように、異なるタイプの構造のOCM間に有意差は観察されなかった。したがって、空隙率は構造設計よりもパッチの圧縮性能に影響すると考えられる。

延伸プロセス中に撮影されたデジタル画像（図4e）から、完全なパッチとh構造にはNPR特性がないことが明らかになったが、NPRを示すように設計された構造は、延伸中に明らかにx方向に顕著な変化を起こしている。様々なタイプのパッチの引張曲線を図4eに示す。ここで、構造体を有するパッチは、空隙率の増加により、完全なパッチよりも弱い。しかし、NPRパッチはPPRパッチよりもヤング率が弱く、破断伸度が大きく、これは構造設計に起因している。これらの結果は、NPR構造が直交メッシュ構造よりも優れていることを示している。延伸前後のCT構造の比較を図S9に示すが、中間構造は1000サイクルの延伸後も元の形状を維持できることがわかる。その引張応力-ひずみ曲線は図S10に示されており、CT構造が一定の安定性を有し、1000サイクル後も破損しないことがわかる。ペニスの大きさの変化をエミュレートするために、水で満たされた風船がアナログとして機能した。バルーン表面にパッチを貼り付け、ペニスの増大を模倣するためにバルーンに一定量の水を少しずつ入れた。図4のfに示すように、NPRパッチを組み込んでも、「模擬ペニス」の勃起過程に悪影響はない。一方、完全なパッチとPPRパッチを使用すると、「模擬陰茎」の勃起が不規則になる。これらの結果は、移植後に応力が集中する可能性を示しており、その結果、患者に不快感を与える可能性がある。この点をさらに調査するため、COMSOL Multiphysicsを使用して、陰茎の勃起状態をシミュレートする水中バルーンモデルが開発されました。このモデル内のフォンミーゼス応力分布は、異なるパッチタイプ間の明瞭なコントラストを明らかにした。完全なパッチとPPRパッチは、その外側に高レベルの応力が集中しています。対照的に、NPRパッチが外力を受けると、構造変形によって材料変形による応力集中がある程度緩和され、大きな応力集中は見られない。この応力分布の相違は、インプラントの快適性と機能性に直接影響するため、極めて重要である。応力集中が大きいと、局所的な圧力が生じ、周囲組織に不快感や傷害を与える可能性さえあります。そのため、応力分布が均一なNPRパッチは、陰茎増大の用途においてより実行可能な選択肢となります。In vitroのモデリングテストでは、陰茎増大という点で、完全なパッチやPPRパッチよりもNPRパッチの方が優れていることがさらに裏付けられました。これらのテストは、NPRパッチが患者の快適さを損なうことなく、陰茎増大の機械的要求に対処するのに適していることを確認し、計算結果を検証しました。要するに、NPRパッチは「模擬陰茎」において自然な勃起プロセスを維持する能力があり、応力集中プロファイルが低減されているため、陰茎増大のための最適な選択肢として浮上したのです。この革新的なデザインにより、より快適で効果的な陰茎増大ソリューションが保証されることが、計算シミュレーションとin vitro試験の両方から証明されています。

2.4. 陰茎増大パッチの生体内／生体外生物学的特性

ハイドロゲルの生体適合性は、臨床使用への適合性を決定するために徹底的に調査された。図S11に示すように、凍結乾燥したハイドロゲルの表面形態を走査型電子顕微鏡（SEM）を用いて観察したところ、PVAハイドロゲルはNaOH処理の前後とも細胞の増殖に適した多孔質構造を有していた。これらのハイドロゲルの細胞毒性は、Cell Counting Kit-8（CCK-8）アッセイと生死染色アッセイで評価し[40,41]、その結果を図S12-13に示した。これらの結果は、ハイドロゲルの細胞毒性作用が最小限であることを示唆している。続いて、15PVA-PBSおよび15PVA-5 Mハイドロゲルの抗タンパク質および細胞接着特性を評価した（Fig.） 図5bに示すように、いずれのタイプの細胞も15PVA-5 Mハイドロゲルへの接着が少なく、このことは陰茎増大パッチが良好な抗細胞接着特性を有し、術後の除去を助け、容易に線維化を引き起こさないことを示している。BSA-FITCのサンプルへの接着をレーザー共焦点顕微鏡で調べ、その画像をFig. さらに、ビシンコニン酸（BCA）アッセイキットを用いて定量分析を行い、その結果をFig. 注目すべきことに、15PVA-5 Mハイドロゲルは、対照群（この場合はGelMA）よりも、細胞や非特異的タンパク質に対する優れた抗付着性を示した。

