腸管通過時間を考慮したヒト腸内細菌叢研究の進展

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基礎科学の最近の進歩
腸管通過時間を考慮したヒト腸内細菌叢研究の進展

https://gut.bmj.com/content/72/1/180


http://orcid.org/0000-0002-1071-2488Nicola Procházková1、Gwen Falony2,3、http://orcid.org/0000-0003-0609-6317Lars Ove Dragsted1、http://orcid.org/0000-0002-6399-9574Tine Rask Licht4、Jeroen Raes2,3、http://orcid.org/0000-0002-2504-8313Henrik M Roager1
Dr Henrik M Roager, Department of Nutrition, Exercise and Sports, University of Copenhagen, Kobenhavn, Denmark; hero@nexs.ku.dk まで。
要旨
腸管通過時間は腸内細菌叢の組成と活性を形成する上で重要な因子であり、ヒトの健康に関連していることを示す証拠が蓄積されている。集団規模の研究でも小規模な研究でも、通過時間は糞便微生物叢組成の大きな個人間変動に寄与する主要な共変量として同定されている。にもかかわらず、ヒトの腸内細菌叢の分野では、通過時間が考慮されることはまだほとんどない。ここでは、全腸通過時間や分節通過時間が、個人間や個人内でどのように、またなぜ大きく変動するのか、そして腸通過時間の変動が腸内細菌叢の組成、多様性、代謝にどのような影響を与えるのかについて、最新の研究をレビューする。さらに、腸内細菌叢が腸の運動性に影響を与えるメカニズムについても議論する。腸管通過時間の個人間および個人内差を考慮することで、食事と微生物叢の相互作用や疾患に関連した微生物叢シグネチャーの理解を進めることができる。総じて、健康と疾患における腸内細菌叢の変動をよりよく理解するためには、腸内細菌叢とトランジットタイムの間の複雑で双方向的な相互作用をよりよく理解することが必要である。

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2022-328166

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キーメッセージ
腸管通過時間は個人間でも個人内でも大きく異なり、腸内細菌叢組成の個人差の大部分を説明している。

腸管通過時間は大腸における基質の利用可能性に影響し、糖類分解発酵とタンパク質分解発酵のトレードオフに影響する。

腸内細菌叢は代謝産物の産生を介して腸の運動性を刺激し、通過時間に影響を与える。

多くの疾患関連マイクロバイオームシグネチャーは、腸管通過時間の変化によって混乱する可能性がある。

ヒトを対象とした研究において、通過時間の個体間および個体内差を考慮することで、食事と微生物叢の相互作用および疾患に関連するマイクロバイオームシグネチャーの解明が進む可能性がある。

はじめに
ヒトの消化管（GIT）には微生物が密集しており、複雑な多糖類の消化から神経シグナルの制御まで、幅広い生理的プロセスにおいて重要な役割を果たしている1。成人の腸内微生物群集の組成と代謝は、食事2 3 人口統計4 5 薬物の使用6 健康状態7 および腸内環境を形成する環境要素8 を含む様々な要因の組み合わせによって影響を受ける。これらの環境要素の中でも、腸管通過時間、すなわち食物が腸管内を通過する時間は、腸内細菌叢の変動の主な要因であると考えられている9。 -12 腸管通過時間は、個人間および個人間で著しく異なり13-15、腸内微生物の多様性、組成、および代謝と関連している9-12 16-18 GITの解剖学的セグメント（すなわち、胃、小腸、および結腸）にはセグメント固有の通過時間があり、常在する腸内微生物の組成に影響を及ぼす12。ここでは、ヒトの健康に関連する多くの食事と微生物叢の相互作用だけでなく、腸内微生物の組成と代謝の重要な決定因子としての腸管通過時間の役割について概説し、議論する（図1）。また、健康および疾患における腸管通過時間の変化の意味について議論し、ヒトにおける腸管通過時間の評価について現在利用可能な方法の概要を説明する。

図1
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図1
食事、腸内細菌叢、腸管通過時間の間の複雑な相互作用の図解。特に食物繊維や浸透圧活性食品は便のかさを増し、腸通過時間を早める。食事はまた、腸内細菌叢が利用できる基質を規定することで、腸管通過時間に影響を与えることもある。その結果、腸内細菌叢は短鎖脂肪酸（SCFA）、二次胆汁酸、トリプタミン、ヒスタミン、H2またはCH4などの代謝産物を産生する。これらの微生物由来の代謝産物は消化管運動を刺激し、それによって腸通過時間に影響を与える。さらに、腸管通過時間は腸内微生物の組成や代謝、ひいては腸内環境（pHなど）にも影響を及ぼす。したがって、腸内細菌叢と腸通過時間の関係は双方向的である。さらに、腸内ホルモン、性別、年齢、健康状態、身体活動などの宿主因子も腸管通過時間に影響を与える。GIT、消化管。

消化管全体の通過時間
通過時間の個人間および個人内変動
健康な集団では、全腸通過時間（WGTT）は個人間で大きく異なり13 15、WGTTの中央値は約28時間である11 19。セグメント別の通過時間は一般に胃排出時間（GET）、小腸通過時間（SITT）、大腸通過時間（CTT）と呼ばれる。GETは、食物が胃から空になり、半液体のチムの形で小腸に入るまでの時間である20。SITTは、十二指腸（すなわち、小腸近位部）から回盲部までの食物の通過時間であり、同様に、CTTは、盲腸から便の形で排出されるまでの食物の通過時間に相当する。ヒトを対象としたいくつかの研究により、SITTの個人間変動が大きいことが確認されており、中央値は約5時間（範囲は2〜7.5時間）であった21 23〜25。小腸と比較して、結腸の通過時間は中央値で21時間と非常に遅い19。その結果、CTTにはしばしば大きな個人差が認められ、最小および最大通過時間は近位結腸で0.1〜46時間、遠位結腸で0.3〜80時間、直腸S状結腸で1〜134時間と報告されている19 26〜29（図2）。

図2
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図2
消化管全体の通過時間とpH、および腸内環境や腸内微生物の代謝との関連性。通過時間は消化管全体で変化し、胃排出時間（GET）、小腸通過時間（SITT）、大腸通過時間（CTT）にはかなりの個人差がある。区分ごとの通過時間の範囲は、各区分について報告された通過時間の最小値と最大値を示している。長い腸管通過時間は、糞便pHの上昇、糞便水分の減少、微生物細胞の密度と多様性の上昇、および短鎖脂肪酸（SCFA）レベルの低下と分岐鎖脂肪酸（BCFA）レベルの上昇に反映されるように、糖分解からタンパク質分解への微生物代謝のシフトと関連している。大腸内で容易にアクセスできる炭水化物源が不足すると、腸内微生物は食事性タンパク質やムチン由来のタンパク質の発酵に切り替わると考えられる。腸内細菌叢による糖質分解は、宿主に有益で大腸細胞のエネルギー源となるSCFAを生じさせるが、タンパク質分解はBCFA、フェノール、インドール、アンモニウム（NH3）、硫化水素（H2S）など、一般に健康に有害とされる化合物の蓄積につながる。さらに、水素（H2）は二酸化炭素（CO2）またはギ酸とともに、メタン生成古細菌によってメタン（CH4）に変換される可能性があり、これも通過時間の遅延に関係している。さらに、二次胆汁酸の産生と循環、および胆汁を介して排泄される宿主由来のグルクロニドの加水分解も、腸管通過時間の変化によって影響を受ける可能性がある。主にコリンとカルニチンから産生される微生物叢由来のトリメチルアミン（TMA）が、通過時間と関連しているかどうかはまだ不明である。Biorender.comで作成。

腸管通過時間はまた、個人内でも経時的に変化する13。14 16 例えば、8人の健常人を対象に、数ヶ月間にわたりラジオ不透過性マーカーを用いてCTTを繰り返し測定したところ、各被験者のCTTの平均変動係数は25％であり、広い範囲に及ぶことが示された30。 30さらに、最近の研究では、通過時間の代用指標である糞便水分の割合が、健常人と過敏性腸症候群（IBS）患者の両方で日によって異なることが示された31。同様に、WGTTとセグメント通過時間を直接評価できるSmartPillカプセル13を用いた10人の健常成人のタンデム測定でも、SITTとCTTの被験者内差が観察されている32。

現在利用可能なWGTTおよび各セグメントの通過時間評価法には、SmartPillカプセルのような直接的な方法と、便の硬さ、便の回数、便水分量のような間接的な方法がある（表1）。各手法が提供する結果には幅があり、同様の結果が得られるものもあれば、比較できないものもあることに注意することが重要である。例えば、シンチグラフィでは、ある時点における異なる消化管領域における放射能の記録に基づいて幾何学的中心を計算するのに対し33、SmartPillカプセルでは、消化管pHのランドマークを用いてセグメントごとの通過時間を計算する34。

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表1
腸管通過時間の測定に利用可能な方法とヒト腸内細菌叢研究における応用例

通過時間に影響を及ぼす宿主および環境因子
腸管通過時間の個人内および個人間変動には、性別、加齢、ストレス、肥満度、大腸の解剖学的構造、腸管ホルモン、食事などいくつかの要因が影響する35。さらに、腸内細菌叢とその代謝産物も腸管通過時間に影響するが、これについては以下でさらに詳しく説明する。