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図5. a)15PVA-5 Mハイドロゲルが細胞接着およびタンパク質接着に及ぼす影響の模式図。b)15PVA-5 M、15PVA-PBSおよびGelMAの細胞接着蛍光画像（スケールバー：100μm）。f)6ヶ月間浸漬した15PVA-5 Mハイドロゲルのヤング率とg)破断伸度。h)ウサギ陰茎のデジタル写真（手術前、手術後、手術3ヶ月後）（スケールバー：1cm）。j )ウサギ陰茎胴回りの経時変化。） 陰茎断面をMasson's trichromeおよびH&Eで染色した代表的な顕微鏡像（スケールバー：2mm）。(n ≥ 3, *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001. NS=有意ではない）。

最初に、ハイドロゲルの経時的な耐久性と機械的安定性を評価するためにin vitro実験を行った。15PVA-5Mハイドロゲルをリン酸緩衝生理食塩水（PBS）に6ヵ月間浸漬し、その引張特性の変化を評価した。この長期浸漬試験の結果をFig. 6ヵ月後のハイドロゲルのヤング率や破断伸度に有意な変化は観察されなかった。これらの結果は、15PVA-5 Mハイドロゲルが長期間の移植期間中もその機械的完全性を保持できることを強く示している。陰茎強化に対する2つの異なる材料の適合性を評価するため、ニュージーランドウサギを用いたin vivo移植試験が実施された（図5e）。ラットに比べてウサギは陰茎が大きいので、手術がより簡単に行え、ウサギには陰茎の骨がないため、大型動物よりもヒトの陰茎の構造に適合している。手術では、陰茎の皮膚を直接切開し、その下にある深筋膜を露出させ、その後、研究材料であるADMと15PVA-5Mハイドロゲルを挿入した。比較分析のために偽手術群も設定された。挿入後の観察（図5h）から、15PVA-5 Mハイドロゲルは陰茎の皮膚とよりシームレスに一体化していることが示された。これは、ADMとは対照的に、陰茎のより類似した機械的特性に起因する。ADMはより強固な機械的特性を持っているため、陰茎の皮膚をわずかに持ち上げる傾向があり、それが異物感につながる可能性があった。3ヵ月後の写真記録から、実験群（15PVA-5M）は陰茎組織の著しい肥厚を維持していることが明らかになった。対照的に、偽手術を受けた対照群では、陰茎の外観に大きな変化は見られなかった。15PVA-5Mの外科的除去をFig. S14に示すが、パッチ上に血管の成長が観察されたことから、15PVA-5Mは良好な生体適合性を有していた。移植前と移植後（3ヵ月時）の陰茎直径の比較（図5i）により、15PVA-5 Mハイドロゲルが陰茎胴回りを効果的に増大させたことが確認された。さらに、経時的な陰茎周囲の分析（図5j）により、15PVA-5 Mハイドロゲルは研究期間を通して一貫した肥厚効果を示したことが明らかになった。対照的に、ADMは時間の経過とともに分解し始め、その結果初期の肥厚効果が減少した。図S15に示すように、ウサギの勃起写真を移植3ヵ月後に撮影した。実験群と対照群およびブランク群を比較したところ、パッチの移植はウサギの陰茎勃起に影響を与えず、陰茎勃起異常には至らなかった。これらの結果から、15PVA-5 Mハイドロゲルは、生体適合性があり、長期にわたって安定した増粘効果を維持できることから、陰茎強化のための有望な材料であると考えられる。

3ヵ月後、3群のニュージーランドウサギの陰茎を採取し、切片に包埋し、マッソン三色染色とH&E染色を行った。染色結果を図5のkに示す。ADMグループの移植材料は、図5kの矢印で示すように、著しい分解を受けた。分解産物は陰茎に吸収され、その結果、マッソンのトリクローム染色で色が濃くなった。このため、太くするという基本的な機能を維持することは困難であった。さらに、移植部位にわずかな炎症反応が観察された。15PVA-5 M群ではインプラント近傍に明らかな線維化や炎症反応は認められず、線維化の程度は偽手術群と同程度であった。図S16-18は、血球数と心臓、肝臓、肺、腎臓、精巣の病理切片である。これらのデータは、15PVA-5 Mの移植が、いかなる有意な全身毒性または炎症反応をももたらさなかったことを示した。従って、15PVA-5 Mは臨床応用に有望な陰茎肥厚パッチである。

PVAハイドロゲルは単純なテンプレート法と凍結融解サイクル法によって調製した。続いて、陰茎肥厚のためのNPR構造を有するパッチを調製するために、NaOHに浸漬して強化した。実験的には、15PVA-5Mが最適な機械的特性を示した。さまざまな構造について採点基準が作成され、CT構造が最適な構造であり、陰茎の勃起時および弛緩時の変形によりよく適応することがわかった。しかし、いくつかの限界がある。特に、(1)ウサギは明らかな自傷行動（例えば、陰茎を噛んだりむさぼったりする）を示さず、ヒトのような直感的な感覚を表現することができない。したがって、インプラントの快適さや異物感をさらに評価する必要がある。(2)ウサギの陰茎の構造はヒトの陰茎の構造とは異なる。ウサギの陰茎が勃起すると、陰茎が太くなるにつれて外側の表皮の変化が少なくなる。ウサギの陰茎にパッチを移植しても、ヒトの陰茎の勃起と脱力の変化を正確に模倣することはできない。遺伝子毒性試験は、陰茎増大のためにインプラントを臨床的に使用する場合、その安全性と信頼性を確認するために不可欠である。陰茎増大パッチの実現可能性を実証するためには、今後の臨床試験が必要である。今後、陰茎増大パッチの臨床応用を実現するために、実験プロトコルを最適化していく予定である。

3. 結論

本研究では、NPRを調整可能な構造を設計するテンプレートに基づく方法を用いて、15PVA-5 Mと名付けた新規陰茎増大パッチを開発した。この革新的なアプローチは、NaOH処理によって補完され、優れた機械的強度を有するパッチをもたらした。入念な有限要素解析により、陰茎の自然な変形挙動を模倣するように設計を最適化した。NPRをパッチの構造に組み込むことで、パッチの剛性を効果的に低下させ、移植後の変形時に陰茎にかかるストレスを最小限に抑えた。ウサギ陰茎インプラントモデルを使用したその後のin vivo研究では、パッチが経時的な劣化や線維化に対して耐性があり、構造的完全性を維持し、一貫して望ましい陰茎増大効果を提供することが実証された。ウサギとヒトの解剖学的差異を考慮すると、パッチの臨床的有用性をより包括的に評価するためには、このデバイスのさらなる調査が不可欠である。製造工程で利用されるカスタマイズ可能な型により、増大パッチは陰茎増大に加えて、多数の医療および美容目的に使用することができる。さらに、腫瘍や損傷の外科的除去後の様々な組織や器官の再建にも適しています。

4. 実験セクション

4.1. NaOH強化PVAハイドロゲルの調製

まず、PVA顆粒（Sigma-Aldrich、分子量146000-186000 Da、加水分解度99%）10g、12.5g、15gを秤量し、脱イオン水100mLに加え、90℃に加熱して激しく撹拌した。完全に溶解した後、材料をペトリ皿に入れ、-20℃で12時間凍結し、室温で4時間解凍した。この工程を3回繰り返し、PVAハイドロゲルを得た。この工程を3回繰り返し、PVAハイドロゲルを得た。ダンベル状のサンプルと円盤をカッターで切断し、その後の試験に備えた。これらの切断から得られたPVAハイドロゲルをPBSおよびNaOH溶液（濃度は1M、2M、3M、4M、5M、6M）に浸し、脱イオン水に浸してNaOHを洗い流した。得られたハイドロゲルをxPVA-yと命名し、xはPVAの質量、yは浸漬溶液を示す。

4.2. 負のポアソン比を持つPVAハイドロゲルパッチの作製

デジタル光処理（DLP）プリンター（Bio-Architect PR, Regenovo Biotechnology Co. Ltd.、中国）を用いて感光性樹脂（esun, PM200 PMMA-Like Resin）を印刷し、合計6種類の構造体を設計した（詳細は結果と考察を参照）。金型の大きさは約50mm×50mm×5mm、溝の深さは5mmであった。PVA溶液を型に充填し、3回凍結融解した後、濃度5MのNaOHに浸漬し、NaOH溶液を洗い流すことにより、設計した構造を有するパッチを得た。

4.3. 機械的試験

ダンベル状のサンプル（試験片の厚みは約1.5mm、長さは約20mm）を万能機械試験機（Instron 5967、Instron Corporation、USA）に装填し、40mm/minの速度で一軸引張試験を行った。同様に、直径約5mm、高さ約8mmの円柱状サンプルを万能試験機に装填し、1mm/分の実験速度で一軸圧縮試験を行った。次に、ダンベル形状のサンプル（試験片の厚さは約1.5 mm、長さは約20 mm）を万能試験機に装填し、変形速度400 %/分で1000サイクルの繰返し引張試験を行った。

4.4. パッチの設計

これらのパッチはCreo 6.0ソフトウェアで設計した。まずパッチの繰り返しセルを設計し（図3aに示す）、次にx方向とy方向に複数の繰り返し要素を生成する。パッチ内の異なるパラメータ（表S1 ）はグローバル変数に割り当てられ、変数を調整することで異なる特性を持つパッチが得られる。その後のシミュレーションや実用的な実験を容易にするため、パッチの両端には長方形のブロックが設計されている。