食事の影響
食事パターン、食物繊維などの食事要因、および個々の食事成分は、腸内細菌叢とは無関係に、または腸内細菌叢に依存する経路を介して、消化管運動の刺激を通じて腸の生理機能に直接影響を与える可能性があるが、これについては後述する。Wuらは、10人の健常人を対象に、低炭水化物・高脂肪食と高炭水化物・低脂肪食を比較したところ、高炭水化物・低脂肪食の方が腸管通過時間が早かったことを示した3。120人の肥満被験者を対象とした無作為化対照試験では、ケトジェニック食群では低脂肪食群に比べて便秘（68％対35％）および下痢（23％対7％）の症例が有意に多かったことが報告されている36。しかし、これらの研究における胃腸への悪影響が、高脂肪、高タンパク質、低炭水化物のいずれによるものかは結論づけられなかった。対照的に、健常男性12人を対象に高脂肪食を4週間摂取させたところ、低脂肪食と比較して胃排出および糞便通過時間が促進された39。したがって、食事パターンはその組成および含有量によって消化管に異なる影響を及ぼす可能性がある。

食事パターンで特に重要な成分のひとつに食物繊維がある。食物繊維は、腸管通過を含む消化管の機能性に影響を与える40。食物繊維の種類によって、溶解性、発酵性、ゲル形成（粘性）に関する物理化学的特性が大きく異なる。食物繊維の腸管通過時間への影響を調べた研究のほとんどは、小麦ふすまとサイリウムに限られている。小麦ふすまは一貫してWGTTを減少させるが43、腸内細菌叢によって最小限の発酵しか受けないサイリウムのWGTTに対する効果は一貫していない44。粗い小麦ふすまの緩下作用は細かい小麦ふすまのそれよりも大きいことが示されており、粒径が腸上皮の機械的刺激に役割を果たしていることが示唆されている45。これに関連して、48人の被験者にアラビノキシラン-オリゴ糖（小麦ふすまベースのプレバイオティクス）の粉末を用いた介入研究では、便が柔らかくなったが、CTTに変化はなかった46。小麦ふすまとは異なり、サイリウムは水溶性食物繊維を含み、大腸での保水性を高めるゲル形成特性を持つため、糞便の水分量とかさを増加させる47。セルロースも非発酵性だがゲル形成性はなく、糞便pHを低下させ、便量を増加させ、CTTを減少させることが示されている48。イヌリンのような発酵性繊維は、便秘を緩和し、身体的不快感を改善するようである49。他のヒトを対象とした研究では、穀類および発酵性小麦繊維の摂取量が増加すると、便の排出量が増加することが示されている50。しかし、通過時間に対する効果は、与えられた食物繊維の粒子径、溶解性、発酵性および粘性に依存する。さらに、水分の補給は、便秘患者において便の回数を増加させる高繊維食の効果を高めることが分かっている52。実際、水分摂取量の低下と便秘との関連性を報告した研究もいくつかある53。しかし、水分摂取量と腸内習慣および腸内マイクロバイオームとの関連性を調査したヒト介入研究は、私たちの知る限り存在しない。

最後に、個々の食品成分も通過時間に影響を与える可能性がある。例えば、広く使用されている乳化剤であるカルボキシメチルセルロースは、下剤として作用することが示されており54、最近ではヒトにおける腸内細菌叢の多様性低下との関連が指摘されている55。別の例としては、プルーンに多く含まれる糖アルコールであるソルビトールがある。ソルビトールは、浸透圧によって水分子を保持することができ、腸管内腔の水分含有量を増加させ、便を軟らかくする可能性があるいくつかの種類の繊維と類似している56 57。さらに、胆汁分泌を増加させるスパイスであるウコンの摂取は、gnotobioticマウスにおいて通過時間の有意な延長と関連している58。

通過時間に影響するその他の因子
腸管通過時間に影響を及ぼすもう一つの重要な因子は性別である。腸管通過時間は、総エネルギー摂取量、食事内容、体重、身長を調整した場合でも、女性よりも男性の方が短い59。この性差は遠位結腸で最も顕著であり、女性の方が横行結腸および下行結腸の通過時間が長いことが示されている19。さらに、疫学的研究から、女性は便秘になりやすいことも示されている61。腸管通過時間に性差があることを示す強力な証拠はあるが、通過時間の差を生み出しているのが性差そのものなのか、それとも行動や習慣の違いなのかは、まだ明らかにされていない。腸の長さも個人差が大きいため、考慮すべき重要な要素である。死後の測定に基づくと、男性は女性よりも腸が長いことが判明しており、これが女性の通過時間の長さの一因となっている可能性がある60 62。同じ研究によると、腸全体の長さの平均は7.96±1.3mで、その範囲は3.78～13.16mであり、腸の長さは体重と正の相関があるが、身長とは相関がないことが判明している62。さらに、加齢は腸の通過時間の延長と関連しており63 64、特に結腸の右側（上行）を通過する時間が年齢と相関していることが示されている19。65さらに、社会的側面や急性ストレスも腸管通過時間の変動に関与していると考えられるが、これらの要因の寄与を評価することは難しい。動物では、誘発されたストレスによって上部腸の通過速度が遅くなる一方で、大腸では逆にストレスによって運動性と便の排出量が増加することが観察されている。66 最後に、14の独立した遺伝子座が便の回数と関連することが判明したことから、宿主の遺伝学が腸の運動性に関与していることが最近明らかになった67。

結論として、WGTTおよび分節性通過時間は、宿主の遺伝学、解剖学、生理学、健康状態およびライフスタイル、ならびに食物、水分および薬物の摂取などの外的要因を含む複合的要因に依存する。

腸管通過時間：腸内細菌叢の重要な決定要因
通過時間の重要性を強調するために、CTTは集団全体の分析でも小規模な研究でも腸内細菌叢の多様性と組成に関連している。CTTは個人間および個人内でも日によって著しく異なることを考慮すると、微生物相に焦点を当てた調査では腸管通過時間を考慮に入れる必要がある13-16。糞便微生物種の豊富さは多様な食事と関連しており70、宿主の健康状態の指標として示唆されているが71 72、長いCTTとも関連しており10、糞便微生物種の豊富さがCTTと強く交絡していることを示している73。

アッカーマンシア（Akkermansia）、アリスティペス（Alistipes）、メタノブレビバクター（Methanobrevibacter）およびルミノコッカス（Ruminococcaceae）を含むいくつかの細菌群は、一貫して固い便および長いCTTと関連している。74 繊維質の豊富な食事に多いことで知られるプレボテラ属の腸型3は、緩い便と関連している一方、ルミノコッカス属の腸型17 75は、タンパク質分解能の増加を特徴としている。さらに、ある研究では、SITTとpH、および糞便微生物群集組成との関連を調査している12。この研究では、小腸通過時間が短いほど、便中のバクテロイデスの割合が高く、微生物細胞密度が低いことを特徴とするバクテロイデス-2腸型12と関連することがわかった79。さらに、バクテロイデスおよびフラボニフラクターの多さは、小腸pHと負の相関があり、小腸内の環境条件の個人間変動が腸内微生物の組成および活性と関連しているという考えを裏付けている12。いくつかのヒトを対象とした研究では、CTTの延長が遠位結腸pHの上昇と関連していることが立証されており、80-82は腸通過時間とpHが相互に関連していることを示唆している。また、高い希釈率または低い希釈率によって腸管通過時間が短い場合と長い場合をそれぞれシミュレートしたin vitro実験では、希釈率とpHがいくつかの細菌群の増殖に大きな影響を与えることが示されている。例えば、A. municiphilaは低希釈率ではすべてのpH範囲（6.0～8.0）に存在したが、高希釈率では高pH（pH>7.0）でしか増殖せず、M. smithiiは低希釈率でのみ検出された83。このように、新たに出てきた科学的証拠は、腸管通過時間とpHの両方がGITに沿った微生物群集の組成を左右することを示している（図2）。しかし、腸内細菌叢と消化管pHや腸管通過時間との関連性を調べた研究は乏しく、さらなるエビデンスを得るための介入研究もまだ実施されていない。

今日、ヒトの腸内細菌叢に関する研究のほとんどは便サンプルに依存している。一般に便サンプルは大腸内腔の微生物叢を代表するものと考えられているが84 85、便微生物叢は腸内微生物叢全体の「最終産物」である。しかしながら、糖分解細菌群の絶対数は、近位結腸と糞便中（遠位結腸を反映している）では同程度であり、遠位結腸では増殖の遅いタンパク質分解細菌が増加するために相対量が変化するだけなのかという疑問が残る。近位結腸と遠位結腸のそれぞれにおいて、通過時間が定量的なヒト腸内細菌叢組成とどのように関連するかを推論するためには、ヒトの消化管全体にわたるサンプリングを含む研究が必要である。このことは、腸内微生物群集の成熟状態（すなわち、大腸内でのボーラスの寿命）によって、健常人における個体内および個体間の微生物相変動のかなりの部分が説明できる可能性があるため、重要であると考えられる73。最後に、腸管上皮の外側粘液層を占める粘膜微生物群集は、管腔内微生物群集とは区別され、その組成は腸管通過時間の影響をあまり受けないようである88。