4.5. 有限要素シミュレーション

計算モデリングは、COMSOL Multiphysics 5.6 の構造力学モジュールを用いて過渡シミュレーションを行った。まず、材料パラメータをフィッティングした。超弾性材料モデルによるPVAハイドロゲルの特性のため、実際の試験から得られたPVAハイドロゲルの機械的特性はMooeny-Rivlinの2パラメータモデルを介してフィッティングされ、フィッティングされたパラメータであるC10とC01の式は式(4)に示される：(式4)ここで、Pは工学応力、λは形状変数である。パッチの超弾性材料の性質は次のように説明されます：固定拘束は一端に設定され、他端は過渡シミュレーションに供され、移動速度は40mm/分（実際の試験に対応）に設定されます。シミュレーション中の計算資源を節約するため、3×3の構造を使用する。実際の状況に合わせるため，変形変数を 60%で停止させ，パッチの中心位置における圧力と x 方向の変位を計算し，その後，ヤング率とポアソン比を計算する．

4.6. マルチセルパッチのシミュレーション

実際の使用例へのさらなるフィッティングのために，図 S4 に示すように，異なるセル数のパッチを Creo 6.0 を介して設計し，フィッティングから得られた様式弾性率を 3×3 構造セルパッチの様式弾性率と比較した．

4.7. 陰茎勃起シミュレーション

陰茎の勃起は、簡略化したバルーン注入モデルによってシミュレートした。空洞円筒は Creo 6.0 で設計し，円筒表面を包むように異なる構造のパッチを設計した．シミュレーションは、COMSOL Multiphysics 5.6 構造力学モジュールを用いて実施した。応力集中を観察するため、注水量はキャビティ内容積の 1.5 倍に設定した。

4.8. 体外シミュレーション用バルーンモデル

ペニスの変形をシミュレートするため、質量約1.8gの長尺バルーンに水を満たした。バルーンは200mLの水で満たされ、漏れを防ぐために端をアリミゾ式クリップで留めた。水で満たされたバルーンの機械的特性が低いため、非強化PVAパッチをラッピングに使用し、バルーンの表面に巻かれた外科用縫合糸（上海天青生物材料有限公司、非吸収性外科用縫合糸、3-0）を介してパッチを固定した。

4.9. 動物実験

体重2.5kg～3kgのニュージーランド雄性ウサギ9羽を広州市花都区の華東新華実験動物飼育場から購入し、無作為に対照群（ADM移植群）、偽手術群、実験群の3群に分けた。ニュージーランド雄性ウサギをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、各陰茎の直径を測定して写真に撮り、各陰茎の皮膚を切り開き、材料（ADMまたはPVA）を深筋膜と表筋膜の間に移植した。その後、陰茎を縫合し、写真を撮った。1週間後、1ヵ月後、2ヵ月後、3ヵ月後に陰茎の長さを測定し、写真を撮った。材料は3ヵ月目に回収された。この研究は、広州世茵生物技術有限公司の実験動物倫理委員会によって承認された（研究承認コード：SYT2024029）。

4.10. 形態観察および症例解析

実験エンドポイントに従い、動物は術後3ヶ月目に動物福祉法のガイドラインに従って人道的に安楽死させた。移植物は画像診断のために外科的に摘出され、心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、陰茎、精巣が摘出され、ホルマリンで固定され、パラフィンに包埋され、ヘマトキシリン・エオジンおよびマッソンの三色染色で染色された。

4.11. 統計分析

すべての実験は少なくとも3回繰り返した。データは平均値±標準偏差（n≥3）で示され、Excelで解析された。統計データの解析にはエクセルを使用した。平均値±標準偏差（n≧3）を計算した。

倫理承認と参加同意

本研究は、広州世茵生物技術有限公司の実験動物倫理委員会の承認を得た（研究承認コード：SYT2024029）。

CRediT著者貢献声明

Rui Zheng： 執筆-校閲・編集、執筆-原案、プロジェクト管理、形式分析。Wenwen Zhong： 検証、形式分析。Muyuan Chai： 執筆-校閲・編集、方法論、形式分析、構想。Xuetao Shi：監修、資金獲得。

利益相反宣言

著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係はないことを宣言する。

謝辞

R. Zhengと W. Zhongはこの研究に等しく貢献した。中国国家重点研究開発プログラム（2021YFB3800800 ）、中国国家自然科学基金（U22A20157,32401141 ）、広東省基礎応用基礎研究基金会（2022B1515130010,2023A1515110794,2024B1515040030 ）、CPSFポストドクトラルフェローシッププログラム（助成金番号GZC20231080 ）、中国ポストドクトラル科学基金（2024M751311 ）からの財政的支援に感謝する。

付録A. 補足データ

以下は本論文の補足データである： ダウンロード：Word文書(23MB)

マルチメディアコンポーネント1.

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