腸管通過時間と腸内微生物の代謝
通過時間は腸内細菌叢の組成に影響を与えるだけでなく、通過時間の違いは腸管全体の基質利用率に影響を与えるため、腸内微生物の代謝にも影響を与える（図2）。

糖質分解発酵とタンパク質分解発酵のトレードオフ
難消化性の多糖類は盲腸および近位結腸に到達し、そこで腸内微生物による発酵を受け、ガス（H2およびCO2）および短鎖脂肪酸（SCFA）、主に酢酸、プロピオン酸、酪酸などの代謝物が生成される。その結果、フェノール、インドール、アンモニア、硫化水素（H2S）などの有害な化合物が生成される可能性がある90。炭水化物の枯渇は最終的にSCFAの減少につながり、その結果、微生物群に選択圧を生じさせる内腔pHを上昇させ、微生物の代謝をタンパク質分解へと向かわせる。最近の発表では、糞便中のSCFA濃度と微生物の多様性は、BSSによって評価された便の一貫性によってクラスター化し、大腸通過時間の短さを反映して、緩い便でより高いレベルのSCFAが検出された93。

さらに、CTTの増加は、健常人10とパーキンソン病患者の両方において、大腸でのタンパク質分解発酵の増加とも関連している。パーキンソン病では、便秘と長いCTTは一般的な合併症である。さらに著者らは、これらのタンパク質分解代謝物と正の相関を示す細菌分類群（OscillospiraおよびRuminococcus）が、固い便とも正の相関を示すことも示した94。同様に、p-クレゾール硫酸レベルの上昇は、自閉症児95および末期腎疾患患者96で観察されており、これらの患者群もしばしばCTTの長期化に苦しんでいる97。98 これらの所見から、宿主-微生物共代謝産物であるp-クレゾール硫酸塩を含むタンパク質分解代謝産物は、疾患の指標というよりもむしろ、便秘や通過時間の遅れのマーカーである可能性が示唆される。これを裏付けるように、p-クレゾール硫酸およびフェニルアセチルグルタミンの尿中濃度は、健常人のCTTの延長とも関連しており、大腸通過の延長に伴って微生物によるタンパク質分解へとシフトしていることが明らかである。以上のことから、腸管通過時間が、食事と微生物叢の個人差の大きい反応に関与していることが示唆される。

腸管通過時間の延長は、尿中硫酸塩排泄量の増加100、尿中フェノール濃度の上昇、糞便中アンモニア排泄量の増加101にも関連している。102 103 同様に、アンモニアはフェノールと同様に、培養結腸細胞（Caco-2）のタイトジャンクションを破壊することが示されている。105。重要なことに、我々は以前、尿中の粘液分解関連代謝物とCTTとの間に負の相関があることを観察しており、繊維質欠乏食による観察と同様に、長時間の大腸通過により微生物叢10による粘液層の分解も促進される可能性を示唆している106。

イソ酪酸、イソバレラート、または2-メチル酪酸などのBCFAは、分岐鎖アミノ酸の細菌発酵産物であり、CoprococcusおよびBlautiaの相対的存在量と正の相関がある107。興味深いことに、SmartPillを用いて胃腸のpHを測定した研究では、コプロコッカス属菌はpHが弱アルカリ性（>7）である直腸-S状結腸のpHと正の相関があるのに対し、中性pHで増殖する糖分解菌108であるビフィドバクテリウム属菌109では逆の相関が観察された110。このことは、通過時間が長くなると、SCFAが枯渇し、タンパク質分解過程からアルカリ性化合物が蓄積する結果、大腸内の酸性環境が低下するという仮説を支持するものである。これと同様に、in vitro の研究では、高 pH で希釈率が低いと高濃度の BCFA が生成されることが示されており、これは内腔洗浄が遅いため CTT が遅いことを示唆している83。このような遠位結腸に向かう内腔 pH の上昇は、CTT が短いアフリカ農村部111 では観察されず112 113 、食物繊維が豊富な習慣的な食生活を送っているため、SCFA が余っている可能性が高い114。スフィンゴ脂質、エンドカンナビノイド、トリメチルアミン（TMA）など、微生物由来の産物はわずかしか知られていない。TMAは腸内微生物によってメチルアミン含有栄養素（コリン、レシチン、L-カルニチンなど）から産生され、さらに肝臓で処理されてトリメチルアミンN-オキシド（TMAO）になる。

これらの代謝は、腸内細菌叢の構成、基質の利用可能性、および大腸pHの間の複雑な相互作用に依存しており、これらはすべて通過時間の影響を受ける。大腸通過時間が遅いと、大腸内での炭水化物の利用が制限され、食事や宿主由来のタンパク質など、他のエネルギー源を利用できる細菌が有利になる。さらに、微生物産物の性質も、例えばpHを変化させることで大腸環境の物理化学的性質を変化させ、微生物組成や代謝を変化させる。

交差摂食とガス代謝
大腸に生息する微生物のほとんどは、Bacteroidetes 属または Firmicutes 属に属し、その中には多種多様な炭水化物活性酵素を持つ Bacteroidia 属や Clostridia 属の種も含まれる118 。これらには、Blautia hydrogenotrophica（以前はR. hydrogenotrophicusとして知られていた119 ）を含む系統発生学的に多様な細菌群からなる酢酸菌のような水素消費菌、Methanobrevibacter smithiiが優勢なメタン生成古細菌、および主にDesulfovibrio属に代表される硫酸還元菌（SRB）が含まれる120。 -多くの菌種が乳酸を産生するが、乳酸を増殖に利用しSCFAを産生する乳酸利用菌が存在するため、健康な条件下では乳酸は大腸に蓄積しない123。Anaerostipes属やAnaerobutyricum属は乳酸を酪酸に変換できる。124 Veillonella属は乳酸とコハク酸の両方をプロピオン酸に変換できる。他のコハク酸利用菌にはDialister属やその種があるが、Bacteroides属の一部、例えばB. vulgatusもコハク酸を産生することがある125。127腸内微生物によるH2の産生は、低pHと関連しているようである。83 CTTがpHと関連していることから、CTTはおそらくH2の産生と、アセトジェン、メタンジェン、SRBを含む水素利用種間の競合に影響すると考えられる128。アセト生成菌は低pHでH2（およびCO2）またはギ酸塩を使用して酢酸を生成するが129、メタン生成菌はH2（およびCO2）またはギ酸塩を使用してメタン（CH4）を生成し、SRBは中性または弱アルカリ性のpHでH2または乳酸を使用してH2Sを生成する（硫酸塩の存在下で）122。H2SとCH4はいずれも、in vitroで低希釈率（長い腸通過時間をシミュレート）で高濃度で検出されており、SRBとメタン生成菌が管腔洗浄速度の影響を受けていることを示唆している。これを裏付けるように、呼気中のCH4濃度が高いこと、および糖分を分解できない低成長のメタン生成菌であるM. smithiiの糞便中濃度が高いことは、便秘および腸管通過時間の遅さと繰り返し関連している130。実際、水素を利用する菌種の存在量は、水素生成菌の増殖と競合、および基質の利用可能性やpHなどの管内要因に左右される83 128。

胆汁酸と腸肝循環
食事中、胆汁は胆嚢から十二指腸に放出される。胆汁酸の95％は終末回腸で再吸収されるが、残りは大腸に排出され、大腸微生物群131が利用できるようになり、再吸収時に腸肝循環を介して胆汁酸プールに再び入ることができる多種多様な二次胆汁酸を形成する132。大腸通過時間が長いと、胆汁中および血清中のデオキシコール酸の濃度が高くなり133、82、便から排出される胆汁の量が少なくなる134。特に、コレステロール胆嚢結石患者135 136では、健常対照者と比較して、胆汁中のデオキシコール酸が高く、近位および遠位結腸の管内pHが高いことが示されている82。さらに、一次胆汁酸の微生物によるデオキシコール酸とリトコール酸への変換を担う7α-デヒドロキシラーゼはpH感受性であり、6.5以上のpHでのみ活性を示す137 138。腸管内pHはCTTに関係するため、pHと通過時間の個人差は、胆汁酸の微生物変換に関する個人の食事-微生物-宿主の相互作用にとっても重要である可能性がある。

また、大腸通過時間の延長は、循環エストロゲン濃度の上昇とも関連しており139 140、これは閉経後女性の乳がんリスク上昇と関連している141。ステロイドだけでなく、薬物、食品添加物、その他いくつかの食事性化合物、例えばタンパク質の多い食事から摂取される複素環アミンなど143は、胆汁中に排泄される前に肝臓でグルクロン酸抱合または硫酸化を受ける。しかし、グルクロン酸抱合体は、腸内細菌のβ-グルクロニダーゼによって加水分解される可能性があり、その結果、体内での再吸収と滞留時間が長くなる。細菌のβ-グルクロニダーゼは低いpHで阻害されるようであり137 138 、大腸の酸性化（食物繊維の多量摂取など）はグルクロン酸脱共役体の蓄積を防ぐかもしれない。同様に、胆汁を介して排泄される硫酸抱合体は、通過時間と逆相関するSRBの基質となる92。通過時間と腸肝循環の関係はまだよく分かっていないが、通過時間の変化は胆汁酸プールを変化させ、腸肝循環に影響を及ぼす可能性があり、これは常在腸内微生物とヒトの代謝の両方に影響を及ぼす可能性がある。

腸通過時間に影響する腸内微生物の代謝
さらに複雑なことに、微生物叢と腸管通過時間の相互作用は双方向的であることを示す証拠もある。さらに、いくつかのプロバイオティクスの投与が便秘症状を改善することが示されており、特定の種の存在が腸管通過性を変化させる可能性が示唆されている150 151 微生物が腸管通過性に影響を与えるメカニズムとして、微生物叢と腸管神経筋器官との相互作用を仲介するtoll様受容体による宿主細胞の細菌分子成分の認識が考えられる。例えば、グラム陰性菌の外膜に由来するリポ多糖は、粘膜の酸化ストレスを活性化することにより、腸の収縮力を低下させる152。その他のメカニズムとしては、SCFA、神経伝達物質ホモログ、ガスなどの微生物由来の代謝産物が腸の神経筋装置に作用することが考えられる153。SCFAは遊離脂肪酸に対するGタンパク質共役型受容体（GPR41、GPR43、OLFR78、GPR109A）154に結合することができ、その結果、大腸上皮に存在する内分泌細胞からのセロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT）の放出を刺激し、腸神経系を介して蠕動運動を促進する。しかしながら、腸管内腔にSCFAが存在すると、例えばPYY156のような腸管ホルモンの放出も刺激され、消化管通過が遅くなる可能性がある157。159 さらに、大腸におけるSCFAの吸収は、体液および電解質の取り込みと関連しており160、これが阻害されるとCTTの変化につながる可能性がある124。胆汁酸が腸管通過時間に影響を与えるメカニズムのひとつは、Gタンパク質共役型胆汁酸受容体1（TGR5）の活性化であり、これにより大腸運動が亢進する162。さらに、胆汁酸は、宿主由来と微生物改変型の両方で、ファルネソイドX受容体（FXR）およびTGR5受容体上のシグナル伝達分子として作用することができる。164 これらの受容体を通じて、胆汁酸は脂質、グルコースおよびエネルギー代謝の調節因子としても作用する165-167。さらに、トリプトファンの異化物（例えば、トリプタミン、インドール酢酸、インドール乳酸またはインドールアルデヒド）168-171は、アリール炭化水素受容体の活性化を介して腸の運動に影響を及ぼす可能性がある172。ヒスタミンは、M. morganiiとL. reuteriがヒスチジンから産生する物質であり、モノコロナイズドマウスにおいて結腸運動を亢進させることが観察されている174。モルモットの結腸にH2を注入するとCTTが短縮するが、CH4ではその逆であることが示されている176。総じて、腸内細菌叢は、腸内分泌細胞上の宿主受容体や腸ニューロンなどの他の細胞型と相互作用する低分子の産生を介して、消化管運動を調節することができる172。

図3
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図3
腸管上皮における微生物由来のシグナル伝達代謝産物とその腸管運動への影響の概略。微生物由来の代謝産物は腸細胞や腸内分泌細胞（EEC）に発現する様々な代謝産物受容体と相互作用し、EEC細胞からのセロトニン分泌を刺激する。放出されたセロトニンは腸管ニューロンを活性化し、腸の運動を促進する。他の代謝産物（例えば、ヒスタミン）は、他の機序を介して腸の運動性を調節することができる。5-HT4R、セロトニン受容体-4；AhR、アリール炭化水素受容体；FXR、ファルネソイドX受容体；IAA、インドール酢酸；IAld、インドールアルデヒド；ILA、インドール乳酸；SCFA、短鎖脂肪酸Biorender.comで作成。

健康と疾患における腸管通過時間の役割
通過時間の持続的な延長または短縮は、腸内微生物の組成および代謝に影響を及ぼすため、宿主の健康に影響を及ぼす可能性がある。

消化管疾患
便秘やIBSなどの胃腸疾患は、世界的に非常に流行している。最近の大規模研究によると、世界の40％以上の人が、少なくとも1つの機能性胃腸障害に苦しんでいる180。これらの機能性胃腸障害は、運動障害、内臓過敏症、粘膜および免疫機能の変化、腸内細菌叢の変化、中枢神経系の処理の変化などの組み合わせに関連する障害である181。

小腸の通過時間が遅いと、小腸内で細菌が過剰に増殖し、小腸細菌過剰増殖症（SIBO）として知られる状態になることがある。SIBO患者は一般に、蠕動運動が障害され、大腸への細菌塊の洗浄が不十分であるため、小腸内の細菌密度が高い（105コロニー形成単位（CFU）/mLを超える）182。さらに、小腸通過速度が遅いため、食物の吸収時間が長くなり、結腸への食物の流入が減少し、結腸通過速度も遅くなる183。SIBOは、腹痛や不快感を特徴とし、一般人口の10分の1以上が罹患している腸の習慣の変化に関連するIBS患者184の間で流行している。185 便秘優位のIBS（IBS-C）患者は、大腸のすべての領域において、健常対照と比較してCTTの延長を示す186。187。したがって、IBSの2つの表現型間で観察されたマイクロバイオームの違いは、通過時間の違いによって説明できる可能性が高い。

下痢や便秘は、クローン病や潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患（IBD）患者もしばしば経験する。それでもなお、IBD患者の腸内細菌型を予測するには、糞便水分量と炎症マーカーの両方が必要であった191。

192便秘とIBD189はともに結腸癌発症の危険因子であり、結腸癌は世界で3番目に多い癌の原因である。193結腸癌は、他の生活習慣要因の中でも、欧米型食生活と腸管通過時間の延長に関連しており、これらはいずれも胆汁酸プールの変化につながる可能性がある。 -特に、腫瘍は結腸の遠位部に発生することが多く、そこでは複合糖質の発酵があまり活発でなく、微生物叢がタンパク質分解に切り替わっている。200 長いCTT192 201や発酵性食物繊維の不足202は、大腸でのタンパク質分解を亢進させ、大腸がんの病態生理に関与する可能性がある。

腸以外の疾患
パーキンソン病では、便秘は患者の80％にも及び、運動症状の発現に数年先行することが多い204。パーキンソン病患者における腸内細菌叢に関する最近のメタアナリシスでは、健常対照群と比較して、種の濃度が高く、Akkermansia属、Methanobrevibacter属、Christensenellaceae科の相対量が増加し、酪酸産生菌が枯渇し、糞便中のSCFAが低いことが示されている205。これらの変化は、健常人においてトランジットタイムと腸内細菌叢の組成および代謝との間に見られる関連と非常に類似している。パーキンソン病と同様に、便秘はアルツハイマー病78や多発性硬化症206の患者によくみられる合併症である。したがって、これらの患者207 208における微生物組成の変化の調査は、腸管通過時間の変化によっても混乱する可能性がある。

胃排出の遅延、便秘や下痢のエピソードは、1型および2型糖尿病患者の両方で報告されている209。 -肥満症では、胃排出の促進、小腸通過の変化、便秘と下痢の両方が報告されている212 213 腸管運動の変化は、栄養吸収の時間に影響し、ホルモン反応とグルコースホメオスタシスの変化に寄与する可能性がある107。214 著者らは、「週3回未満の便」は虚血性心疾患および慢性腎臓病のリスクが高いことと関連していることを発見し、腸習慣と健康との関連性をさらに示唆している。通過時間の変化や腸内習慣が疾患の早期発症や発症に関与しているかどうかは、依然として不明である。

結論と今後の展望
まとめると、腸管通過時間は健康な人の間だけでなく、被験者内でも日々変化しており、多くの疾患が腸管通過時間の変化と関連しているという説得力のある証拠がある。腸管通過時間の変化は、糞便pH、糞便微生物量および組成の変化と関連しているが、最も重要なことは、食事と微生物の相互作用および糖類分解発酵からタンパク質分解発酵への移行を含む微生物代謝と関連していることである。微生物由来の代謝産物は宿主生理の重要な調節因子であるため、腸管通過時間は宿主の健康に重要な役割を果たすと考えられる。多くの腸内細菌叢研究において腸通過時間はほとんど見過ごされているが、WGTTまたは区分通過時間（SITTまたはCTT）を含め、微生物組成や他の目標結果に対する影響を評価するヒト研究の数が増えており、この因子の重要性が確認されている。腸内細菌叢に関連した研究に腸通過時間の測定を含めることで、腸内細菌叢と食事、疾患との関連についての理解を進めることができる。このような洞察は、生涯を通じて腸内外のいくつかの疾患の予防、診断、治療の鍵となるかもしれない。

倫理声明
論文発表のための患者同意
該当なし

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脚注
ツイッター @nicolaproch, @hroager

貢献者 NPが原稿を執筆した。NPとHMRが原稿の構想を練った。全著者が原稿を校閲した。すべての著者が最終版を承認した。

資金提供 本研究はノボ ノルディスク財団（PRIMA; NNF19OC0056246）の支援を受けた。また、HMRはSapere Audeの支援を受けた： また、HMRはデンマーク独立研究基金（Independent Research Fund Denmark）のDFF-Starting Grant（MOTILITY；0171-00006B）の支援を受けた。

競合利益 なし。

証明および査読 委託ではなく、外部査読を受けた。

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後援
英国消化器病学会
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